resumen
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado en el mundo. Durante mucho tiempo, solo se conocía una vía DE CARCINOGÉNESIS colorrectal. En los últimos años, se describió una nueva vía «alternativa» a través del adenoma serrado. En un metanálisis reciente, se calculó que estos cánceres representaban aproximadamente 10 a 30% de todos los CCR. Los pólipos serrados son los segundos grupos más populares de pólipos (después de los adenomas convencionales) que se encuentran durante la colonoscopia., Los pólipos serrados del colon son cambios clínica y molecularmente diversos que tienen características comunes como morfología luminal de Cripta caracterizada por serración glandular. Los datos probatorios indican que los subtipos de pólipos serrados, en particular TSA y SSA/P, pueden conducir a adenocarcinoma a través de la vía serrada. Además, los datos indican que el SSA/P son los precursores del carcinoma colorrectal por MSI y pueden estar sujetos a una rápida progresión a malignidad., Un paso importante para reducir la incidencia de CCR iniciado por la vía serrada es mejorar la detección de pólipos serrados y asegurar su eliminación completa durante la endoscopia. La comprensión de la llamada Vía de carcinogénesis dentada es un paso importante para ampliar las posibilidades en la prevención del CCR.
1. Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado en el mundo. Cada año mueren alrededor de 600.000 personas . Más del 90% de los CRCs son adenocarcinomas ., Durante mucho tiempo, solo se conocía una vía DE CARCINOGÉNESIS colorrectal. Vogelstein et al. la describió como una vía» clásica » a través de la secuencia adenoma-adenocarcinoma . En los últimos años, se describió una nueva vía «alternativa» a través del adenoma serrado. Los Adenocarcinomas desarrollados a partir de lesiones serradas fueron descritos por primera vez por Jass y Smith . Estimaron que estos tipos de cáncer eran aproximadamente de 10 a 30% de todos los CCR. Los pólipos serrados son los segundos grupos más populares de pólipos (después de los adenomas convencionales) que se encuentran durante la colonoscopia ., En la literatura se utilizan y aceptan dos términos para lesiones serradas como pólipos serrados o adenomas serrados . Según la clasificación de la OMS de 2010, los pólipos serrados se dividen en tres subgrupos, como adenoma/pólipo serrado sésil (SSA/P), adenoma serrado tradicional (TSA) y pólipos hiperplásicos (HPs) . La HP ha sido reconocida como un tipo distinto de estas lesiones en el colon. En los últimos años, se ha cuestionado que la HP se considerara una lesión benigna, pero numerosos estudios han demostrado la naturaleza maligna de esta lesión., En este sentido, la naturaleza del HP es clínicamente importante. La aparición de este tipo de pólipo en el colon debe conducir a la alerta oncológica y al procedimiento obligatorio de eliminación de pólipos . La vía dentada que conduce al desarrollo del cáncer de colon no es homogénea. Depende de la variación genética y molecular . Comprender las vías de carcinogénesis puede mejorar el proceso de tratamiento y ayudar a prevenir el desarrollo de CCR.
esta revisión presenta el conocimiento actual de los pólipos serrados y sus vías que conducen al CCR., Los pólipos serrados son un problema interdisciplinario entre gastroenterólogos, patólogos y oncólogos.
2. Clasificación de pólipos serrados
2.1. Clasificación general
los adenomas serrados fueron descritos por primera vez en 1990 por Longacre y Fenoglio-Preiser . Los pólipos serrados son lesiones heterogéneas. Histológicamente se caracterizan por una dentadura glandular. Las criptas epiteliales colónicas muestran un patrón luminal «diente de Sierra»., Esta característica se considera como resultado del crecimiento celular en combinación con la rotación de la migración retardada o el fracaso de las células apoptosis que conducen a la acumulación de las células epiteliales. Ahora se reconoce que existen varios subtipos diferentes de pólipos serrados y pueden conducir a un subconjunto de cáncer invasivo por vía serrada . La nomenclatura de pólipos serrados está en evolución. La última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) los clasifica en tres grupos principales: HP, SSA/P y TSA .
2.1.1., Los pólipos hiperplásicos
HP representan más de tres cuartas partes de los pólipos serrados . Las HPs son lesiones planas o sésiles, pálidas, generalmente no superan los 5 mm, y generalmente se localizan en los extremos de los pliegues de la mucosa rectal. En colorectum, las HPs son a menudo más grandes y más difíciles de visualizar en el procedimiento endoscópico. Los HPs se desarrollan a una edad más temprana que los adenomas convencionales, pero su frecuencia no parece aumentar significativamente después de los 50 años de edad .
2.1.2. Los Adenomas / pólipos serrados sésiles
SSA fueron identificados por primera vez en 2003 por Torlakovic et al. ., Representan del 15 al 20% de todos los pólipos serrados . El SSA es plano o ligeramente elevado. Estas lesiones ocurren con mayor frecuencia en el colon proximal y suelen medir más de 5 mm. histológicamente, la SSA difiere de la HP, la presencia de características arquitectónicas anormales secundarias a la proliferación anormal. En HP, la zona de proliferación se encuentra en la parte inferior de las criptas. Sin embargo, en SSA, la proliferación de criptas conduce a un aumento en las criptas que son asimétricas de las estructuras en forma de T o en forma de L invertida., Otras características incluyen la presencia de células cálices maduras en la base de las criptas, hiperserración en toda la base o en las criptas, y pseudoinvasión muscular. La displasia está ausente .
2.1.3. Los Adenomas serrados tradicionales
ATS son pólipos relativamente poco frecuentes estimados hasta 5% pólipos serrados en países occidentales con mayor prevalencia en Asia, especialmente en Corea . En comparación con el SSA, los TSA se encuentran en el lado izquierdo del colon y en los ancianos., La arquitectura de la TSA es a menudo más complicada que el adenoma velloso o tubulovilloso, pero con dentado visible. Los focos ectópicos de criptas están presentes en la TSA, especificados por la presencia de criptas en su base (no sentadas a nivel de muscularis propria). Esta característica morfológica es útil para distinguirlos del SSA. Las células neoplásicas se caracterizan por un citoplasma eosinofílico abundante y núcleos alargados y pencillados. La displasia de TSA es generalmente clínicamente «benigna» comparando la apariencia de displasia asociada con adenoma convencional y propiedades de baja proliferación .
3., Aspectos epigenéticos y genéticos de los pólipos serrados
la secuencia clásica de «adenoma-carcinoma» que incluye cambios desde la mucosa normal hacia el carcinoma pertenece a alteraciones genéticas específicas y bien definidas como APC (poliposis adenomatosa coli), y oncogenes como Kras (Kristen Rat sarcoma viral oncogene homolog), DCC (deleted in CRC), y TP53 (tumor protein 53) . El desarrollo del cáncer de colon es causado por una cascada de mutaciones genéticas que conducen a una replicación desordenada progresiva del ADN y a una replicación acelerada del colonocito., La cascada progresiva de mutaciones genéticas causa la transformación de mucosa normal a través de adenomas benignos a adenomas con displasia de alto grado y finalmente a adenocarcinoma invasivo . Estos cuatro estadios de la carcinogénesis por CCR se caracterizan por una activación excesiva de oncogenes e inactivación de genes supresores de tumores. En la primera fase, la inactivación del gen APC causa el desarrollo de adenomas. En la segunda fase, las mutaciones de KRAS promueven el crecimiento del adenoma. En la tercera fase, la LOH (pérdida de heterocigosidad) apoya la progresión del adenoma., En el último paso, la inactivación de TP53 desencadena la transición final al cáncer. Esta secuencia está presente en el 60% de los casos de CCR . Se consideró que alrededor del 20% de los CCR se desarrollan en la base de lesiones serradas a través de otra vía llamada «Vía serrada».»Se asocia con la secuencia de alternancias genéticas y epigenéticas . Según Torlakovic et al. , hay dos tipos principales de secuencias genéticas con sus subtipos que conducen a SAC (adenocarcinoma serrado) (Figura 1). Antes de 2003, el adenoma serrado que incluye TSA y SSA fue nombrado como pólipos hiperplásicos., SSA reveló mutación BRAF, alto nivel de metilación de la isla CpG (CIMP-alto), e hipermetilación del gen MLH1 . La no-CIMP fue atribuida a dos grupos. El primero está estrechamente asociado con la presencia de mutaciones en TP53 y la localización del cáncer en el colon distal. El segundo se caracteriza por una baja periodicidad de hipermetilación y mutación génica que se especifica para el cáncer localizado generalmente en el recto . La metilación de las Islas CpG es una forma adecuada de reducir la expresión génica (más metilación significa menos expresión)., Si el gen silenciado es un gen supresor de tumores, entonces la pérdida de la función simplifica la carcinogénesis. La epigenética describe el estudio de las alteraciones dinámicas en el potencial transcripcional de una célula, pero no participa en la secuencia de ADN. El papel contemporáneo de los eventos epigenéticos conduce al desarrollo de pruebas diagnósticas. Se puede usar en la predicción de la agresividad biológica, el diagnóstico adecuado y la respuesta clínica de ciertos cánceres . Identificación de marcadores metilados de ADN por PCR específica de metilación (MSP) o no MSP prescrito cómo PCR primer debe ser diseñado., Las alteraciones epigenéticas a menudo en lugar de los cambios genéticos podrían usarse como herramientas de diagnóstico temprano. Existen genes metilados tempranos útiles como SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, P14ARF, HLTF, ITGA4 y CDKN2A. el promotor de la hipermetilación se puede detectar a partir de biopsias de tejido, muestras de sangre, heces, líquido peritoneal y orina . Además, las alteraciones epigenéticas pueden influir en la resistencia a los medicamentos. Un ejemplo interesante es el 5-fluorouracilo (FU), que es un agente quimioterapéutico convencional utilizado para el tratamiento del CCR., 5-FU funciona por iniciación a la apoptosis a través de varios genes reguladores de la apoptosis. Si los genes dirigidos son silenciados por la metilación del ADN en las células del CCR, se observó una menor respuesta al tratamiento con 5-FU . El silenciamiento del gen por metilación es un evento epigenético . La CIMP alta se relaciona clínicamente con la edad más avanzada, el sexo femenino y la ubicación proximal del tumor . De acuerdo con la presencia de MLH1-DNA mismatch reparación del gen se asocia con MSI-H (inestabilidad microsatélite-alta) y buen pronóstico. Por otro lado, diferentes tipos de metilación pueden llevar a MSS (estabilidad microsatélite) y tiene muy mal pronóstico ., Los ATS suelen estar relacionados con la displasia de bajo grado . La TSA se asocia con frecuencia con la mutación KRAS, pero también puede ocurrir la mutación BRAF. Son alteraciones moleculares tempranas en lesiones serradas . La característica adicional de la vía serrada es el silenciamiento del gen de reparación del ADN o-6-metilguanina-metiltransferasa de ADN (MGMT) que se asocia con CIMP-low. La metilación del promotor de MGMT y el silenciamiento se han asociado con guanina más que con mutaciones de adenina y MSI-baja . Basado en Stefanius et al., La mutación BRAF es más frecuente que el KRAS en todos los adenocarcinomas serrados., La mutación BRAF es más específica para los adenocarcinomas serrados que para el KRAS. La mutación del KRAS está relacionada con CIMP-bajo, pero es independiente del Estado de MSI . Las mutaciones en BRAF o KRAS pueden dar lugar a la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). La mutación BRAF y KRAS se encuentran entre las cascadas MAPK intracelulares responsables del crecimiento celular . Sin embargo, muchos estudios afirmaron que la mutación BRAF es característica de la vía dentada ., Los cánceres de Colon, que ocurrieron después de una colonoscopia preventiva, pueden representar casos como cánceres olvidados y desarrollo de cánceres por pólipos adenomatosos olvidados o extirpados de forma incompleta o progresión maligna rápida de pólipos serrados. Los cánceres olvidados han mostrado MSI y CIMP que ambos son la firma de la vía dentada. La vía dentada de la carcinogénesis podría estar relacionada con la duración del intervalo .
4. Epidemiología patológica Molecular de lesiones serradas
la epidemiología patológica Molecular (EMP) es una ciencia de salud molecular y poblacional integradora, que se relaciona con la patogénesis molecular y la variedad de procesos de la enfermedad . MPE proporcionó datos de contraste con la investigación epidemiológica convencional que incluye estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) . El término «epidemiología patológica molecular» fue utilizado por Ogino y Stampfer en 2010 . Este término ha sido ampliamente aceptado por los científicos y los médicos ., Los cambios precancerosos colorrectales de MPE pueden proporcionar una oportunidad única para estudiar los efectos de la dieta, el estilo de vida y los factores ambientales en las vías individuales de carcinogénesis. Las lesiones e intestinos de los DPM pueden identificar exposiciones causales relacionadas con el inicio y la progresión del cáncer. Puede ayudarnos a comprender mejor el desarrollo del CCR y facilitar la prevención, la detección y el tratamiento personalizados .
investigaciones recientes revelaron la relación entre la patología molecular del CCR y la exposición a factores de riesgo. Samowitz and Limusi et al., se demostró la relación entre el CCR alto de CIMP y BRAF mutado y el tabaquismo . Nishihara et al. mostró que un menor riesgo de cáncer CIMP-alto está relacionado con exfumadores con cesación a largo plazo . Otro estudio realizado por Burnett-Hartman y sus colegas se centró en la relación entre la patología molecular de las lesiones dentadas y la exposición al tabaquismo. Se ha demostrado significación estadística entre la mutación CIMP-alta y BRAF y las lesiones serradas., También observaron la relación entre CIMP-baja / negativa y BRAF-lesiones serradas de tipo salvaje y tabaquismo. Por lo tanto, los autores sugieren que el tabaquismo puede afectar el inicio de lesiones serradas, pero no dependiendo de la mutación BRAF y CIMP. Otro factor que demostró la relación entre las mutaciones CIMP-altas y las lesiones serradas de BRAF fue el IMC alto . Sin embargo, en este caso no se encontró una correlación significativa con el CCR . La etnicidad y la variación genética también se evalúan en relación con subconjuntos moleculares de lesiones serradas., El estudio demostró que existe una asociación positiva entre CIMP-alto en lesiones serradas y caucásicos. Esta correlación podría explicar las diferencias epidemiológicas que ocurren entre los grupos étnicos y raciales. Sin embargo, en el estudio del cáncer de colon no se ha establecido una relación clara con este factor .
5. Síndrome de poliposis serrada
el síndrome de poliposis Serrada (SPS) ahora también se conoce como síndrome de poliposis hiperplásica descrito a principios de los años setenta. Esta condición predispone al cáncer de colon con el riesgo de 25-40% ., Aunque los primeros pacientes con SPS fueron documentados en 1970, ha sido reconocido como la condición con potencial genético y precursor del CCR recientemente . Los SPS son más comunes en las personas del Norte de Europa y tienen relaciones con el tabaquismo . Además de muchos pólipos serrados, los adenomas de colon pueden ser parte de este síndrome, ya que se identifican en el 85% de los pacientes con SPS . El SPS sigue siendo el cambio menos conocido y menos comprendido en los dos puntos. Durante mucho tiempo se consideró que este síndrome no tenía consecuencias clínicas, con base en la opinión de que los pólipos serrados son benignos ., Durante décadas se pensó que la transformación maligna de los adenomas convencionales es solo un mecanismo único subyacente al desarrollo del CCR . A finales de los años noventa del siglo XX, una serie de observaciones importantes que mueven un gran cambio de paradigma en el camino de la iniciación y progresión de la CCR . Estas observaciones sugieren que algunos pólipos serrados también pueden actuar como lesiones precursoras en el desarrollo de CCR a través de vías alternativas de carcinogénesis que existen junto con la secuencia tradicional de adenoma. Las observaciones indican que un subconjunto de pólipos serrados puede desarrollar funciones relacionadas con el cáncer., Los primeros criterios clínicos para el reconocimiento de la poliposis serrada fueron creados en el año 2000 . Esta condición se determina para extraerla de la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y se hizo necesario introducir criterios apropiados para la observación de pólipos serrados que a menudo se encuentran en la parte distal del colon y el recto que no incluían la definición de PAF . Las lesiones en la poliposis serrada no presentan las características que las distinguen de los pólipos serrados esporádicos, excepto que son extremadamente numerosas., Los pólipos grandes a menudo se encuentran en el colon; Los pólipos pequeños a menudo se asientan distribuidos por todo el colon y el recto. Los criterios revisados actuales publicados en 2010 definen la poliposis serrada que incluye cualquiera de los siguientes criterios: (A) al menos cinco pólipos serrados en el colon sigmoide proximal y al menos dos mayores de 10 mm, (b) cualquier número de pólipos serrados proximales al colon sigmoide en parientes de primer grado de pacientes con poliposis serrada, o (c) Más de 20 pólipos serrados de cualquier tamaño, pero distribuidos en todo el colon ., Sin embargo, los criterios para la poliposis serrada difieren en las publicaciones, ya que algunos autores indican grandes cambios fenotípicos y coincidencia con pólipos esporádicos. La poliposis serrada es una enfermedad relativamente común y en tales pacientes la historia de CCR familiar es fenómeno relativamente frecuente que ocurre hasta el 60%.
la progresión serrada de la poliposis puede estar asociada con el envejecimiento prematuro de la mucosa normal (por ejemplo, la hipermetilación generalizada del promotor génico)., A pesar del gran número de pólipos serrados en el intestino grueso, solo un tercio tiene la mutación BRAF V600E, una característica molecular de una vía serrada. Sugiere que las lesiones serradas podrían desarrollarse a partir de una vía no homogénea .
6. Desafío clínico relacionado con la vía dentada
el conocimiento detallado de la vía dentada que conduce al CCR tiene implicaciones clínicas importantes para la detección, el monitoreo y el tratamiento . Los pólipos serrados colorrectales difieren en aspectos clínicos y moleculares que se reflejan en diferentes vías de carcinogénesis ., Desafortunadamente, los datos clínicos son limitados, ya que solo hace unos años que los pólipos se tratan como lesiones potencialmente malignas . Todavía hay muchas preguntas sin respuesta sobre la transición de pólipos serrados en cáncer invasivo que difiere de la secuencia clásica de adenoma-carcinoma y si su transformación progresa más rápido o más lento. Estudios limitados recientes indican que el desarrollo de CRCs ocurre más rápido y, por lo tanto, es importante eliminar estas lesiones durante la colonoscopia para prevenir el desarrollo de cáncer invasivo., El cáncer formado en la base de la lesión dentada se encuentra principalmente en la parte proximal del intestino grueso. Las lesiones serradas tienen una apariencia endoscópica distinta, pero son más difíciles de diagnosticar que los pólipos convencionales. Endoscopista debe ser entrenado en el diagnóstico de pólipos serrados para aumentar el nivel y la eficacia de la colonoscopia. Según la recomendación de Rex et al. todas las lesiones serradas proximales al colon sigmoide y todas las lesiones serradas en el rectosigmoide de más de 5 mm de tamaño deben eliminarse por completo., Además, las recomendaciones para la vigilancia de la postpolipectomía incluyen el monitoreo de los pacientes con lesiones dentadas en el colon y sus familias .
7. Conclusión
La comprensión de la llamada Vía de carcinogénesis dentada es un paso importante para ampliar las posibilidades en la prevención del CCR. Los pólipos serrados del colon son cambios clínica y molecularmente diversos que tienen características comunes como morfología luminal de Cripta caracterizada por serración glandular., Los datos probatorios indican que los subtipos de pólipos serrados, en particular TSA y SSA/P, pueden conducir a adenocarcinoma a través de la vía serrada. Además, los datos indican que el SSA/P son los precursores del carcinoma colorrectal por MSI y pueden estar sujetos a una rápida progresión a malignidad. Los carcinomas colorrectales SSA/P y MSI-H son más comunes en el colon proximal. Un paso importante para reducir la incidencia de CCR iniciado por la vía serrada es mejorar la detección de pólipos serrados y asegurar su eliminación completa durante la endoscopia.,
Conflicto de Intereses
Los autores declaran ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.