Abstrakt

Kolorektal cancer (KRC) er den tredje hyppigst diagnosticeret kræft i verden. I lang tid var kun en vej til kolorektal carcinogenese kendt. I de senere år blev en ny “alternativ” vej gennem serrated adenom beskrevet. Nylig meta-analyse estimerede disse kræftformer som omkring 10% til 30% af alle CRC ‘ er. Serrated polypper er de næst mest populære grupper af polypper (efter konventionelle adenomer) fundet under koloskopi., Savtakket polypper i tyktarmen er klinisk og molekylemæssigt forskellige ændringer, der har fælles træk som krypt luminal morfologi præget af glandulær takker. Bevis tyder på, at undertyper af serrated polypper, især TSA og SSA/p, kan føre til adenocarcinom gennem den serrated vej. Desuden indikerer dataene, at SSA/p er forstadierne til kolorektal carcinom af MSI og kan være genstand for hurtig progression til malignitet., Et vigtigt skridt til at reducere forekomsten af CRC initieret af den serrated vej er at forbedre detektionen af serrated polypper og sikre deres fuldstændige fjernelse under endoskopi. Forståelse af den såkaldte serrated carcinogenesevej er et vigtigt skridt fremad i at udvide mulighederne for forebyggelse af CRC.

1. Introduktion

kolorektal cancer (CRC) er den tredje hyppigst diagnosticerede kræft i verden. Hvert år dør omkring 600.000 mennesker af det . Over 90% af CRC ‘ erne er adenocarcinomer ., I lang tid var kun en vej til kolorektal carcinogenese kendt. Vogelstein et al. beskrevet det som “klassisk” vej gennem adenom-adenocarcinom sekvens . I de senere år blev en ny “alternativ” vej gennem serrated adenom beskrevet. Adenocarcinomer udviklet fra serrated læsioner blev først beskrevet af Jass og Smith . De vurderede disse kræftformer som omkring 10% til 30% af alle CRC ‘ er. Serrated polypper er de næst mest populære grupper af polypper (efter konventionelle adenomer) fundet under koloskopi ., I litteraturen anvendes to udtryk og accepteres til serrated læsioner såsom serrated polypper eller serrated adenomer . Ifølge 2010-WHO klassifikation, takkede polypper er opdelt i tre undergrupper såsom siddende savtakket adenom/polyp (SSA/S), traditionelle savtakket adenom (TSA), og hyperplastic polypper (HPs) . HP er blevet anerkendt som en særskilt type af disse læsioner i tyktarmen. I de senere år er det blevet udfordret, at HP blev betragtet som godartet læsion, men adskillige undersøgelser har vist den ondartede karakter af denne læsion., I denne henseende er HP ‘ s natur klinisk vigtig. Udseendet af denne type polyp i tyktarmen bør føre til onkologisk advarsel og obligatorisk procedure for fjernelse af polypper . Serrated vej, der fører til udvikling af tyktarmskræft, er ikke homogen. Det afhænger af den genetiske og molekylære variation . Forståelse af carcinogeneseveje kan forbedre behandlingsprocessen og hjælpe med at forhindre CRC-udviklingen.

denne gennemgang præsenterer den nuværende viden om serrated polypper og deres veje, der fører til CRC., Serrated polypper er tværfagligt problem blandt gastroenterologer, patologer og onkologer.

2. Klassificering af Serrated polypper

2.1. Generel klassifikation

Serrated adenomer blev først beskrevet i 1990 af Longacre og Fenoglio-Preiser . Serrated polypper er heterogene læsioner. Histologisk er de karakteriseret ved glandulær serration. Colonic epithelial Krypter viser luminal” sa.-tandede ” mønster., Denne funktion betragtes som et resultat af cellevækst i kombination med rotationen af den forsinkede migration eller svigt af celler apoptose, som fører til akkumulering af epitelcellerne. Det anerkendes nu, at der findes flere forskellige undertyper af serrated polypper og kan føre til en undergruppe af invasiv kræft ved serrated Path .ay . Serrated polyp nomenklatur er i udvikling. Den seneste klassifikation af Verdenssundhedsorganisationen (.ho) klassificerer dem i tre hovedgrupper: hp, SSA/p og TSA .

2.1.1., Hyperplastiske polypper

HP repræsenterer mere end tre fjerdedele af serrated polypper . HPs er flade eller sessile, blege læsioner, overstiger generelt ikke 5 mm og er normalt placeret i enderne af folderne i den rektale slimhinde. I kolorektum er HPs ofte større og vanskeligere at visualisere i endoskopisk procedure. HPs udvikler sig i en yngre alder end konventionelle adenomer, men deres hyppighed ser ikke ud til at stige markant efter 50 år .

2.1.2. Sessile Serrated adenomer/polypper

SSA blev først identificeret i 2003 af Torlakovic et al. ., De repræsenterer 15 til 20% af alle serrated polypper . SSA er flade eller lidt forhøjede. Disse læsioner forekommer hyppigst i den proksimale kolon og måler typisk mere end 5 mm. histologisk, SSA adskiller sig fra HP, tilstedeværelsen af unormale arkitekturegenskaber sekundært til unormal proliferation. I HP er sprednings zoneonen placeret i bunden af krypterne. I SSA fører krypterproliferation imidlertid til en stigning i krypterne, der er asymmetriske af T-formede eller inverterede L-formede strukturer., Andre karakteristiske træk omfatter tilstedeværelsen af gamle goblet celler i bunden af krypterne, hyperserration hele basen eller i krypterne, og muskel pseudoinvasion. Dysplasi er fraværende .

2.1.3. Traditionelle Savtakket Adenomer

Regnskaber er forholdsvis ikke meget hyppige polypper estimeret til op til 5% savtakket polypper i de Vestlige lande med højere forekomst i Asien, især i Korea . Sammenlignet med SSA findes TSA ‘ er på venstre side af tyktarmen og hos ældre., Arkitekturen af TSA er ofte mere kompliceret end villøs eller tubulovilløs adenom, men med synlig serration. Ektopisk kryptfoci er til stede i TSA, specificeret ved tilstedeværelse af krypter ved deres base (ikke sidder på niveauet af muscularis propria). Denne morfologiske funktion er nyttig til at skelne dem fra SSA. Neoplastiske celler er karakteriseret ved rigelige eosinofile cytoplasma og aflange, pencillatkerner. Dysplasi af TSA er normalt klinisk “godartet” sammenligning udseende dysplasi forbundet med konventionel adenom og lav proliferation egenskaber .

3., Epigenetisk og Genetiske Aspekter af Savtakkede Polypper

Klassisk “adenom-karcinom” sekvens, der indeholder ændringer fra den normale slimhinde mod carcinom hører til specifikke og veldefinerede genetiske ændringer, såsom APC (adenomatøs polypose coli), og onkogener, som KRAS (Kristen rotte sarkom viral oncogene homolog), DCC (slettet i CRC), og TP53 (tumor protein 53) . Udvikling af tyktarmskræft er forårsaget af en kaskade af genetiske mutationer, der fører til en progressiv uordnet DNA-replikation og accelereret kolonocytreplikation., Progressiv kaskade af genetiske mutationer forårsager transformationen fra normal slimhinde gennem godartede adenomer til adenomer med høj grad af dysplasi og til sidst til invasivt adenocarcinom . Disse fire stadier af CRC carcinogenese er karakteriseret ved overdreven aktivering af onkogener og inaktivering af tumorundertrykkende gener. I den første fase forårsager inaktivering af APC-genet udviklingen af adenomer. I anden fase fremmer KRAS-mutationer adenomvækst. I tredje fase understøtter LOH (tab af Hetero .ygositet) progressionen af adenom., I det sidste trin udløser inaktivering af TP53 den endelige overgang til kræften. Denne sekvens er til stede i 60% af CRC-tilfælde . 20% af CRC ‘ er udvikler sig på basis af serrated læsioner gennem en anden vej kaldet “serrated Path .ay.”Det er forbundet med sekvensen af genetiske og epigenetiske alternativer . Ifølge Torlakovic et al. , der er to hovedtyper af genetiske sekvenser med deres undertyper, der fører til SAC (serrated adenocarcinom) (Figur 1). Før 2003 blev serrated adenom, der inkluderer TSA og SSA, navngivet som hyperplastiske polypper., SSA afslørede BRAF mutation, højt niveau af CpG island methylering (CIMP-høj), og MLH1 gen hypermethylering . Ikke-CIMP blev tilskrevet to grupper. Den første er tæt forbundet med tilstedeværelsen af TP53 mutationer og placering af kræft i distale colon. Den anden er kendetegnet ved lav periodicitet af hypermethylering og genmutation, som er specificeret for kræft placeret normalt i endetarmen . Methylering af CpG-øer er en ordentlig måde at reducere genekspression (mere methylering betyder mindre ekspression)., Hvis det tavse gen er tumorundertrykkende gen, forenkler funktionstab carcinogenese. Epigenetik beskriver undersøgelsen af dynamiske ændringer i en celles transkriptionelle potentiale, men deltager ikke i DNA-sekvens. Moderne rolle epigenetiske begivenheder fører til udvikling af diagnostiske tests. Det kan bruges til forudsigelse af biologisk aggressivitet, korrekt diagnose og klinisk respons af visse kræftformer . Identifikation af DNA-methylerede markører ved methyleringsspecifik PCR (MSP) eller ikke-MSP foreskrevet, hvordan PCR-primer skal udformes., Epigenetiske ændringer ofte snarere end genetiske ændringer kunne bruges som tidlige diagnostiske værktøjer. Der er nyttige tidligt methylerede gener såsom SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4, og CDKN2A. Den hypermethylation projektholder kan blive opfanget fra væv, biopsier, blodprøver, afføring, peritonealvæske, og urin . Desuden kan epigenetiske ændringer påvirke lægemiddelresistens. Et interessant eksempel er 5-fluorouracil (FU), som er konventionelt kemoterapeutisk middel, der anvendes til CRC-behandling., 5-FU virker ved initiering apoptose gennem flere apoptose regulatoriske gener. Hvis målrettede gener tystes ved DNA-methylering i CRC-celler, blev den lavere respons på 5-FU-terapi observeret . Silencing gen ved methylering er en epigenetisk begivenhed . CIMP-high er klinisk forbundet med ældre alder, kvindelig køn og proksimal tumorplacering . Ifølge tilstedeværelsen af MLH1-DNA mismatch reparation gen er forbundet med MSI-h (mikrosatellit ustabilitet-høj) og god prognose. På den anden side kan forskellige typer methylering føre til MSS (mikrosatellit stabilitet) og har meget dårlig prognose ., TSA ‘ er er normalt relateret til dysplasi i lav kvalitet . TSA er ofte forbundet med KRAS-mutation, men BRAF-mutation kan også forekomme. De er tidlige molekylære ændringer i serrated læsioner . Ekstra feature savtakket vej er tavshed i reparation af DNA, gen, O-6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), som er forbundet med CIMP-lav. Mgmt promotor methylering og lyddæmpning har været forbundet med guanin mere end adeninmutationer og MSI-lav . Baseret på Stefanius et al., Er BRAF-mutation hyppigere end KRAS i alle serrated adenocarcinomer., BRAF-mutation er mere specifik for serrated adenocarcinomer end KRAS. KRAS-mutation er forbundet med CIMP-lav, men er uafhængig af MSI-status . BRAF-eller KRAS-mutationer kan resultere i aktivering af mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK). BRAF og KRAS-mutation er blandt de intracellulære MAPK-kaskader, der er ansvarlige for cellevækst . Mange undersøgelser hævdede imidlertid, at BRAF-mutation er karakteristisk for den takkede vej ., Tyktarmskræft, der opstod efter forebyggende koloskopi, kan repræsentere tilfælde som ubesvarede kræftformer og udvikling af kræftformer fra savnede eller ufuldstændigt fjernede adenomatøse polypper eller hurtig malign progression af serrated polypper. Ubesvarede kræftformer har vist MSI og CIMP, som de begge er signatur af serrated Path .ay. Serrated Path .ay of carcinogenesis kunne relateres til varigheden af intervallet .

Figur 1
Siddende savtakket og traditionelle savtakket forløb., Den første vej består af molekylær profil kræft der er CpG øen methylator fænotype-høj (CIMP-høj) og BRAF-mutation positiv med mikrosatellit instabilitet at være høj, (MSI-H) eller stabilitet (MMS). Forløberen for disse kræftformer kan være MVHP og SSA. Den anden vej består af CpG øen methylator fænotype-lav (CIMP-lav), KRAS mutationer positiv med mikrosatellit stabilitet eller ustabilitet er lav (MSI-L). Forløberen læsion i denne anden vej kan være TSA. Mvhp: microvesicular hyperplastic polyp; SSA: sessile savtakket adenom; TSA: traditionel savtakket adenom.,

4. Molekylær Patologiske Epidemiologi Savtakket Læsioner

Molekylær patologiske epidemiologi (MPE) er en integreret molekylær og befolkningens sundhed videnskab, som er relateret til den molekylære patogenese og forskellige sygdomsprocesser . MPE leverede kontrastdata til konventionel epidemiologisk forskning, som omfatter genom-dækkende associeringsundersøgelser (GWASAS) . Udtrykket “molekylær patologisk epidemiologi” blev brugt af Ogino og Stampfer i 2010 . Dette udtryk er blevet bredt accepteret af forskere og klinikere ., MPE kolorektale precancerøse ændringer kan give en unik mulighed for at studere effekter af diæt, livsstil og miljømæssige faktorer på individuelle veje til carcinogenese. MPE – læsioner og tarme kan identificere årsagsmæssige eksponeringer forbundet med initiering og progression af kræft. Det kan hjælpe os til bedre at forstå CRC udvikling og lette personlig forebyggelse, screening, og behandling .

nyere undersøgelser afslørede forholdet mellem CRC ‘ s molekylære patologi og eksponering for risikofaktorer. Samo andit and og Limusi et al., demonstreret forholdet mellem CIMP-høj og BRAF-muteret CRC og cigaretrygning . Nishihara et al. viste, at lavere risiko for CIMP-høj kræft er forbundet med tidligere rygere med langvarig ophør . En anden undersøgelse foretaget af Burnett-Hartman og kolleger fokuserede på forholdet mellem den molekylære patologi af serrated læsioner og eksponering for rygning cigaret. Det har vist statistisk signifikans mellem CIMP-høj og BRAF mutation og Savtakkede læsioner., De observerede også forholdet mellem CIMP-lo./negative og BRAF-wildild-type serrated læsioner og cigaretrygning. Derfor foreslår forfatterne, at rygning kan påvirke indledningen af serrated læsioner, men ikke afhængig af BRAF mutation og CIMP. En anden faktor, der demonstrerede forholdet mellem CIMP-high og BRAF mutationer serrated læsioner var høj BMI . I dette tilfælde blev der imidlertid ikke fundet nogen signifikant sammenhæng med CRC . Etnicitet og genetisk variation evalueres også i forhold til molekylære undergrupper af serrated læsioner., Undersøgelsen viste, at der er en positiv sammenhæng mellem CIMP-high i serrated læsioner og kaukasiere. En sådan sammenhæng kan potentielt forklare epidemiologiske forskelle, der forekommer mellem etniske og racemæssige grupper . I undersøgelsen af tyktarmskræft er der imidlertid ikke fastlagt en klar relation til denne faktor .

5. Serrated Polyposis Syndrome

Serrated polyposis syndrome (SPS) er nu også kendt som hyperplastisk polyposis syndrom beskrevet i de tidlige halvfjerdserne. Denne tilstand prædisponerer for kræft i tyktarmen med risikoen for 25-40%., Selvom de første patienter med SPS blev dokumenteret i 1970, er det blevet anerkendt som tilstanden med genetisk potentiale og forløber for CRC for nylig . SP ‘ er er mere almindelige hos mennesker i Nordeuropa og har forhold til cigaretrygning . Ud over mange serrated polypper kan adenomer i tyktarmen være en del af dette syndrom, da de identificeres hos 85% af SPS-patienterne . SPS forbliver de mindst kendte og mindst forståede ændringer i tyktarmen. I lang tid blev dette syndrom betragtet som ikke at have nogen klinisk konsekvens, baseret på den opfattelse, at serrated polypper er godartede ., I årtier blev det antaget, at den maligne transformation af konventionelle adenomer kun er en enkelt mekanisme, der ligger til grund for udviklingen af CRC . I slutningen af halvfemserne af det century .århundrede, en række vigtige observationer flytter større paradigmeskift i vejen for indledning og progression af CRC. Disse observationer antyder, at nogle serrated polypper også kan fungere som forstadielæsioner i CRC-udvikling gennem alternative carcinogeneseveje, der findes sammen med traditionel adenomsekvens. Observationer tyder på, at en delmængde af serrated polypper kan udvikle funktioner forbundet med kræft., De første kliniske kriterier for anerkendelse af serrated polyposis blev oprettet i 2000 . Denne betingelse er fast besluttet på at udtrække det fra familiær adenomatøs polypose (FAP), og det blev nødvendigt at indføre passende kriterier for observation af savtakkede polypper, der er ofte i den distale del af colon og rectum, der ikke indeholder en definition af FAP . Læsionerne i serrated polyposis udviser ikke de egenskaber, der adskiller dem fra sporadiske serrated polypper, bortset fra at de er ekstremt mange., De store polypper er ofte i tyktarmen; små polypper sidder ofte fordelt over hele tyktarmen og endetarmen. Den nuværende reviderede kriterier blev offentliggjort i 2010 definere savtakket polypose, der indeholder et af følgende kriterier: (a) mindst fem takkede polypper i den proksimale sigmoid colon og mindst to større end 10 mm, (b) antallet af savtakkede polypper proksimale til sigmoid colon i første grad i forhold til patienter med savtakket polypose, eller (c) mere end 20 savtakket polypper af enhver størrelse, men fordelt i hele tyktarmen ., Kriterierne for serrated polyposis adskiller sig imidlertid i publikationer, da nogle forfattere angiver store fænotypiske ændringer og tilfældighed med sporadiske polypper. Serrated polyposis er en relativt almindelig sygdom, og hos sådanne patienter er historie med familie CRC relativt hyppigt fænomen, der forekommer op til 60% .

den serrated polyposis progression kan være forbundet med for tidlig ældning af normal slimhinde (f.den udbredte genpromotor hypermethylering)., På trods af det store antal serrated polypper i tyktarmen har kun en tredjedel BRAF V600E mutation, et molekylært træk ved en serrated vej. Det antyder, at de takkede læsioner kunne udvikle sig fra ikke-homogen vej .

6. Klinisk Udfordring, der er Forbundet med Savtakket Vej

Detaljeret viden om savtakket sti, der fører til, at CRC er vigtige kliniske implikationer for registrering, overvågning og behandling . Kolorektale serrated polypper adskiller sig i kliniske og molekylære aspekter, som afspejles i forskellige carcinogeneseveje ., Desværre er de kliniske data begrænsede, da det kun har været et par år, at polypper behandles som potentielt ondartede læsioner . Der er stadig mange ubesvarede spørgsmål om overgangen af savtakkede polypper i invasiv kræft, der adskiller sig fra den klassiske adenom-karcinom-sekvensen, og om dets omdannelse skrider hurtigere eller langsommere. Nylige begrænsede undersøgelser viser, at udvikling af CRC ‘ er finder sted hurtigere, og det er derfor vigtigt at fjerne disse læsioner under koloskopi for at forhindre udvikling af invasiv kræft., Kræft dannet på bunden af serrated læsion er for det meste placeret i den pro proximimale del af tyktarmen. Serrated læsioner har et tydeligt endoskopisk udseende, men vanskeligere at diagnosticere end konventionelle polypper. Endoskopist bør trænes i diagnosen af serrated polypper for at øge niveauet og effektiviteten af koloskopi. Ifølge anbefaling fra Re.et al. alle serrated læsioner proksimale til sigmoid kolon og alle serrated læsioner i rectosigmoid mere end 5 mm i størrelse skal fjernes fuldstændigt., Derudover inkluderer anbefalinger til postpolypektomi-overvågning overvågning af patienter med serrated læsioner i tyktarmen og deres familier .

7. Konklusion

Forståelse af den såkaldte savtakket carcinogenese vej er et vigtigt skridt fremad i at udvide mulighederne i forebyggelse af CRC. Savtakket polypper i tyktarmen er klinisk og molekylemæssigt forskellige ændringer, der har fælles træk som krypt luminal morfologi præget af glandulær takker., Bevis tyder på, at undertyper af serrated polypper, især TSA og SSA/p, kan føre til adenocarcinom gennem den serrated vej. Desuden indikerer dataene, at SSA/p er forstadierne til kolorektal carcinom af MSI og kan være genstand for hurtig progression til malignitet. SSA / P og MSI-h kolorektale carcinomer er mere almindelige i den pro proximimale kolon. Et vigtigt skridt til at reducere forekomsten af CRC initieret af den serrated vej er at forbedre detektionen af serrated polypper og sikre deres fuldstændige fjernelse under endoskopi.,

interessekonflikt

forfatterne erklærer ingen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af dette papir.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *