KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor,der aus Angiotensin I in einer Reaktion gebildet wird, die durch Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysiert wird. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Therenin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Komponente in der Pathophysiologie vonhypertension. Es stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde.,Irbesartan blockiert die vasokonstriktorischen und aldosteronsekretierenden Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Bindung an den AT1 – Angiotensin-II-Rezeptor in vielen Geweben (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere). Es gibt auch einen anAT2-Rezeptor in vielen Geweben, der jedoch nicht an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt ist.
Irbesartan ist ein spezifischer kompetitiver Antagonist von AT1Rezeptoren mit einer viel größeren Affinität (mehr als 8500-fach) für den AT1rezeptor als für den AT2-Rezeptor und ohne Agonistenaktivität.,
Blockade des AT1-Rezeptors entfernt das negativeFeedback von Angiotensin II auf Reninsekretion, aber die resultierende erhöhtplasma-Renin-Aktivität und zirkulierendes Angiotensin II überwinden nicht die Auswirkungen von Irbesartan auf den Blutdruck.
Irbesartan hemmt ACE oder Renin nicht oder beeinflusst andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie an der kardiovaskulären Regulation von Blutdruck und Natriumhomöostase beteiligt sind.,
Pharmakodynamik
Bei gesunden Probanden führten einzelne orale Irbesartan-Dosen von bis zu 300 mg zu einer dosisabhängigen Hemmung der Druckwirkung von Angiotensin-II-Infusionen. Die Hemmung war 4 Stunden nach Oraldosen von 150 mg oder 300 mg vollständig (100%) und die partielle Hemmung wurde 24 Stunden lang aufrechterhalten(60% bzw.
Bei hypertensiven Patienten führt die Angiotensin-II-Rezeptorinhibition nach chronischer Verabreichung von Irbesartan zu einem 1,5-bis 2-fachen Anstieg der Angiotensin – II-Plasmakonzentration und einem 2-bis 3-fachen Anstieg der Plasma-Reninspiegel., Die Aldosteronplasmakonzentrationen sinken im Allgemeinen nach der Verabreichung von Irbesartan, aber der Serumkaliumspiegel ist bei empfohlenen Dosen nicht signifikant beeinflusst.
Bei hypertensiven Patienten hatten chronische orale Dosen Vonirbesartan (bis zu 300 mg) keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate, den Renalplasma-Fluss oder die Filtrationsfraktion. In Mehrfachdosisstudien an hypertensivenpatienten gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen auf die Nüchterntriglyceride,das Gesamtcholesterin, das HDL-Cholesterin oder die Nüchternglukosekonzentrationen., Therewas keine Wirkung auf Serum Harnsäure während der chronischen oralen Verabreichung und perikosurische Wirkung.
Pharmakokinetik
Resorption
Die orale Resorption von Irbesartan ist schnell und vollständig mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 60% bis 80%. Nach oraler Verabreichung von AVAPRO werden Spitzenplasmakonzentrationen von Irbesartan bei 1,5 bis 2 Stunden nach der Dosierung erreicht. Lebensmittel beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht.
Irbesartan weist eine lineare Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich auf.,
Verteilung
Irbesartan ist zu 90% an Serumproteine (primär) gebundenalbumin und α-Säureglykoprotein) mit vernachlässigbarer Bindung an Zellularkomponenten von Blut. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 53 bis 93 Liter.
Studien an Tieren zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta leicht durchquert. Irbesartan wird ausgeschieden indie Milch laktierender Ratten.
Elimination
Die Gesamtplasma-und Nierenabstände liegen im Bereich von 157 bis 176 ml/min bzw., Die terminale Eliminationhalbwertszeit von Irbesartan beträgt durchschnittlich 11 bis 15 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht. Eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan ( 20%) wird bei wiederholter einmal täglicher Dosierung im Plasma beobachtet und ist klinisch nicht relevant.
Metabolismus
Irbesartan ist ein oral aktiver Wirkstoff, der keine Biotransformation in eine aktive Form erfordert. Irbesartan wird durch Konjugation und Oxidation von Glucuroniden metabolisiert., Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Irbesartan sind mehr als 80% der zirkulierenden Plasmaradioaktivität auf unverändertes Irbesartan zurückzuführen. Derprimäre zirkulierende Metabolit ist das inaktive Irbesartan Glucuronid Konjugat(ca. Die verbleibenden oxidativen Metaboliten fügen nicht nennenswert hinzuzu irbesartan ‚ s pharmakologische Aktivität.
In vitro studien zeigen irbesartan ist oxidiertprimarily durch CYP2C9; metabolismus durch CYP3A4 ist vernachlässigbar.
Ausscheidung
Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über Gallenwege als auch über Nieren ausgeschieden., Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Irbesartan werden etwa 20% der Radioaktivität im Urin und der Rest im Kot als Irbesartan oder Irbesartanglucuronid zurückgewonnen.
Spezifische Populationen
Geschlecht
Bei gesunden älteren Menschen (Alter 65-80 Jahre) oder bei gesunden jungen (Alter 18-40 Jahre) sind keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik zu beobachten. In Studien mit hypertensiven Patienten gibt es kein Geschlechtunterschiede in der Halbwertszeit oder Akkumulation, aber etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan werden bei Frauen beobachtet (11% -44%)., Eine geschlechtsbezogene Anpassung ist nicht erforderlich.
Geriatrie
Bei älteren Probanden (Alter 65-80 Jahre) ist die Irbesartaneliminationshalbwertszeit nicht signifikant verändert, aber AUC-und Cmax-Werte sind etwa 20% bis 50% größer als bei jungen Probanden (Alter 18-40 Jahre). AUC-und Cmax-Werte sind etwa 20% bis 50% höher als bei jungen Probanden (18-40 Jahre). Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Rasse / Ethnische Zugehörigkeit
Bei gesunden schwarzen Probanden sind die Irbesartan-AUC-Werte ungefähr 25% größer als bei Weißen; Es gibt keinen Unterschied in den Cmax-Werten.,
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit Hämodialyse nicht verändert. Irbesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, ein Patient mit Nierenfunktionsstörung ist ebenfalls stark erschöpft .
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Irbesartan nach wiederholter oraler Verabreichung ist bei Patienten mit leichter tomoderater Leberzirrhose nicht signifikant beeinträchtigt., Bei Patienten mithepatische Insuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln
In vitro-Studien zeigen eine signifikante Hemmung der Synthese oxidierter Irbesartan-Metaboliten mit den bekannten Cytochrom-CYP2C9substraten/ – Inhibitoren Sulphenazol, Tolbutamid und Nifedipin. In Klinischenstudien waren jedoch die Folgen von Irbesartan für die Pharmakodynamik von Warfarin vernachlässigbar. Basierend auf In-vitro-Daten würde keine Wechselwirkung mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450isoenzymen 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 oder 3A4 abhängt.,
In getrennten Studien mit Patienten, die Wartungdosierungen von Warfarin, Hydrochlorothiazid oder Digoxin erhielten, hat die Irbesartan-Verabreichung für 7 Tage keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Warfarin (Prothrombinzeit)oder Pharmakokinetik von Digoxin. Die Pharmakokinetik von Irbesartan ist nichtbeeinflusst durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin oder Hydrochlorothiazid.,
Tiertoxikologie und/Oder Pharmakologie
Wenn schwangere Ratten von Tag0 bis Tag 20 der Schwangerschaft mit Irbesartan behandelt wurden0 bis Tag 20 der Schwangerschaft (orale Dosen von 50 mg/kg/Tag, 180 mg/kg/Tag und 650mg/kg/Tag), erhöhte Inzidenz von Nierenbeckenkavitation, Hydroureter und/Oderabsenz von Nierenpapille wurden bei Feten bei Dosierungen ≥ 50 mg/kg/Tag beobachtet(ungefähr entspricht der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis, 300 mg/Tag , auf einer körperoberfläche Basis). Subkutanes Ödem wurde beobachtet infetuses bei Dosierungen ≥ 180 mg / kg / Tag (etwa 4 mal die MRHD auf einer bodysurface Area Basis)., Da diese Anomalien bei Ratten nicht beobachtet wurden, bei denen Irbesartanexposition (orale Dosen von 50, 150 und 450 mg/kg/Tag) auf die Trächtigkeitstage 6 bis 15 beschränkt war, scheinen sie die Spätgestationswirkungen des Arzneimittels widerzuspiegeln. Bei schwangeren Kaninchen waren orale Dosen von 30 mg Irbesartan/kg/Tag mit väterlicher Mortalität und Abtreibung verbunden. Überlebende Frauen, die diese Dosis erhielten (etwa das 1,5-fache der MRHD auf Körperoberflächenbasis), hatten einen leichten Anstieg der Frühresorption und eine entsprechende Abnahme der lebenden Föten. Irbesartan wurde gefundenum die Plazentaschranke bei Ratten und Kaninchen zu überqueren.,
Klinische Studien
Hypertonie
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von AVAPRO wurden in 7placebokontrollierten 8-bis 12 – wöchigen Studien bei Patienten mit diastolischem Ausgangsdruck untersucht Bluthochdruck von 95 bis 110 mmHg. Dosen von 1 bis 900 mg wurden in thesetrials eingeschlossen, um den Dosisbereich von irbesartan vollständig zu erforschen. Diese Studien ermöglichten den Vergleich von ein-oder zweimal täglichen Therapien mit 150 mg / Tag, Vergleiche von Peak – und Trough-Effekten sowie Vergleiche der Reaktion nach Geschlecht, Alter und Rasse.,Zwei der sieben oben identifizierten placebokontrollierten Studien untersuchten dieantihypertensive Wirkungen von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in Kombination.
Die 7 Studien zur Monotherapie mit Irbesartan umfassten insgesamt 1915 randomisierte Patienten mit Irbesartan (1-900 mg) und 611 Patienten mit Placebo. Einmal-tägliche dosen von 150 mg und 300 mg zur verfügung gestellt statistisch und klinisch signifikante abnahme der systolischen und diastolischen blutdruckmit trog (24 stunden nach der dosis) effekte nach 6 bis 12 wochen der Behandlungvergleich zu placebo, von etwa 8-10/5-6 mmHg und 8-12/5-8 mmHg, beziehungsweise., Nofurther Anstieg der Wirkung wurde bei Dosierungen von mehr als 300 mg gesehen. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen für Auswirkungen auf den systolischen und diastolischen Druck sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.
Abbildungen 1 und 2
Einmal tägliche Verabreichung von therapeutischen Dosen Vonirbesartan ergab Spitzeneffekte bei etwa 3 bis 6 Stunden und in einer Ambulantenblut-Drucküberwachungsstudie erneut etwa 14 Stunden. Dies wurde sowohl bei der täglichen als auch bei der zweimal täglichen Dosierung beobachtet., Trog-zu-Peak-Verhältnisse für systolische unddiastolische Reaktion lagen im Allgemeinen zwischen 60% und 70%. In einer kontinuierlichambulatorischen Blutdrucküberwachungsstudie gab Oncedaily-Dosierung mit 150 mg durchgehend und mittlere 24-Stunden-Reaktionen, die denen ähnelten, die bei Patienten beobachtet wurden, die zweimal täglich dieselbe tägliche Gesamtdosis erhielten.
In kontrollierten Studien führte die Zugabe von Irbesartan Zuhydrochlorothiaziddosen von 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg zu weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkungen, ähnlich denen, die mit derselben Monotherapydose von Irbesartan erreicht wurden., HCTZ hatte auch eine ungefähr additive Wirkung.
Die Analyse von Alters -, Geschlechts-und Rassenuntergruppen von Patientenzeigte, dass Männer und Frauen sowie Patienten über und unter 65 Jahren generell ähnliche Reaktionen zeigten. Irbesartan war wirksam bei der Verringerung des Blutdrucks ohne Rassenzugehörigkeit, obwohl der Effekt bei Schwarzen (normalerweise Alow-Renin-Population) etwas geringer war.
Die Wirkung von Irbesartan ist nach der Erstendosis offensichtlich, und es ist in der Nähe seiner vollen beobachteten Wirkung nach 2 Wochen., Am Ende einer 8-wöchigen Exposition waren nach der letzten Dosis noch etwa 2/3 der blutdrucksenkenden Wirkung auf der Wange vorhanden. Rebound-Hypertonie wurde nicht beobachtet. Bei Irbesartan-behandelten Patienten gab es inkontrollierten Studien keine Veränderung der durchschnittlichen Herzfrequenz.,
Nephropathie bei Typ – 2-Diabetikern
Die Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) wurde weltweit bei 1715 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck (SeSBP > 135 mmHg oder SeDBP > 85 mmHg) durchgeführt.mmHg) und Nephropathie (Serumkreatinin 1,0 bis 3,0 mg/dl bei Frauen oder 1,2 bis 3,0 mg/dl bei Männern und Proteinurie ≥ 900 mg/Tag). Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich AVAPRO 75 mg, Amlodipin 2,5 mg oder ein Placebo., Die Patienten wurden auf eine Erhaltungsdosis von titriertavapro 300 mg oder Amlodipin 10 mg, wie vertragen. Zusätzliche blutdrucksenkende Mittel (ohne ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Calciumkanalblocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um das Blutdruckziel zu erreichen (≤135/85 oder 10 mmHg Senkung des systolischen Blutdrucks, wenn höher als 160 mmHg) für Patienten in allen Gruppen.
Die Studienpopulation betrug 66,5% männlich, 72,9% jünger als 65 Jahre und 72% Weiß (asiatisch-pazifische Inselbewohner 5,0%, Schwarze 13,3%, hispanische 4,8%)., Der mittlere Baseline-sitzende systolische und diastolische Blutdruck betrug 159 mmHg bzw. Die Patienten traten in die Studie mit einem Mittelwert Einserumkreatinin von 1,7 mg/dl und mittlere Proteinurie von 4144 mg / Tag.
Der erreichte mittlere Blutdruck betrug 142/77 mmHg für AVAPRO, 142/76 mmHg für Amlodipin und 145/79 mmHg für Placebo. Insgesamt erhielten 83,0%der Patienten die Zieldosis von Irbesartan mehr als 50% der Zeit.Die Patienten wurden für eine mittlere Dauer von 2,6 Jahren beobachtet.,
Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war der Zeitpunkt des Auftretens eines der folgenden Ereignisse: Verdoppelung des Serumkreatinin im Ausgangsstadium,Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD; definiert durch Serumkreatinin ≥ 6 mg/dl, Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die Behandlung mit AVAPRO führte zu einer 20% igen Risikoreduktion gegenüber Placebo (p=0,0234) (siehe Abbildung 3 und Tabelle 1).Die Behandlung mit AVAPRO reduzierte auch das Auftreten einer anhaltenden Verdoppelung von Serumkreatinin als separatem Endpunkt (33%), hatte jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf die Gesamtmortalität (siehe Tabelle 1).,tes von Primärendpunkt (Verdoppelung von Serumkreatinin, Nierenerkrankung im Endstadium oder Gesamtursachenmortalität)
Der Prozentsatz der Patienten, bei denen während der Studie ein Ereignis aufgetreten ist, ist in Tabelle 1 unten zu sehen:
Tabelle 1: IDNT: Komponenten der primären Zusammensetzungendpoint
Der sekundäre Endpunkt der Studie war eine zusammengesetzte vonkardiovaskuläre Mortalität und Morbidität (Myokardinfarkt, Krankenhausaufenthaltfür Herzinsuffizienz, Schlaganfall mit permanentem neurologischem Defizit, Amputation).,Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in diesen Endpunkten. Im Vergleich zu Placebo reduzierte AVAPRO SIGNIFIKANTPROTEINURIE um etwa 27%, ein Effekt, der innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Therapie offensichtlich war. AVAPRO reduzierte signifikant die Rate des Verlustes der Renalfunktion (glomeruläre Filtrationsrate), gemessen durch die reziproke Theserum-Kreatinin-Konzentration, um 18,2%.
Tabelle 2 zeigt Ergebnisse für demografische Untergruppen.Untergruppenanalysen sind schwer zu interpretieren, und es ist nicht bekannt, ob diese Beobachtungen wahre Unterschiede oder Zufallseffekte darstellen., Für den primären Endpunkt wurden die günstigen Wirkungen von AVAPRO bei Patienten beobachtet, die auch andere einnahmen blutdrucksenkende Medikamente (Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Kalziumkanalblocker waren nicht zugelassen), orale hypoglykämische Mittel und lipidsenkende Mittel.
Tabelle 2: IDNT: Primäre Wirksamkeit Ergebnis WithinSubgroups