Abstrakt
kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste diagnosen cancer i världen. Under lång tid var endast en väg för kolorektal karcinogenes känd. Under de senaste åren beskrivs en ny ”alternativ” väg genom serrated adenom. Nyligen genomförd metaanalys uppskattade dessa cancerformer som cirka 10% till 30% av alla CRCs. Serrated polyps är de näst mest populära grupperna av polyper (efter konventionella adenom) som finns under koloskopi., Serrated polyps i tjocktarmen är kliniskt och molekylärt olika förändringar som har gemensam funktion som crypt luminal morfologi som kännetecknas av glandulär serration. Bevis tyder på att subtyper av serrated polyper, särskilt TSA och ssa/P, kan leda till adenokarcinom genom den serrated vägen. Dessutom tyder uppgifterna på att ssa / P är föregångarna till kolorektal karcinom av MSI och kan bli föremål för snabb progression till malignitet., Ett viktigt steg för att minska incidensen av CRC initierad av den serrated vägen är att förbättra detekteringen av serrated polyps och för att säkerställa deras fullständiga borttagning under endoskopi. Förståelse för den så kallade serrated carcinogenesvägen är ett viktigt steg framåt för att utöka möjligheterna till förebyggande av CRC.
1. Inledning
kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste diagnosen cancer i världen. Varje år dör omkring 600 000 människor av det . Över 90% av CRCs är adenokarcinom ., Under lång tid var endast en väg för kolorektal karcinogenes känd. Vogelstein et al. beskrev det som” klassisk ” väg genom adenom-adenokarcinomsekvens . Under de senaste åren beskrivs en ny ”alternativ” väg genom serrated adenom. Adenokarcinom som utvecklats från serrated lesioner beskrevs först av Jass och Smith . De uppskattade dessa cancerformer som cirka 10% till 30% av alla CRCs. Serrated polyps är de näst mest populära grupperna av polyper (efter konventionella adenom) som finns under koloskopi ., I litteraturen används två termer och accepteras för serrated lesioner som serrated polyps eller serrated adenom . Enligt 2010 WHO-klassificeringen är serrated polyps uppdelade i tre undergrupper som sessile serrated adenom/polyp (ssa/P), traditionell serrated adenom (TSA) och hyperplastic polyps (HPs) . HP har erkänts som en distinkt typ av dessa lesioner i tjocktarmen. Under de senaste åren har det ifrågasatts att HP betraktades som godartad lesion, men många studier har visat den maligna naturen hos denna lesion., I detta avseende är HP: s Art kliniskt viktig. Utseendet på denna typ av polyp i tjocktarmen bör leda till onkologisk varning och obligatoriskt förfarande för polypavlägsnande . Serrated väg som leder till utveckling av koloncancer är inte homogen. Det beror på den genetiska och molekylära variationen . Att förstå cancerframkallande vägar kan förbättra behandlingsprocessen och bidra till att förhindra CRC-utvecklingen.
denna översyn presenterar den nuvarande kunskapen om serrated polyps och deras vägar som leder till CRC., Serrated polyper är tvärvetenskapligt problem bland gastroenterologer, patologer och onkologer.
2. Klassificering av Serrated Polyps
2.1. Allmän klassificering
Serrated adenomas beskrevs först 1990 av Longacre och Fenoglio-Preiser . Serrated polyper är heterogena lesioner. Histologiskt kännetecknas de av glandulär serration. Colonic epithelial crypts visar luminal ”sågtandad” mönster., Denna funktion betraktas som ett resultat av celltillväxt i kombination med rotationen av den fördröjda migrationen eller misslyckandet av celler apoptos som leder till ackumulering av epitelcellerna. Det är nu erkänt att flera olika subtyper av serrated polyper finns och kan leda till en delmängd av invasiv cancer genom serrated pathway . Serrated polyp nomenklaturen är i evolution. Den senaste klassificeringen av Världshälsoorganisationen (WHO) klassificerar dem i tre huvudgrupper: HP, ssa/P och TSA .
2.1.1., Hyperplastiska polyper
HP representerar mer än tre fjärdedelar av serrated polyps . HPs är platta eller sessila, bleka lesioner, överstiger i allmänhet inte 5 mm och ligger vanligtvis vid ändarna av veck i rektal slemhinna. I colorectum är HPs ofta större och svårare att visualisera i endoskopisk procedur. HPs utvecklas i en yngre ålder än konventionella adenom, men deras frekvens verkar inte öka signifikant efter 50 års ålder .
2.1.2. Sessile Serrated Adenomas/Polyps
ssa identifierades först 2003 av Torlakovic et al. ., De representerar 15 till 20% av alla serrated polyper . SSA är platt eller något förhöjd. Dessa lesioner förekommer oftast i den proximala kolon och är typiskt mäter mer än 5 mm. histologiskt, ssa skiljer sig från HP, närvaron av onormala arkitektur egenskaper sekundära till onormal proliferation. I HP Ligger spridningszonen längst ner i kryptorna. Men i SSA leder kryptor proliferation till en ökning av krypterna som är asymmetriska av T-formade eller inverterade L-formade strukturer., Andra karakteristiska egenskaper inkluderar närvaron av mogna bägarceller vid basen av krypterna, hyperserration i hela basen eller i krypterna och muskel pseudoinvasion. Dysplasi är frånvarande .
2.1.3. Traditionella Serrated adenom
TSAs är relativt inte mycket frekventa polyper uppskattade upp till 5% serrated polyps i västländer med högre prevalens i Asien, särskilt i Korea . Jämfört med SSA finns TSAs på vänster sida av tjocktarmen och hos äldre., Arkitekturen av TSA är ofta mer komplicerad än villous eller tubulovillous adenom, men med synlig serration. Ektopisk krypt foci är närvarande i TSA, specificerad av närvaron av krypter vid basen (inte sitter i nivå med muscularis propria). Denna morfologiska egenskap är användbar för att skilja dem från SSA. Neoplastiska celler kännetecknas av riklig eosinofil cytoplasma och långsträckta pencillatkärnor. Dysplasi av TSA är vanligtvis kliniskt ”godartad” jämföra utseende av dysplasi associerad med konventionella adenom och låga proliferationsegenskaper .
3., Epigenetiska och genetiska aspekter av Serrated Polyps
klassisk ”adenom-carcinoma” – sekvens som inkluderar förändringar från den normala slemhinnan mot karcinom hör till specifika och väldefinierade genetiska förändringar som APC (adenomatös polyposis coli) och onkogener som KRAS (Kristen rat sarkom viral onkogen homolog), DCC (raderad i CRC) och TP53 (tumörprotein 53) . Utveckling av tjocktarmscancer orsakas av en kaskad av genetiska mutationer som leder till en progressiv oordnad DNA-replikation och accelererad kolocyt replikation., Progressiv kaskad av genetiska mutationer orsakar omvandling från normal slemhinna genom godartade adenom till adenom med hög grad dysplasi och slutligen till invasivt adenokarcinom . Dessa fyra stadier av CRC-karcinogenes kännetecknas av överdriven aktivering av onkogener och inaktivering av tumörsuppressorgener. I den första fasen orsakar inaktivering av APC-genen utvecklingen av adenom. I den andra fasen främjar kras-mutationer adenomtillväxt. I den tredje fasen stöder LOH (förlust av heterozygositet) progressionen av adenom., I det sista steget utlöser inaktivering av TP53 den slutliga övergången till cancer. Denna sekvens är närvarande i 60% av CRC-Fallen . Det ansågs att cirka 20% av CRCs utvecklas på basen av serrated lesioner genom en annan väg som kallas ”serrated pathway.”Det är förknippat med sekvensen av genetiska och epigenetiska växlingar . Enligt Torlakovic et al. , det finns två huvudtyper av genetiska sekvenser med deras subtyper som leder till SAC (tandad adenokarcinom) (Figur 1). Före 2003 utsågs serrated adenom som inkluderar TSA och ssa som hyperplastiska polyper., Ssa avslöjade BRAF mutation, hög nivå av CpG Island metylering (CIMP-hög) och MLH1 gen hypermetylering . Icke-CIMP tillskrevs två grupper. Den första är nära förknippad med närvaro av TP53-mutationer och placering av cancer i distal kolon. Den andra kännetecknas av låg periodicitet av hypermetylering och genmutation som specificeras för cancer som vanligtvis ligger i rektum . Metylering av CpG islands är ett korrekt sätt att minska genuttryck (mer metylering betyder mindre uttryck)., Om den tystade genen är tumörsuppressorgen, förenklar förlusten av funktion karcinogenes. Epigenetik beskriver studien av dynamiska förändringar i en Cells transkriptionspotential men engagerar sig inte i DNA-sekvens. Samtida Roll epigenetiska händelser leder till utveckling av diagnostiska tester. Det kan användas i förutsägelse av biologisk aggressivitet, korrekt diagnos och kliniskt svar av vissa cancerformer . Identifiering av DNA-metylerade markörer genom metyleringsspecifik PCR (MSP) eller icke-MSP föreskrivs hur PCR primer bör utformas., Epigenetiska förändringar ofta snarare än genetiska förändringar kan användas som tidiga diagnostiska verktyg. Det är användbart början av metylerade gener som SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4, och CDKN2A. Den hypermethylation arrangören kan upptäckas från vävnadsbiopsier, blod, avföring, peritoneal vätska, och urin . Dessutom kan epigenetiska förändringar påverka läkemedelsresistens. Ett intressant exempel är 5-fluorouracil (FU), vilket är konventionellt kemoterapeutiskt medel som används för CRC-behandling., 5-FU fungerar genom initiering apoptos genom flera apoptos regulatoriska gener. Om riktade gener tystas av DNA-metylering i CRC-celler, observerades det lägre svaret på 5-FU-terapi . Tystande gen genom metylering är en epigenetisk händelse . CIMP-high är kliniskt associerad med äldre ålder, kvinnligt kön och proximal tumörplats . Enligt närvaron av MLH1-DNA mismatch reparations genen är associerad med MSI-H (mikrosatellit instabilitet-hög) och god prognos. Å andra sidan kan olika typer av metylering leda till MSS (mikrosatellit stabilitet) och har mycket dålig prognos ., TSAs är vanligtvis relaterade till låggradig dysplasi . TSA är ofta associerad med kras mutation men BRAF mutation kan också förekomma. De är tidiga molekylära förändringar i serrated lesioner . Ytterligare särdrag hos serrated pathway är ljuddämpning av DNA-reparations genen O-6-metylguanin-DNA metyltransferas (MGMT) som är associerad med CIMP-low. MGMT promotormetylering och ljuddämpning har associerats med guanin mer än adeninmutationer och MSI-low . Baserat på Stefanius et al., BRAF mutation är vanligare än KRAS i alla serrated adenokarcinom., BRAF mutation är mer specifik för serrated adenokarcinom än KRAS. Kras mutation är kopplad till CIMP-low men är oberoende av MSI-status . BRAF-eller kras-mutationer kan resultera i aktivering av mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK). BRAF och kras mutation är bland de intracellulära MAPK-kaskaderna som är ansvariga för celltillväxt . Men många studier hävdade att BRAF-mutation är karakteristisk för den serrated vägen ., Koloncancer, som inträffade efter förebyggande koloskopi, kan representera fall som missade cancerformer och utveckling av cancer från missade eller ofullständigt borttagna adenomatösa polyper eller snabb malign progression av serrated polyps. Missade cancers har visat MSI och CIMP som de båda är signatur av serrated pathway. Serrated pathway av carcinogenes kan relateras till varaktighet intervall .
4. Molekylär patologisk epidemiologi av Serrated Lesions
Molekylär patologisk epidemiologi (mpe) är en integrativ molekylär och populationshälsovetenskap, som är relaterad till molekylär patogenes och olika sjukdomsprocesser . Mpe tillhandahöll kontrastdata till konventionell epidemiologisk forskning som omfattar genom – omfattande associationsstudier (GWAS). Termen ”molekylär patologisk epidemiologi” användes av Ogino och Stampfer 2010 . Denna term har blivit allmänt accepterad av forskare och kliniker ., Mpe kolorektala precancerösa förändringar kan ge unik möjlighet att studera effekterna av kost, livsstil och miljöfaktorer på enskilda vägar av karcinogenes. Mpe lesioner och tarmar kan identifiera orsaksexponeringar i samband med initiering och progression av cancer. Det kan hjälpa oss att bättre förstå CRC utveckling och underlätta personlig förebyggande, screening och behandling .
ny forskning avslöjade sambandet mellan CRC: s molekylära patologi och exponering för riskfaktorer. Samowitz och Limusi et al., visade förhållandet mellan CIMP-hög och BRAF-muterad CRC och cigarettrökning . Nishihara et al. visade att lägre risk för CIMP – hög cancer är kopplad till tidigare rökare med långvarigt upphörande . En annan studie utförd av Burnett-Hartman och kollegor fokuserade på förhållandet mellan Molekylär patologi av serrated lesioner och exponering för rökning cigarett. Det har visat statistisk signifikans mellan CIMP-hög och BRAF mutation och serrated lesioner., De observerade också förhållandet mellan CIMP-low / negative och BRAF-wild-type serrated lesioner och cigarettrökning. Därför föreslår författarna att rökning kan påverka initieringen av serrated lesioner, men inte beroende på BRAF-mutation och CIMP. En annan faktor som visade sambandet mellan CIMP-höga och BRAF-mutationer serrated lesioner var hög BMI . I detta fall hittades emellertid ingen signifikant korrelation med CRC . Etnicitet och genetisk variation utvärderas också i förhållande till molekylära delmängder av serrated lesions., Studien visade att det finns ett positivt samband mellan CIMP-hög i serrated lesioner och kaukasier. Ett sådant samband skulle kunna förklara epidemiologiska skillnader mellan etniska grupper och rasgrupper . Men i studien av koloncancer har en tydlig relation till denna faktor inte fastställts .
5. Serrated Polyposis Syndrome
Serrated polyposis syndrome (SPS) är nu också känd som hyperplastic polyposis syndrome beskrivs i början av sjuttiotalet. Detta tillstånd predisponerar för cancer i tjocktarmen med risk för 25-40%., Även om de första patienterna med SPS dokumenterades 1970, har det erkänts som tillståndet med genetisk potential och föregångare till CRC nyligen . SPS är vanligare hos människor i Nordeuropa och har relationer med cigarettrökning . Förutom många serrated polyper kan adenom i tjocktarmen vara en del av detta syndrom eftersom de identifieras hos 85% av SPS-patienterna . SPS är fortfarande de minst kända och minst förstådda förändringarna i tjocktarmen. Under lång tid ansågs detta syndrom inte ha någon klinisk konsekvens, baserat på uppfattningen att serrated polyper är godartade ., I årtionden trodde man att den maligna omvandlingen av konventionella adenom bara är en enda mekanism som ligger till grund för utvecklingen av CRC . I slutet av nittiotalet av XX-talet, ett antal viktiga observationer flyttar stora paradigm skift i vägen för initiering och progression av CRC . Dessa observationer tyder på att vissa serrated polyps också kan fungera som prekursorskador vid CRC-utveckling genom alternativa cancerogenesvägar som existerar vid sidan av traditionell adenomsekvens. Observationer tyder på att en delmängd av serrated polyper kan utveckla funktioner som är förknippade med cancer., De första kliniska kriterierna för erkännande av serrated polypos skapades 2000 . Detta tillstånd är bestämt för att extrahera det från den familjära adenomatösa polyposen (FAP) och det blev nödvändigt att införa lämpliga kriterier för observation av serrated polyps som ofta finns i den distala delen av kolon och rektum som inte inkluderade definitionen av FAP . Lesionerna i serrated polyposis uppvisar inte de egenskaper som skiljer dem från sporadiska serrated polyps, förutom att de är extremt många., De stora polyperna är ofta i tjocktarmen; små polyper sitter ofta fördelade i tjocktarmen och ändtarmen. De nuvarande reviderade kriterier som publicerades i 2010 definierar serrated polypos som innehåller något av följande kriterier: (a) minst fem serrated polyps i proximal sigmoid kolon och minst två större än 10 mm, (B) valfritt antal serrated polyps proximal till sigmoid kolon i första graden i förhållande till patienter med serrated polypos, eller (c) mer än 20 serrated polyps av vilken storlek som helst, men fördelad i hela tjocktarmen ., Kriterierna för serrated polypos skiljer sig emellertid i publikationer, eftersom vissa författare indikerar stora fenotypiska förändringar och sammanträffande med sporadiska polyper. Serrated polyposis är en relativt vanlig sjukdom och i sådana patienter historia av familjen CRC är relativt frekvent fenomen förekommer upp till 60% .
den serrated polyposprogressionen kan vara associerad med för tidig åldrande av normal slemhinna (t.ex. den utbredda genpromotorn hypermetylering)., Trots det stora antalet serrated polyper i tjocktarmen har endast en tredjedel BRAF V600E-mutation, en molekylär egenskap hos en serrated väg. Det tyder på att de serrated lesionerna kan utvecklas från nonhomogenous pathway .
6. Klinisk utmaning i samband med Serrated Pathway
detaljerad kunskap om serrated pathway som leder till CRC har viktiga kliniska konsekvenser för upptäckt, övervakning och behandling . Kolorektala serrated polyps skiljer sig åt i kliniska och molekylära aspekter som återspeglas i olika karcinogenesvägar ., Tyvärr är de kliniska uppgifterna begränsade, eftersom det bara har varit några år sågat att polyper behandlas som potentiellt maligna lesioner . Det finns fortfarande många obesvarade frågor om övergången av serrated polyper till invasiv cancer som skiljer sig från den klassiska adenom – karcinomsekvensen och om dess omvandling fortskrider snabbare eller långsammare. Nyligen begränsade studier tyder på att utvecklingen av CRCs sker snabbare och därför är det viktigt att ta bort dessa skador under koloskopi för att förhindra utvecklingen av invasiv cancer., Cancer som bildas på basen av serrated lesion ligger mestadels i den proximala delen av tjocktarmen. Serrated lesioner har ett distinkt endoskopiskt utseende, men svårare att diagnostisera än konventionella polyper. Endoskopist bör utbildas vid diagnos av serrated polyper för att öka koloskopiens nivå och effektivitet. Enligt rekommendation av Rex et al. alla serrated lesioner proximala till sigmoid kolon och alla serrated lesioner i rectosigmoid mer än 5 mm i storlek bör tas bort helt., Dessutom innefattar rekommendationer för postpolypektomiövervakning övervakning av patienter med serrated lesioner i kolon och deras familjer .
7. Slutsats
förståelse för den så kallade tandade carcinogenesvägen är ett viktigt steg framåt för att utöka möjligheterna att förebygga CRC. Serrated polyps i tjocktarmen är kliniskt och molekylärt olika förändringar som har gemensam funktion som crypt luminal morfologi som kännetecknas av glandulär serration., Bevis tyder på att subtyper av serrated polyper, särskilt TSA och ssa/P, kan leda till adenokarcinom genom den serrated vägen. Dessutom tyder uppgifterna på att ssa / P är föregångarna till kolorektal karcinom av MSI och kan bli föremål för snabb progression till malignitet. Ssa / p och MSI-H kolorektala karcinom är vanligare i proximala kolon. Ett viktigt steg för att minska incidensen av CRC initierad av den serrated vägen är att förbättra detekteringen av serrated polyps och för att säkerställa deras fullständiga borttagning under endoskopi.,
intressekonflikt
författarna förklarar ingen intressekonflikt avseende offentliggörandet av detta dokument.