Abstrakt
kolorektální karcinom (CRC) je třetí nejčastěji diagnostikovanou rakovinou na světě. Po dlouhou dobu byla známa pouze jedna cesta kolorektální karcinogeneze. V posledních letech byla popsána nová „alternativní“ cesta přes zoubkovaný adenom. Nedávná metaanalýza odhadla tyto rakoviny jako asi 10% až 30% všech CRC. Zoubkované polypy jsou druhou nejoblíbenější skupinou polypů (po konvenčních adenomech) nalezených během kolonoskopie., Zoubkované polypy tlustého střeva jsou klinicky a molekulárně rozmanité změny, které mají společný rys jako kryptická luminální morfologie charakterizovaná žlázovou serrací. Důkazy naznačují, že podtypy zoubkovaných polypů, zejména TSA a SSA/P, mohou vést k adenokarcinomu zoubkovanou cestou. Údaje navíc naznačují, že SSA/P jsou prekurzory kolorektálního karcinomu MSI a mohou být vystaveny rychlé progresi malignity., Důležitým krokem ke snížení výskytu CRC iniciované zoubkovanou cestou je Zlepšení detekce zoubkovaných polypů a zajištění jejich úplného odstranění během endoskopie. Pochopení tzv. zoubkované dráhy karcinogeneze je důležitým krokem vpřed v rozšiřování možností prevence CRC.
1. Úvod
kolorektální karcinom (CRC) je třetí nejčastěji diagnostikovanou rakovinou na světě. Každý rok na něj zemře asi 600 000 lidí . Více než 90% CRC jsou adenokarcinomy ., Po dlouhou dobu byla známa pouze jedna cesta kolorektální karcinogeneze. Vogelstein et al. popsal ji jako „klasickou“ cestu přes adenom-adenokarcinomovou sekvenci . V posledních letech byla popsána nová „alternativní“ cesta přes zoubkovaný adenom. Adenokarcinomy vyvinuté ze zoubkovaných lézí byly poprvé popsány Jassem a Smithem . Odhadovali tyto rakoviny jako asi 10% až 30% všech CRC. Zoubkované polypy jsou druhou nejoblíbenější skupinou polypů (po konvenčních adenomech) nalezených během kolonoskopie ., V literatuře se používají dva pojmy a jsou přijímány pro zoubkované léze, jako jsou zoubkované polypy nebo zoubkované adenomy . Podle klasifikace WHO z roku 2010 jsou zoubkované polypy rozděleny do tří podskupin, jako je přisedlý zoubkovaný adenom/polyp (SSA/P), tradiční zoubkovaný adenom (TSA) a hyperplastické polypy (HPs) . HP byl rozpoznán jako odlišný typ těchto lézí v tlustém střevě. V posledních letech bylo zpochybněno, že HP byla považována za benigní lézi, ale četné studie prokázaly maligní povahu této léze., V tomto ohledu je povaha HP klinicky důležitá. Vzhled tohoto typu polypu v tlustém střevě by měl vést k onkologickému varování a povinnému postupu odstranění polypů . Zoubkovaná cesta vedoucí k rozvoji rakoviny tlustého střeva není homogenní. Záleží na genetické a molekulární variaci . Pochopení cest karcinogeneze může zlepšit proces léčby a pomoci zabránit rozvoji CRC.
tato recenze představuje současné znalosti o zoubkovaných polypech a jejich cestách vedoucích k CRC., Zoubkované polypy jsou interdisciplinárním problémem mezi gastroenterology, patology a onkology.
2. Klasifikace Zoubkovaných polypů
2.1. Klasifikace
zoubkované adenomy byly poprvé popsány v roce 1990 Longacre a Fenoglio-Preiser . Zoubkované polypy jsou heterogenní léze. Histologicky jsou charakterizovány žlázovou serrací. Colonic epiteliální krypty ukazují luminální“ saw-ozubený “ vzor., Tato funkce je považována za výsledek růst buněk v kombinaci s rotací migrace zpoždění nebo selhání apoptózy buněk, které vedou k akumulaci buněk epitelu. Nyní je známo, že existuje několik různých podtypů zoubkovaných polypů a může vést k podmnožině invazivní rakoviny zoubkovanou cestou . Zoubkovaný polyp je ve vývoji. Nejnovější klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) je klasifikuje do tří hlavních skupin: HP, SSA/P a TSA .
2.1.1., Hyperplastické polypy
HP představují více než tři čtvrtiny zoubkovaných polypů . HPs jsou ploché nebo přisedlé, bledé léze, obvykle nepřesahují 5 mm a obvykle se nacházejí na koncích záhybů rektální sliznice. V kolorektum, HPs jsou často větší a obtížnější vizualizovat v endoskopické postupu. HPs se vyvíjí v mladším věku než konvenční adenomy, ale zdá se, že jejich frekvence se po 50 letech věku významně nezvyšuje .
2.1.2. Přisedlé zoubkované adenomy / polypy
SSA byly poprvé identifikovány v roce 2003 Torlakovicem et al. ., Představují 15 až 20% všech zoubkovaných polypů . SSA jsou ploché nebo mírně zvýšené. Tyto léze se vyskytují nejčastěji v proximální tlustého střeva a jsou obvykle měření více než 5 mm. Histologicky, SSA se liší od HP, přítomnost abnormální architektura vlastnosti sekundární k abnormální proliferaci. V HP je zóna proliferace umístěna ve spodní části krypt. Nicméně, v SSA, krypty proliferace vede ke zvýšení krypty jsou asymetrické ve tvaru písmene T nebo obrácené struktury ve tvaru písmene L., Další charakteristické vlastnosti patří přítomnost zralých pohárkových buněk na základně krypty, hyperserration po celé základně nebo v kryptách, a svalové pseudoinvasion. Dysplazie chybí .
2.1.3. Tradiční Pilovité Adenomy
Tsa jsou relativně velmi časté polypy odhaduje až na 5% pilovité polypy v Západních zemích s vyšší prevalencí v Asii, zejména v Koreji . Ve srovnání s SSA se TSAs nacházejí na levé straně tlustého střeva a u starších osob., Architektura TSA je často komplikovanější než vilózní nebo tubulovilózní adenom, ale s viditelným serrací. Ektopické kryptické ložiska jsou přítomny v TSA, specifikované přítomností krypt na jejich základně (nesedí na úrovni muscularis propria). Tento morfologický rys je užitečný pro jejich odlišení od ssa. Neoplastické buňky jsou charakterizovány hojnou eozinofilní cytoplazmou a protáhlými, pencilátovými jádry. Dysplazie TSA je obvykle klinicky „benigní“ porovnávající vzhled dysplazie spojené s konvenčním adenomem a nízkými proliferačními vlastnostmi .
3., Epigenetické a Genetické Aspekty Pilovité Polypy
Klasické „adenom-karcinom“ sekvence, která zahrnuje změny od normální sliznice vůči karcinom patří k specifické a dobře definované genetické změny jako APC (adenomatous polyposis coli), a onkogeny jako KRAS (Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog), DCC (deleted in CRC) a TP53 (tumor protein 53) . Vývoj rakoviny tlustého střeva je způsoben kaskádou genetických mutací, které vedou k progresivní neuspořádané replikaci DNA a zrychlené replikaci kolonocytů., Progresivní kaskáda genetických mutací způsobuje transformaci z normální sliznice přes benigní adenomy na adenomy s dysplazií vysokého stupně a nakonec na invazivní adenokarcinom . Tyto čtyři stadia karcinogeneze CRC jsou charakterizovány nadměrnou aktivací onkogenů a inaktivací nádorových supresorových genů. V první fázi způsobuje inaktivace genu APC vývoj adenomů. Ve druhé fázi mutace KRAS podporují růst adenomu. Ve třetí fázi LOH (ztráta heterozygozity) podporuje progresi adenomu., V posledním kroku inaktivace TP53 spouští konečný přechod na rakovinu. Tato sekvence je přítomna v 60% případů CRC . To bylo za to, že asi 20% Crc rozvíjet na bázi pilovité léze přes další cestu tzv. „ozubené dráhy.“Je spojena se sekvencí genetických a epigenetických alternací . Podle Torlakovic et al. existují dva hlavní typy genetických sekvencí s jejich podtypy, které vedou k SAC (zoubkované adenokarcinom) (Obrázek 1). Před rokem 2003 byl zoubkovaný adenom, který zahrnuje TSA a SSA, pojmenován jako hyperplastické polypy., SSA odhalila mutaci BRAF, vysokou úroveň methylace ostrova CpG (cimp-high) a HYPERMETHYLACE genu MLH1 . Non-CIMP byl přičítán dvěma skupinám. První je úzce spojena s přítomností mutací TP53 a umístěním rakoviny v distálním tlustém střevě. Druhý je charakterizován nízkou periodicitou hypermethylace a genové mutace, která je specifikována pro rakovinu umístěnou obvykle v konečníku . Methylace CPG je správný způsob redukce genové exprese (více methylace znamená méně exprese)., Pokud je umlčený Gen Gen tumor supresorovým genem, pak ztráta funkce zjednodušuje karcinogenezi. Epigenetika popisuje studium dynamických změn transkripčního potenciálu buňky, ale nezabývá se sekvencí DNA. Současná role epigenetických událostí vede k vývoji diagnostických testů. Může být použit v predikci biologické agresivity, správné diagnózy a klinické odpovědi některých druhů rakoviny . Identifikace dna methylovaných markerů pomocí methylace specifické PCR (MSP) nebo non-MSP předepsáno, jak PCR primer by měl být navržen., Epigenetické změny často spíše než genetické změny by mohly být použity jako časné diagnostické nástroje. Tam jsou užitečné začátku metylovaných genů jako SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4, a CDKN2A. Na hypermethylation promotor může být zjištěna z biopsie tkání, vzorky krve, stolice, peritoneální tekutině a v moči . Navíc epigenetické změny mohou ovlivnit rezistenci na léky. Zajímavým příkladem je 5-fluorouracil (FU), což je konvenční chemoterapeutické činidlo používané pro léčbu CRC., 5-FU pracuje iniciací apoptózy prostřednictvím několika regulačních genů apoptózy. Pokud jsou cílené geny umlčeny methylací DNA v buňkách CRC, byla pozorována nižší odpověď na terapii 5-FU . Umlčování genu methylací je epigenetická událost . Cimp-high je klinicky spojen s vyšším věkem, ženským pohlavím a proximálním umístěním nádoru . Podle přítomnosti mlh1-dna nesoulad Oprava genu je spojena s MSI-H (mikrosatelit nestabilita-vysoká) a dobrou prognózou. Na druhou stranu, jiný typ methylace může vést k MSS (mikrosatelitová stabilita) a má velmi špatnou prognózu ., TSAs obvykle souvisí s dysplazií nízkého stupně . TSA je často spojována s mutací KRAS, ale může také dojít k mutaci BRAF. Jedná se o časné molekulární změny v zoubkovaných lézích . Dalším rysem zoubkované dráhy je umlčení genu pro opravu DNA o-6-methylguanin – dna methyltransferázy (MGMT), který je spojen s cimp-low. Methylace promotoru MGMT a tlumení hluku byly spojeny s guaninem více než mutacemi adenin a MSI-low . Na základě Stefanius et al. Mutace BRAF je častější než KRAS u všech zoubkovaných adenokarcinomů., Mutace BRAF je specifičtější pro zoubkované adenokarcinomy než KRAS. Mutace KRAS je spojena s cimp-low, ale je nezávislá na stavu MSI . Mutace BRAF nebo KRAS mohou vést k aktivaci mitogen aktivované proteinové kinázy (MAPK). Mutace BRAF a KRAS patří mezi intracelulární kaskády MAPK zodpovědné za růst buněk . Mnoho studií však tvrdilo, že mutace BRAF je charakteristická pro zoubkovanou cestu ., Rakoviny tlustého střeva, k němuž došlo po preventivní kolonoskopii, mohou představovat případy, jako jsou zmeškané nádorů a vývoj rakoviny z minula nebo neúplně odstraněny adenomatózní polypy nebo rychlý maligní průběh pilovité polypy. Zmeškané rakoviny ukázaly MSI a CIMP, které jsou oba podpisem zoubkované dráhy. Zoubkovaná dráha karcinogeneze může souviset s dobou trvání intervalu .
4. Molekulárně Patologické Epidemiologie Pilovité Léze
Molekulární patologické epidemiologie (MPE) je integrační molekulární a populační vědy o zdraví, která souvisí s molekulární patogeneze a různých chorobných procesů . MPE poskytla kontrastní údaje ke konvenčnímu epidemiologickému výzkumu, který zahrnuje asociační studie pro celý genom (GWAS) . Termín „molekulární patologická epidemiologie“ používali Ogino a Stampfer v roce 2010 . Tento termín byl široce přijat vědci a lékaři ., MPE kolorektálního prekancerózní změny mohou poskytnout jedinečnou příležitost ke studiu účinků stravy, životního stylu a environmentálních faktorů na individuální cesty karcinogeneze. MPE léze a střeva mohou identifikovat příčinné expozice spojené se zahájením a progresí rakoviny. Může nám pomoci lépe porozumět vývoji CRC a usnadnit personalizovanou prevenci, screening a léčbu .
nedávný výzkum odhalil vztah mezi molekulární patologií CRC a expozicí rizikovým faktorům. Samowitz a Limusi et al., prokázala vztah mezi CIMP-high a BRAF-mutovaný CRC a kouření cigaret . Nishihara et al. ukázalo se, že nižší riziko rakoviny CIMP-high je spojeno s bývalými kuřáky s dlouhodobým zastavením . Další studie provedená Burnett-Hartmanem a kolegy se zaměřila na vztah mezi molekulární patologií zoubkovaných lézí a vystavením kouření cigaret. Prokázala statistickou významnost mezi mutací CIMP-high a BRAF a zoubkovanými lézemi., Pozorovali také vztah mezi cimp-low/negative a BRAF-wild-type zoubkovanými lézemi a kouřením cigaret. Autoři proto naznačují, že kouření může ovlivnit zahájení zoubkovaných lézí, ale ne v závislosti na mutaci BRAF a CIMP. Dalším faktorem prokazujícím vztah mezi mutacemi CIMP-high a BRAF vroubkovanými lézemi byl vysoký BMI . V tomto případě však nebyla nalezena žádná významná korelace s CRC . Etnicita a genetická variace jsou také hodnoceny ve vztahu k molekulárním podmnožinám zoubkovaných lézí., Studie ukázala, že existuje pozitivní souvislost mezi CIMP-high v zoubkovaných lézích a Kavkazany. Taková korelace by mohla potenciálně vysvětlit epidemiologické rozdíly mezi etnickými a rasovými skupinami . Ve studii rakoviny tlustého střeva však nebyl stanoven jasný vztah k tomuto faktoru .
5. Syndrom zoubkované polypózy
syndrom zoubkované polypózy (SPS) je nyní také známý jako syndrom hyperplastické polypózy popsaný na počátku sedmdesátých let. Tento stav predisponuje k rakovině tlustého střeva s rizikem 25-40% ., Ačkoli první pacienti s SPS byli dokumentováni v roce 1970, byl nedávno uznán jako stav s genetickým potenciálem a prekurzorem CRC . SPS jsou častější u lidí v severní Evropě a mají vztahy s kouřením cigaret . Kromě mnoha zoubkovaných polypů mohou být adenomy tlustého střeva součástí tohoto syndromu, protože jsou identifikovány u 85% pacientů s SPS . SPS zůstává nejméně známými a nejméně pochopenými změnami v tlustém střevě. Po dlouhou dobu byl tento syndrom považován za bez klinických následků na základě názoru, že zoubkované polypy jsou benigní ., Po celá desetiletí se předpokládalo, že maligní transformace konvenčních adenomů je pouze jediným mechanismem, který je základem vývoje CRC . Na konci devadesátých let XX století, řada důležitých pozorování pohybující se hlavní paradigma posun ve způsobu zahájení a progrese CRC . Tato pozorování naznačují, že některé zoubkované polypy mohou také působit jako prekurzorové léze ve vývoji CRC prostřednictvím alternativních cest karcinogeneze existujících vedle tradiční sekvence adenomu. Pozorování naznačují, že podmnožina zoubkovaných polypů může vyvinout funkce spojené s rakovinou., První klinická kritéria pro uznání zoubkované polypózy byla vytvořena v roce 2000 . Tato podmínka je stanovena na výpis z familiární adenomatózní polypóza (FAP) a bylo nutné zavést vhodná kritéria pro pozorování pilovité polypy, které jsou často v distální části tlustého střeva a konečníku, které neobsahovaly definice FAP . Léze v pilovité polypy nevykazují vlastnosti, které je odlišují od sporadické pilovité polypy, kromě toho, že jsou velmi četné., Velké polypy jsou často v tlustém střevě; malé polypy jsou často usazeny distribuované po celém tlustém střevě a konečníku. Aktuální revidovaná kritéria zveřejněna v roce 2010 definovat zoubkované polypóza, která zahrnuje některý z následujících kritérií: (a) alespoň pět pilovité polypy v proximální sigmatu a nejméně dvě větší než 10 mm, (b) libovolný počet pilovité polypy v proximální k sigmatu v prvním stupni relativní pacientů s pilovité polypy, nebo (c) více než 20 pilovité polypy jakékoli velikosti, ale distribuován do celého tlustého střeva ., Kritéria pro zoubkovanou polypózu se však v publikacích liší, protože někteří autoři naznačují velké fenotypové změny a shodu se sporadickými polypy. Pilovité polypy je poměrně časté onemocnění a u těchto pacientů historii rodiny CRC je poměrně častý jev, vyskytující se až 60% .
progrese zoubkované polypózy může být spojena s předčasným stárnutím normální sliznice(např., Navzdory velkému počtu zoubkovaných polypů v tlustém střevě má pouze jedna třetina mutaci BRAF v600e, molekulární rys zoubkované dráhy. To naznačuje, že zoubkované léze by se mohly vyvinout z nehomogenní dráhy .
6. Klinická výzva spojená se zoubkovanou cestou
detailní znalost zoubkované dráhy vedoucí k CRC má významné klinické důsledky pro detekci, monitorování a léčbu . Kolorektální zoubkované polypy se liší v klinických a molekulárních aspektech, které se odrážejí v různé cestě karcinogeneze ., Bohužel, klinické údaje jsou omezené, protože již několik let je vroubkováno, že polypy jsou považovány za potenciálně maligní léze . Stále existuje mnoho nezodpovězených otázek o přechodu z pilovité polypy do invazivního karcinomu, který se liší od klasického adenom-karcinom pořadí a zda jeho transformace postupuje rychleji nebo pomaleji. Posledních omezené studie naznačují, že rozvoj Crc probíhat rychleji, a proto je důležité odstranit tyto léze při kolonoskopii, aby se zabránilo rozvoji invazivního karcinomu., Rakovina vytvořená na bázi zoubkované léze se většinou nachází v proximální části tlustého střeva. Zoubkované léze mají výrazný endoskopický vzhled, ale je obtížnější diagnostikovat než běžné polypy. Endoskopista by měl být vyškolen v diagnostice zoubkovaných polypů, aby se zvýšila hladina a účinnost kolonoskopie. Podle doporučení Rex et al. všechny pilovité léze proximálně od sigmatu a všechny pilovité léze v rectosigmoid více než 5 mm ve velikosti by měly být zcela odstraněny., Kromě toho doporučení pro sledování postpolypektomie zahrnují sledování pacientů se zoubkovanými lézemi v tlustém střevě a jejich rodinách .
7. Závěr
pochopení tzv. zoubkované dráhy karcinogeneze je důležitým krokem vpřed v rozšiřování možností prevence CRC. Zoubkované polypy tlustého střeva jsou klinicky a molekulárně rozmanité změny, které mají společný rys jako kryptická luminální morfologie charakterizovaná žlázovou serrací., Důkazy naznačují, že podtypy zoubkovaných polypů, zejména TSA a SSA/P, mohou vést k adenokarcinomu zoubkovanou cestou. Údaje navíc naznačují, že SSA/P jsou prekurzory kolorektálního karcinomu MSI a mohou být vystaveny rychlé progresi malignity. Kolorektální karcinomy SSA / P a MSI-H jsou častější v proximálním tlustém střevě. Důležitým krokem ke snížení výskytu CRC iniciované zoubkovanou cestou je Zlepšení detekce zoubkovaných polypů a zajištění jejich úplného odstranění během endoskopie.,
střet zájmů
autoři deklarovat žádný střet zájmů, pokud jde o zveřejnění tohoto dokumentu.