för KLINISK FARMAKOLOGI
verkningsmekanism
Angiotensin II är en kraftfull vasokonstriktor bildas fromangiotensin jag i en reaktion som katalyseras av angiotensin-converting enzyme (ACE,kininase II). Angiotensin II är det primära vasoaktiva hormonet i therenin-angiotensinsystemet och en viktig komponent i patofysiologin avhypertension. Det stimulerar också aldosteronsekretion av binjurskortet.,Irbesartan blockerar kärlsammandragande och aldosteron-utsöndrande effekter ofangiotensin II genom selektivt bindning till AT1 angiotensin II-receptorn som finns i många vävnader (t ex vaskulär glatt muskulatur, binjure). Det finns också anAT2-receptor i många vävnader, men det är inte involverat i kardiovaskulärhomeostas.
Irbesartan är en specifik kompetitiv antagonist av AT1receptorer med mycket större affinitet (mer än 8500 gånger) för At1receptorn än för AT2-receptorn och ingen agonistaktivitet.,
blockad av AT1-receptorn avlägsnar den negativafeedback av angiotensin II på reninsekretion, men den resulterande ökadeplasmareninaktiviteten och cirkulerande angiotensin II övervinner inte effekten av irbesartan på blodtrycket.
Irbesartan hämmar ej ACE eller renin eller påverkar andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för att vara involverade i kardiovaskulärreglering av blodtryck och natriumhemostas.,
farmakodynamik
hos friska försökspersoner gav perorala engångsdoser av irbesartan upp till 300 mg dosberoende hämning av pressoreffekten avangiotensin II-infusioner. Hämningen var fullständig(100%) 4 timmar efter oraldos på 150 mg eller 300 mg och partiell hämning kvarstod i 24 timmar (60% respektive 40% vid 300 mg respektive 150 mg).
hos hypertonipatienter orsakar angiotensin II receptorinhibition efter kronisk administrering av irbesartan en 1, 5 – till 2-faldig ökning av plasmakoncentrationen av angiotensin II och en 2 – till 3-faldig ökning av reninnivåerna i plasma., Plasmakoncentrationerna av aldosteron minskar vanligen efter administrering av irbesartan, men serumkaliumnivåerna påverkas inte nämnvärt vid rekommenderade doser.
hos hypertoniker hade kroniska orala doser ofirbesartan (upp till 300 mg) ingen effekt på glomerulär filtreringshastighet, renalplasmaflöde eller filtreringsfraktion. I flerdosstudier på hypertensivapatienter sågs inga kliniskt betydelsefulla effekter på fasta triglycerider, totalkolesterol, HDL-kolesterol eller fasteglukoskoncentrationer., Det var ingen effekt på serumurinsyra under kronisk oral administrering och näringsosurisk effekt.
farmakokinetik
Absorption
den orala absorptionen av irbesartan är snabb och fullständig med en genomsnittlig absolut biotillgänglighet på 60% till 80%. Efter oral administrering av AVAPRO uppnås maximala plasmakoncentrationer av irbesartan vid 1, 5 till 2 timmar efter dosering. Föda påverkar inte biotillgängligheten av irbesartan.
Irbesartan uppvisar linjär farmakokinetik överterapeutisk dosintervall.,
Distribution
Irbesartan är 90% bundet till serumproteiner (primarilyalbumin och α-syraglykoprotein) med försumbar bindning till blodets cellulärkomponenter. Den genomsnittliga distributionsvolymen är 53 till 93 liter.
studier på djur tyder på att radioaktivt märkt irbesartanweakly korsar blod-hjärnbarriären och placenta. Irbesartan utsöndras i mjölk hos digivande råttor.
Elimination
Total plasma-och renala clearance är i intervallet 157 till 176 mL/min respektive 3, 0 till 3, 5 mL / min., Den terminala elimineringenhalvtid av irbesartan genomsnitt 11 till 15 timmar. Steady-state koncentrationeruppnås inom 3 dagar. Begränsad ackumulation av irbesartan (< 20%) bibehålls i plasma efter upprepad dosering en gång dagligen och är inte kliniskt relevant.
Metabolism
Irbesartan är ett oralt aktivt medel som inte kräver biotransformation i aktiv form. Irbesartan metaboliseras viaglukuronidkonjugering och oxidation., Efter oral eller intravenös administrering av 14C-märkt irbesartan är mer än 80% av den cirkulerande plasmaradioaktiviteten hänförlig till oförändrat irbesartan. Theprimary cirkulerande metabolit är det inaktiva irbesartanglukuronidkonjugatet(cirka 6%). De återstående oxidativa metaboliterna tillför inte signifikant till irbesartans farmakologiska aktivitet.metabolism by CYP3A4 är försumbar.
utsöndring
Irbesartan och dess metaboliter utsöndras både i levern och njurarna., Efter antingen peroral eller intravenös administrationof 14C-märkt irbesartan, ca 20% av radioaktiviteten recoveredin urinen och resten i avföring, som irbesartan eller irbesartanglucuronide.
specifika populationer
kön
inga könsrelaterade skillnader i farmakokinetik bibehålls hos friska äldre (ålder 65-80 år) eller hos friska unga (ålder 18-40 år) försökspersoner. I studier av hypertensiva patienter finns det ingen könskillnad i halveringstid eller ackumulering, men något högre plasmakoncentrationer av irbesartan observeras hos kvinnor (11% -44%)., Ingen sexrelateraddosagejustering är nödvändig.
Geriatrik
hos äldre försökspersoner (ålder 65-80 år), irbesartanelimination halveringstiden är inte signifikant förändrad, men AUC och Cmax värden ärca 20% till 50% större än för unga försökspersoner (ålder 18-40 år). Aucand Cmax värden är cirka 20% till 50% större än för unga individer (ålder18-40 år). Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre.det finns ingen skillnad i Cmax-värden.,
nedsatt njurfunktion
irbesartans farmakokinetik är inte förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys. Irbesartan avlägsnas inte genom hemodialys. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med barn till gravt nedsatt njurfunktion, såvida inte en patient med nedsatt njurfunktion också är uttorkad.
leverinsufficiens
farmakokinetiken för irbesartan efter upprepad administrering påverkas ej signifikant hos patienter med mild tillmodererad levercirros., Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter medhepatisk insufficiens.
läkemedelsinteraktioner
in vitro studier visar signifikant hämning avbildningen av oxiderade irbesartanmetaboliter med kända cytokrom Cyp2c9substrater/hämmare sulfenazol, tolbutamid och nifedipin. I kliniska studier var emellertid konsekvenserna av samtidig irbesartan På farmakodynamiken förwarfarin försumbar. Baserat på in vitro-data, ingen interaktion skulle beexpected med läkemedel vars metabolism är beroende av cytokrom P450isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 eller 3A4.,
i separata studier av patienter som får maintenancedoses av warfarin, hydroklortiazid eller digoxin, har irbesartan-administreringi 7 dagar ingen effekt på warfarins farmakodynamik (protrombintid)eller farmakokinetik för digoxin. Irbesartans farmakokinetik påverkas inte av samtidig administrering av nifedipin eller hydroklortiazid.,
Djurtoxikologi och/eller farmakologi
när dräktiga råttor behandlades med irbesartan från dag0 till dag 20 av dräktigheten (orala doser på 50 mg/kg/dag, 180 mg/kg/dag och 650mg/kg/dag), observerades ökad incidens av njurbäckenets kavitation, hydrouretär och/eller frånvaro av renal papilla hos foster i doser ≥ 50 mg/kg/dag(ungefär motsvarande den högsta rekommenderade humandosen, 300 mg/dag , på kroppsyta). Subkutant ödem observerades infetuser vid doser ≥ 180 mg/kg / dag (ca 4 gånger MRHD på kroppsyta)., Eftersom dessa avvikelser var inte observerats i råttor som irbesartanexposure (orala doser av 50, 150 och 450 mg/kg/dag) var begränsad till gestationdays 6 och 15, de verkar spegla slutet av graviditetsdiabetes effekterna av läkemedlet. Inpregnerade kaniner, orala doser på 30 mg irbesartan/kg / dag var förknippade medmodernisk mortalitet och abort. Överlevande kvinnor som fick denna dos (ungefär 1,5 gånger MRHD på kroppsyta) hade en liten ökning av tidigaresorptioner och en motsvarande minskning av levande foster. Irbesartan befanns passera placentabarriären hos råttor och kaniner.,
kliniska studier
hypertoni
de antihypertensiva effekterna av AVAPRO undersöktes i 7placebo-kontrollerade 8 – till 12-veckors studier på patienter med diastolicblodtryck vid studiens början på 95 till 110 mmHg. Doser på 1 till 900 mg inkluderades i dessaatrialer för att fullständigt undersöka dosintervallet för irbesartan. Dessa studier gav en jämförelse mellan en eller två gånger dagligen 150 mg / dag, jämförelser mellan topp-och dalverkningar samt jämförelser mellan respons efter kön, ålder och ras.,Två av de sju placebokontrollerade studierna som identifierats ovan undersökteantihypertensiva effekter av irbesartan och hydroklortiazid i kombination.
i de 7 studierna av irbesartan monoterapi inkluderades totalt 1915 patienter randomiserade till irbesartan (1 – 900 mg) och 611 patienter som granskades till placebo. Doser på 150 mg och 300 mg en gång dagligen gav statistiskt och kliniskt signifikanta minskningar av systoliskt och diastoliskt blodtryck med dalvärden (24 timmar efter dos) efter 6 till 12 veckors behandling jämfört med placebo, cirka 8-10 / 5-6 mmHg respektive 8-12 / 5-8 mmHg., Ingen ytterligare ökning av effekten sågs vid doser över 300 mg. Förhållandet mellan DOS och respons för effekter på systoliskt och diastoliskt tryck återges i figurerna 1 och 2.
figurerna 1 och 2
en gång dagligen administrering av terapeutiska doser ofirbesartan gav maximala effekter på cirka 3 till 6 timmar och, i en ambulatoryblodtrycksövervakningsstudie, igen runt 14 timmar. Detta sågs vid dosering både en gång dagligen och två gånger dagligen., Dal-till-topp-förhållanden för systoliskt och diastoliskt svar var i allmänhet mellan 60% och 70%. I en kontinuerlig blodtrycksövervakningsstudie, en gångdaglig dosering med 150 mg gavetrough och medelvärden för 24-timmars respons liknande dem som observerats hos patienter som får två gånger dagligen dosering vid samma totala dagliga dos.
i kontrollerade studier gav tillägg av irbesartan tillhydroklortiazid doser på 6, 25 mg, 12, 5 mg eller 25 mg ytterligare dosrelaterade blodtrycksreduktioner liknande de som uppnåddes med samma monoterapidos av irbesartan., HCTZ hade också en ungefärlig additiv effekt.
analys av ålder, kön och ras undergrupper av patienter visade att män och kvinnor, och patienter över och under 65 år, hade generellt liknande svar. Irbesartan var effektivt för att minska blodtrycketoavsett ras, även om effekten var något mindre hos svarta (vanligtvis alow-renin-population).
effekten av irbesartan är uppenbar efter den första dosen och den är nära dess fulla observerade effekt vid 2 veckor., Vid slutet av en 8-veckors exponering var cirka 2/3 av den antihypertensiva effekten fortfarande närvarande en vecka efter den sista dosen. Rebound-hypertoni observerades inte. Det förelåg i huvudsak ingen förändring av den genomsnittliga hjärtfrekvensen hos irbesartanbehandlade patienter i incontrollerade studier.,
nefropati hos patienter med typ 2 – diabetes
studien med Irbesartan Diabetic nefropati (IDNT) var arandomiserad, placebokontrollerad och aktiv kontrollerad, dubbelblind, multicenterstudie över hela världen hos 1715 patienter med typ 2-diabetes, hypertoni (sesbp > 135 mmHg eller SeDBP > 85 mmHg), och nefropati (serumkreatinin 1, 0 till 3, 0 mg/dL hos kvinnor eller 1, 2 till 3, 0 mg/dL hos män och proteinuri ≥ 900mg/dag). Patienterna randomiserades till att få Avapro 75 mg, amlodipin 2,5 mg eller motsvarande placebo en gång dagligen., Patienterna titrerades till en underhållsdos avavapro 300 mg, eller amlodipin 10 mg, beroende på tolerans. Ytterligare blodtryckssänkande medel (exklusive ACE-hämmare, angiotensin II-receptor antagonister och kalciumkanalblockerare) tillsattes vid behov för att uppnå blodtrycksmålet (≤ 135/85 eller 10 mmHg sänkning av systoliskt blodtryck om högre än160 mmHg) för patienter i alla grupper.
studiepopulationen var 66,5% manlig, 72,9% under 65 års ålder och 72% vit (Asien / Stillahavsområdet 5, 0%, Svart 13, 3%, Hispanic4, 8%)., Sittande systoliskt och diastoliskt blodtryck vid baseline var i genomsnitt 159mmHg respektive 87 mmHg. Patienterna gick in i studien med ett medelvärde av serumkreatinin på 1, 7 mg/dL och genomsnittlig proteinuri på 4144 mg/dag.
det genomsnittliga blodtrycket som uppnåddes var 142 / 77 mmHg forAVAPRO, 142 / 76 mmHg för amlodipin och 145 / 79 mmHg för placebo. Sammantaget fick 83, 0% av patienterna måldosen irbesartan mer än 50% av tiden.Patienterna följdes i genomsnitt under 2, 6 år.,
den primära sammansatta endpointen var den tidpunkt då någon av följande händelser inträffade: en fördubbling av serumkreatinin, njursjukdom i slutstadiet (ESRD; definierad med serumkreatinin ≥ 6 mg / dL,dialys eller njurtransplantation) eller död. Behandling med AVAPRO resulterade i en riskreduktion på 20% jämfört med placebo (p=0, 0234) (se Figur 3 och Tabell 1).Behandling med AVAPRO minskade också förekomsten av ihållande fördubbling avserumkreatinin som ett separat endpoint (33%), men hade ingen signifikant effekt onerd ensamt och ingen effekt på total mortalitet (se Tabell 1).,tes av PrimaryEndpoint (en Fördubbling av Serum-Kreatinin, End-Stage Renal Sjukdom eller Alla-CauseMortality)
De procentsatser av patienter som drabbats av en händelse duringthe loppet av studien kan ses i Tabell 1 nedan:
plats för Tabell 1: IDNT: Komponenterna av den Primära CompositeEndpoint
sekundär endpoint i studien var en sammansatt ofcardiovascular dödlighet och sjuklighet (hjärtinfarkt, hospitalizationfor hjärtsvikt, stroke med bestående neurologiska deficit, amputation).,Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna idessa endpoints. Jämfört med placebo reducerade Avapro signifikant proteinuri med cirka 27%, en effekt som var tydlig inom 3 månader efter påbörjad behandling. Avapro minskade signifikant graden av förlust av renalfunktion (glomerulär filtreringshastighet), mätt genom reciprok av theserumkreatininkoncentration, med 18,2%.
tabell 2 visar resultat för demografiska undergrupper.Undergruppsanalyser är svåra att tolka, och det är inte känt om dessa iakttagelser representerar verkliga skillnader eller riskeffekter., För den primära endpointen sågs avapros gynnsamma effekter hos patienter som också tog andraantihypertensiva läkemedel (angiotensin II-receptorantagonister,angiotensinomvandlande enzymhämmare och kalciumkanalblockerare var intetillåten), orala hypoglykemiska medel och lipidsänkande medel.
tabell 2: IDNT: primärt effektresultat med subgrupper