Abstrakt
Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest vanlige diagnostisert kreft i verden. For en lang tid, bare en sti av kolorektal carcinogenesis ble kjent. I de senere årene, en ny «alternativ» rute gjennom taggete leveradenom ble beskrevet. Nyere meta-analyse anslått disse krefttypene som om 10% til 30% av alle Crc. Taggete polypper er den nest mest populære grupper av polypper (etter konvensjonell adenomer) funnet under koloskopi., Taggete polypper i tykktarmen er klinisk og molekylært ulike endringer som har felles trekk som krypten luminal morfologi preget av glandular serration. Bevis tyder på at undergrupper av taggete polypper, spesielt TSA og SSA/S, kan føre til adenocarcinoma gjennom den taggete veien. Videre, data tyder på at SSA/S er forløpere for kolorektal carcinoma av MSI og kan være gjenstand for rask progresjon til malignitet., Et viktig skritt for å redusere forekomst av CRC initiert av den taggete vei er å forbedre deteksjon av taggete polypper og for å sikre deres fullstendig fjerning under endoskopi. Forståelse av den såkalte taggete carcinogenesis vei er et viktig skritt fremover i å utvide mulighetene i forebygging av CRC.
1. Innledning
Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest vanlige diagnostisert kreft i verden. Hvert år rundt 600.000 mennesker dør av det . Over 90% av Crc er adenocarcinomas ., For en lang tid, bare en sti av kolorektal carcinogenesis ble kjent. Vogelstein et al. beskrev det som «klassisk» veien gjennom leveradenom-adenocarcinoma rekkefølge . I de senere årene, en ny «alternativ» rute gjennom taggete leveradenom ble beskrevet. Adenocarcinomas utviklet fra taggete lesjoner ble først beskrevet av Jass og Smith . De anslo disse krefttypene som om 10% til 30% av alle Crc. Taggete polypper er den nest mest populære grupper av polypper (etter konvensjonell adenomer) funnet under koloskopi ., I litteraturen to begrepene er brukt og akseptert for taggete lesjoner som taggete polypper eller taggete adenomer . I henhold til 2010 SOM klassifisering, taggete polypper er delt inn i tre undergrupper som sessile taggete leveradenom/polypper (SSA/S), tradisjonelle taggete leveradenom (TSA), og hyperplastic polypper (HPs) . HP har blitt anerkjent som en distinkt type av disse lesjonene i tykktarmen. I de siste årene, det har blitt utfordret HP og ble ansett som benign lesjon, men en rekke studier har vist ondartet natur av denne leksjonen., I denne forbindelse, arten av HP er klinisk viktig. Forekomsten av denne typen av polypper i tykktarmen bør føre til oncological varsling og obligatorisk prosedyren for fjerning av polypper . Taggete veien som fører til utvikling av kreft i tykktarmen er ikke homogen. Det avhenger av genetiske og molekylære variasjon . Forståelse carcinogenesis trasé kan forbedre behandlingen prosessen og bidra til å forhindre CRC utvikling.
Denne gjennomgangen presenterer nåværende kunnskap, og for taggete polypper og deres veier fører til CRC., Taggete polypper er tverrfaglig problem blant gastroenterologists, patologer, og onkologer.
2. Klassifisering av Taggete Polypper
2.1. Generell Klassifisering
Taggete adenomer ble først beskrevet i 1990 av Longacre og Fenoglio-Preiser . Taggete polypper er heterogene lesjoner. Histologically de er preget av glandular serration. Colonic epithelial crypts vis luminal «så-toothed» mønster., Denne funksjonen er regnet som en følge av celle-vekst i kombinasjon med rotasjon av forsinket overføring eller unnlatelse av celler apoptosis som fører til opphopning av epitelceller. Det er nå anerkjent at det er flere forskjellige undertyper av taggete polypper eksisterer og kan føre til et delsett av invasiv kreft ved taggete veien . Taggete polypper nomenklatur er i utvikling. Den nyeste klassifisering av World Health Organization (WHO) klassifiserer dem inn i tre hovedgrupper: HP, SSA/S, og TSA .
2.1.1., Hyperplastic Polypper
HP representerer mer enn tre fjerdedeler av taggete polypper . HPs er flat eller sessile, blek lesjoner, generelt ikke overstige 5 mm, og er vanligvis plassert i endene av foldene av rektal mucosa. I colorectum, HPs er ofte større og mer vanskelig å visualisere i endoskopisk prosedyre. HPs utvikle seg i en yngre alder enn konvensjonelle adenomer, men deres frekvens ikke ser ut til å øke etter 50 års alder .
2.1.2. Sessile Taggete Adenomer/Polypper
SSA ble først identifisert i 2003 av Torlakovic et al. ., De Representerer 15 til 20% av alle taggete polypper . SSA er flat eller lett forhøyet. Disse lesjonene oppstår oftest i den proksimale colon og er vanligvis måler mer enn 5 mm. Histologically, SSA forskjellige fra HP, tilstedeværelse av unormal arkitektur egenskaper sekundært til unormal spredning. I HP, spredning sone er plassert på bunnen av crypts. Imidlertid, i SSA, crypts spredning fører til en økning i crypts være asymmetriske av T-formet eller invertert L-formet strukturer., Andre karakteristiske funksjoner inkluderer tilstedeværelsen av modne goblet celler ved foten av crypts, hyperserration hele basen eller i crypts, og muskel pseudoinvasion. Katter er fraværende .
2.1.3. Tradisjonell Taggete Adenomer
TSAs er relativt ikke veldig hyppig polypper estimert opp til 5% taggete polypper i Vestlige land med høy forekomst i Asia, spesielt i Korea . I forhold til SSA, TSAs finner du på venstre side av tykktarmen og i de eldre., Arkitekturen av TSA er ofte mer komplisert enn villous eller tubulovillous leveradenom, men med synlig serration. Ektopisk krypten foci er til stede i TSA, som er angitt av tilstedeværelsen av crypts på deres base (ikke sitter på nivået av muscularis propria). Dette morfologiske funksjonen er nyttig for å skille dem fra SSA. Neoplastiske celler er preget av rikelig eosinofil cytoplasma og langstrakt, pencillate kjerner. Dysplasi av TSA er vanligvis klinisk «godartet» å sammenligne forekomsten av dysplasi forbundet med konvensjonelle leveradenom og lav spredning egenskaper .
3., Epigenetisk og Genetiske Aspekter av Taggete Polypper
Klassisk «leveradenom-carcinoma» sekvens som inneholder endringer fra det normale slimhinner mot carcinoma tilhører spesifikke og godt definerte genetiske endringer som APC (adenomatøs polypose coli), og omdanne cellene til kreftceller som KRAS (Kristen rotte sarkom viral-onkogenet homolog), DCC (slettet i CRC), og TP53 (tumor protein 53) . Utvikling av kolorektal kreft er forårsaket av en kaskade av genetiske mutasjoner som fører til en progressiv uordnede DNA replikasjon og akselerert colonocyte replikering., Progressive kaskade av genetiske mutasjoner fører til at transformasjon fra normale slimhinner gjennom godartede adenomer å adenomer med høygradig dysplasi og til slutt inn invasive adenocarcinoma . Disse fire stadier av CRC carcinogenesis er preget av overdreven aktivering av omdanne cellene til kreftceller og inaktivering av tumor suppressor gener. I den første fasen, inaktivering av APC genet fører til utvikling av adenomer. I den andre fasen, KRAS mutasjoner fremme leveradenom vekst. I den tredje fasen, den LOH (tap av heterozygosity) støtter utviklingen av leveradenom., I det siste trinnet, inaktivering av TP53 utløser den endelige overgangen til kreft. Denne sekvensen er til stede i 60% av CRC tilfeller . Det ble vurdert at om lag 20% av Crc utvikle seg på bunnen av taggete lesjoner gjennom en annen vei som kalles «taggete veien.»Det er forbundet med sekvensen av genetiske og epigenetisk vekslinger . I henhold til Torlakovic et al. det er to hovedtyper av genetiske sekvenser med sine undergrupper som fører til SAC (taggete adenocarcinoma) (Figur 1). Før 2003, taggete leveradenom som inkluderer TSA og SSA ble kåret som hyperplastic polypper., SSA avslørt BRAF-mutasjon, høyt nivå av CpG island metylering (CIMP-høy), og MLH1-genet hypermethylation . Ikke-CIMP var knyttet til to grupper. Den første er nært forbundet med tilstedeværelse av TP53 mutasjoner og plasseringen av kreft i distale colon. Den andre er preget av lave periodisitet av hypermethylation og gene mutation som er angitt for kreft ligger vanligvis i endetarmen . Metylering av CpG-øyer er en riktig måte å redusere genuttrykk (mer metylering betyr mindre uttrykk)., Hvis den slås av genet er tumor suppressor gen, deretter tap av funksjon forenkler carcinogenesis. Epigenetics beskriver studier av dynamiske endringer i transcriptional potensialet i en celle, men ikke engasjere seg i DNA-sekvensen. Moderne rollen epigenetisk hendelser fører til utvikling av diagnostiske tester. Det kan brukes i prediksjon av biologiske aggressivitet, riktig diagnose og klinisk respons av visse typer kreft . Identifisering av DNA-denaturert markører ved metylering-spesifikk PCR (MSP) eller ikke-MSP foreskrevet hvordan PCR-primer bør være utformet., Epigenetisk endringer ofte heller enn genetiske endringer kan brukes som tidlig diagnostisk verktøy. Det er nyttig tidlig denaturert gener som SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4, og CDKN2A. Den hypermethylation arrangøren kan bli oppdaget fra vev biopsier, blodprøver, krakk, peritoneal væske, og urin . Videre, epigenetisk endringer kan påvirke resistens. Et interessant eksempel er 5-fluorouracil (FU), som er vanlig kjemoterapeutiske agent brukt for CRC behandling., 5-FU virker ved initiering apoptosis gjennom flere apoptosis regulatoriske gener. Hvis målrettet gener er brakt til taushet av DNA-metylering i CRC celler, lavere respons til 5-FU-behandling ble observert . Lyddemping gen av metylering er en epigenetisk event . CIMP-høy er klinisk forbundet med eldre, kvinnelige sex, og proksimale svulst beliggenhet . I henhold til tilstedeværelse av MLH1-DNA mismatch repair-genet er assosiert med MSI-H (microsatellite ustabilitet-high) og god prognose. På den annen side, annen type metylering kan føre til MSS (microsatellite stabilitet) og har svært dårlig prognose ., TSAs er vanligvis knyttet til lavgradig dysplasi . TSA er ofte forbundet med KRAS mutasjon, men BRAF-mutasjon kan også forekomme. De er tidlig molekylære endringer i taggete lesjoner . Ekstra funksjon av taggete vei er stanse av DNA-reparasjon gen O-6-methylguanine-DNA-metyltransferase (MGMT) som er forbundet med CIMP-lav. MGMT arrangøren metylering og lyddemping har vært forbundet med guanin mer enn adenine mutasjoner, og MSI-lav . Basert på Stefanius et al., BRAF-mutasjon er mer hyppig enn KRAS i alle taggete adenocarcinomas., BRAF-mutasjon er mer spesifikke for taggete adenocarcinomas enn KRAS. KRAS mutasjon er knyttet CIMP-lav, men er uavhengig av MSI-status . BRAF eller KRAS mutasjoner kan resultere i mitogen-aktivert protein kinase (MAPK) aktivering. BRAF og KRAS mutasjon er blant de intracellulære MAPK kaskader ansvarlige for celle vekst . Men mange studier hevdet at BRAF-mutasjon er karakteristisk for den taggete veien ., Colon kreft, som skjedde etter at forebyggende koloskopi, kan representere tilfeller, for eksempel ubesvarte kreftformer og utvikling av kreft fra savnet eller fullstendig fjernet adenomatøs polypper eller rask ondartet progresjon av taggete polypper. Savnet kreftformer har vist MSI og CIMP som de er både signatur av taggete veien. Taggete veien til carcinogenesis kan være relatert til varigheten av intervallet .
– >
4. Molekylær Patologisk Epidemiologi Taggete Lesjoner
Molekylær patologisk epidemiologi (OED) er en integrerende molecular and population health science, som er knyttet til den molekylærbiologiske patogenesen og utvalg av sykdomsprosesser . OED gitt kontrast data til konvensjonelle epidemiologisk forskning som inkluderer genome-wide association studies (GWAS) . Begrepet «molecular patologisk epidemiologi» ble brukt av Ogino og Stampfer i 2010 . Dette begrepet har blitt allment akseptert av forskere og klinikere ., OED kolorektal forstadier endringer kan gi unik mulighet til å studere effekter av kosthold, livsstil og miljøfaktorer på enkelte veier i carcinogenesis. OED lesjoner og tarmene kan identifisere utløsende eksponeringer forbundet med påbegynnelse og progresjon av kreft. Det kan hjelpe oss til bedre å forstå CRC utvikling og legge til rette for personlig forebygging, screening og behandling .
Nyere forskning viser forholdet mellom molekylær patologi av CRC og eksponering for risikofaktorer. Samowitz og Limusi et al., vist forholdet mellom CIMP-høy og BRAF-muterte CRC og sigarettrøyking . Nishihara et al. viste at lavere risiko for CIMP-høy kreft er forbundet med tidligere røykere med langvarig opphør . En annen studie gjennomført av Burnett-Hartman og kolleger fokusert på forholdet mellom molekylær patologi av taggete lesjoner og eksponering for å røyke sigarett. Det har vist statistisk signifikans mellom CIMP-høy og BRAF-mutasjon og taggete lesjoner., De har også observert forholdet mellom CIMP-lav/negativ og BRAF-wild-type taggete lesjoner og sigarettrøyking. Derfor forfatterne tyder på at røyking kan påvirke initiering av taggete lesjoner, men ikke avhengig av BRAF-mutasjon og CIMP. En annen faktor som viser forholdet mellom CIMP-høy og BRAF mutasjoner taggete lesjoner var høy BMI . Imidlertid, i dette tilfellet, ingen signifikant korrelasjon med CRC ble funnet . Etnisitet og genetisk variasjon er også vurdert i forhold til molekylær undergrupper av taggete lesjoner., Studien viste at det er en positiv sammenheng mellom CIMP-høy i taggete lesjoner og Kaukasiere. En slik sammenheng kan potensielt forklare epidemiologiske studier forskjeller som oppstår mellom etniske og rasemessige grupper . Men i studiet av tykktarmskreft et klart forhold til denne faktoren har ikke blitt etablert .
5. Taggete Polyps Syndrom
Taggete polyps syndrom (SPS) er nå også kjent som hyperplastic polyps syndrom beskrevet i tidlig på syttitallet. Denne tilstanden predisposes til kreft i tykktarmen med risiko for 25-40% ., Selv om de første pasientene med SPS ble dokumentert i 1970, og det har blitt anerkjent som den tilstand med genetiske potensial og forløperen til CRC nylig . SPS er mer vanlig hos mennesker i Nord-Europa og har relasjoner med sigarettrøyking . I tillegg til mange taggete polypper, adenomer av tykktarmen kan være en del av dette syndromet som de er identifisert i 85% av SPS pasienter . SPS er fortsatt den minst kjente og minst forstått endringer i tykktarmen. For en lang tid dette syndromet ble betraktet som ikke å ha noen klinisk konsekvens, basert på den oppfatning at taggete polypper er godartet ., I flere tiår ble det antatt at den malign transformasjon av konvensjonelle adenomer er bare en enkelt mekanisme underliggende utvikling av CRC . På slutten av nittitallet av XX århundre, en rekke viktige observasjoner flytte store paradigmeskifte i veien for initiering og utvikling av CRC . Disse observasjonene tyder på at noen taggete polypper kan også fungere som en forløper lesjoner i CRC utviklingen gjennom alternative carcinogenesis eksisterende trasé parallelt med tradisjonelle leveradenom rekkefølge. Observasjoner tyder på at et delsett av taggete polypper kan utvikle funksjoner forbundet med kreft., Den første kliniske kriterier for godkjenning av taggete polyps ble opprettet i 2000 . Denne tilstanden er fast bestemt på å trekke det fra familiær adenomatøs polypose (FAP), og det ble nødvendig å innføre passende kriterier for observasjon av taggete polypper som er ofte i den distale delen av tykktarmen og endetarmen som ikke inkluderer definisjonen av FAP . Lesjoner i taggete polyps ikke viser de egenskaper som skiller dem fra sporadiske taggete polypper, bortsett fra at de er svært mange., Den store polypper er ofte i tykktarmen, små polypper blir ofte sittende fordelt over hele tykktarmen og endetarmen. Dagens reviderte kriterier som er publisert i 2010 definere taggete polyps som inkluderer ett av følgende kriterier: (a) minst fem taggete polypper i den proksimale sigmoid colon og minst to større enn 10 mm, (b) et hvilket som helst antall taggete polypper proksimale til sigmoid kolon i første-graders slektning av pasienter med taggete polypose, eller (c) mer enn 20 taggete polypper av enhver størrelse, men fordelt over hele tykktarmen ., Men kriteriene for taggete polyps i forskjellige publikasjoner som noen forfattere viser stor fenotypiske forandringer og tilfeldigheter med sporadiske polypper. Taggete polypose er en relativt vanlig sykdom, og i slike pasienter historien om familien CRC er relativt hyppig forekommende fenomen opp til 60% .
Den taggete polyps progresjon kan være forbundet med for tidlig aldring av normale slimhinner (f.eks. utbredt gen, promoter hypermethylation)., Til tross for det store antallet av taggete polypper i tykktarmen, bare en tredjedel har BRAF V600E mutasjon, en molekylær funksjon av en taggete veien. Det tyder på at den taggete lesjoner kan utvikle seg fra nonhomogeneous veien .
6. Klinisk Utfordring Forbundet med Taggete Sti
Detaljert kunnskap om taggete veien som fører til CRC har viktige kliniske implikasjoner for registrering, overvåking og behandling . Kolorektal taggete polypper i forskjellige kliniske og molekylære aspekter som er reflektert i forskjellige carcinogenesis veien ., Dessverre, det kliniske data er begrenset, så det har blitt bare et par år taggete som polypper, behandles som potensielt maligne lesjoner . Det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål om overgang av taggete polypper til invasiv kreft som avviker fra den klassiske leveradenom-karsinom-sekvensen, og om dens transformasjon går raskere eller tregere. Siste begrensede studier tyder på at utvikling av Crc skje raskere, og derfor er det viktig å fjerne disse lesjonene under koloskopi for å hindre utvikling av invasiv kreft., Kreft dannet på bunnen av taggete lesjonen er for det meste ligger i den proksimale delen av tykktarmen. Taggete lesjoner har en distinkt endoskopisk utseende, men vanskeligere å diagnostisere enn konvensjonelle polypper. Endoscopist bør få opplæring i diagnostisering av taggete polypper å øke nivået og effekten av koloskopi. I henhold til anbefalingen av Rex et al. alle taggete lesjoner proksimale til sigmoid colon og alle taggete lesjoner i rectosigmoid mer enn 5 mm i størrelse bør fjernes helt., I tillegg anbefalinger for postpolypectomy overvåking omfatter overvåking av pasienter med taggete lesjoner i tykktarm og deres familier .
7. Konklusjon
Forståelse av den såkalte taggete carcinogenesis vei er et viktig skritt fremover i å utvide mulighetene i forebygging av CRC. Taggete polypper i tykktarmen er klinisk og molekylært ulike endringer som har felles trekk som krypten luminal morfologi preget av glandular serration., Bevis tyder på at undergrupper av taggete polypper, spesielt TSA og SSA/S, kan føre til adenocarcinoma gjennom den taggete veien. Videre, data tyder på at SSA/S er forløpere for kolorektal carcinoma av MSI og kan være gjenstand for rask progresjon til malignitet. SSA/S og MSI-H kolorektal karsinomer er mer vanlig i den proksimale colon. Et viktig skritt for å redusere forekomst av CRC initiert av den taggete vei er å forbedre deteksjon av taggete polypper og for å sikre deres fullstendig fjerning under endoskopi.,
interessekonflikter
forfatterne erklærer ingen interessekonflikter vedrørende publikasjonen av denne typen.