Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
angiotensyna II jest silnym środkiem zwężającym naczynia,powstałym zangiotenzyny I w reakcji katalizowanej przez enzym konwertujący angiotensynę (Ace, kininaza II). Angiotensyna II jest podstawowym hormonem wazoaktywnym układu terenina-angiotensyna i ważnym składnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy.,Irbesartan blokuje działanieangiotenzyny II powodujące skurcz naczyń i wydzielanie aldosteronu poprzez selektywne Wiązanie się z receptorem AT1 angiotensyny II znajdującym się w wielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach). Istnieje również receptor anAT2 w wielu tkankach,ale nie jest zaangażowany w kardiowaskularnychomeostaza.
Irbesartan jest swoistym konkurencyjnym antagonistą receptorów At1receptorów o znacznie większym powinowactwie (ponad 8500-krotnie) do receptorów At1receptorów niż do receptorów AT2 i nie wykazuje aktywności agonistycznej.,
Blokada receptora AT1 usuwa ujemny wpływ angiotensyny II na wydzielanie reniny, ale wynikające z tego zwiększenie aktywności plazmy reniny i krążąca angiotensyna II nie pokonują wpływu irbesartanu na ciśnienie tętnicze krwi.
Irbesartan nie hamuje ACE, ani nie wpływa na receptory hormonalne innych receptorów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że biorą udział w kardiowaskularnej regulacji ciśnienia tętniczego krwi i homeostazie sodu.,
Farmakodynamika
u zdrowych ochotników, pojedyncza doustna dawka irbesartanu, wynosząca do 300 mg, powodowała zależne od dawki hamowanie działania nacisku wlewów angiotenzyny II. Zahamowanie było całkowite (100%) 4 godziny po podaniu dawki 150 mg lub 300 mg, a częściowe zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny(odpowiednio 60% i 40% po podaniu dawki 300 mg i 150 mg).
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zahamowanie receptora angiotensyny II po przewlekłym podawaniu irbesartanu powoduje 1, 5 – DO2-krotne zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu i 2 – do 3-krotne zwiększenie stężenia reniny w osoczu., Stężenia aldosteronu w osoczu na ogół zmniejszają się wraz z podawaniem irbesartanu, ale stężenie potasu w surowicy nie ma istotnego wpływu na zalecane dawki.
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, przewlekłe doustne dawki irbesartanu (do 300 mg) nie miały wpływu na szybkość przesączania kłębuszkowego, przepływ przez nerki lub frakcję przesączania. W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na stężenie trójglicerydów na czczo, cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL ani stężenia glukozy na czczo., Nie ma wpływu na stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas przewlekłego podawania doustnego, a efekt nouricosuric.
farmakokinetyka
wchłanianie
wchłanianie po podaniu doustnym irbesartanu jest szybkie i całkowite, o średniej bezwzględnej biodostępności od 60% do 80%. Po doustnym podaniu AVAPRO, maksymalne stężenia irbesartanu w osoczu są osiągane po 1, 5 do 2 godzinach po podaniu. Pokarm nie wpływa na biodostępność irbesartanu.
Irbesartan wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych.,
Dystrybucja
Irbesartan w 90% wiąże się z białkami osocza (głównie albuminą i α-kwaśną glikoproteiną), z nieistotnym wiązaniem z komórkowymi składnikami krwi. Średnia objętość dystrybucji wynosi od 53 do 93 litrów.
badania na zwierzętach wskazują, że znakowany radioizotopem produkt leczniczy dioptymizuje barierę krew-mózg i łożysko. Irbesartan jest wydzielany do mleka karmiących szczurów.
eliminacja
całkowity klirens osoczowy i nerkowy mieści się odpowiednio w zakresie od 157 do 176 mL/min i od 3, 0 do 3, 5 mL / min., Końcowy okres półtrwania irbesartanu wynosi średnio 11 do 15 godzin. Stężenie w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 3 dni. Ograniczona kumulacja irbesartanu ( < 20%) występuje w osoczu po wielokrotnym podawaniu raz na dobę i nie jest istotna klinicznie.
metabolizm
Irbesartan jest lekiem aktywnym po podaniu doustnym, który nie wymaga biotransformacji do postaci czynnej. Irbesartan jest metabolizowany przez sprzęganie i utlenianie wiaglukuronidów., Po doustnym lub dokrewnym podaniu irbesartanu znakowanego znakowaniem znakowanym 14C, ponad 80% radioaktywności osocza przypada na nie zmieniony irbesartan. Podstawowym krążącym metabolitem jest nieaktywny koniugat glukuronidu irbesartanu (około 6%). Pozostałe utleniające metabolity nie zwiększają znacząco aktywności farmakologicznej irbesartanu.
badania In vitro wskazują, że irbesartan jest utleniany przez CYP2C9, metabolizm CYP3A4 jest nieistotny.
wydalanie
Irbesartan i jego metabolity są wydalane zarówno z żółcią jak i przez nerki., Zarówno po doustnym, jak i dożylnym podaniu irbesartanu znakowanego znakowaniem znakowanym 14C, około 20% radioaktywności odzyskuje się w moczu, a pozostała część w kale, w postaci irbesartanu lub proxagartanglukuronidu.
specyficzne populacje
płeć
u zdrowych osób w podeszłym wieku (w wieku 65-80 lat) lub u zdrowych młodych (w wieku 18-40 lat) nie występują różnice w farmakokinetyce związane z płcią. W badaniach z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie stwierdzono różnic w długości okresu półtrwania ani kumulacji, ale nieco większe stężenie plazmakoncentracji irbesartanu obserwowano u kobiet (11% – 44%)., Nie ma potrzeby regulacji płci.
Geriatria
u osób w podeszłym wieku (w wieku 65-80 lat) okres półtrwania w fazie półtrwania leukocytów nie jest znacząco zmieniony, ale wartości AUC i Cmax są około 20% do 50% większe niż u osób młodych (w wieku 18-40 lat). Wartości AUCand Cmax są o około 20% do 50% większe niż wartości u młodych osób (w wieku 18-40 lat). Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Rasa/grupa etniczna
u zdrowych osobników rasy czarnej wartości AUC irbesartanu są około 25% większe niż u osób białych; nie ma różnicy w wartościach Cmax.,
zaburzenie czynności nerek
farmakokinetyka irbesartanu nie zmienia się u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów hemodializowanych. Irbesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u pacjentów z małą lub ciężką niewydolnością nerek, chyba że u pacjentów z niewydolnością nerek występuje również niedobór objętości krwiobiegu .
niewydolność wątroby
farmakokinetyka irbesartanu po wielokrotnym podaniu doustnym nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę irbesartanu u pacjentów z łagodną tomoderatywną marskością wątroby., U pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.
interakcje lek-lek
badania In vitro wykazują istotne hamowanie rozwoju utlenionych metabolitów irbesartanu ze znanymi substratami / inhibitorami cytochromu CYP2C9: sulfenazolem, tolbutamidem i nifedypiną. Jednak w badaniach klinicznych, wpływ jednoczesnego irbesartanu na farmakodynamikę warfaryny był znikomy. Na podstawie danych in vitro nie stwierdzono interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 lub 3A4.,
w oddzielnych badaniach u pacjentów otrzymujących leki podtrzymujące warfarynę, hydrochlorotiazyd lub digoksynę, irbesartan podawany przez 7 dni nie ma wpływu na farmakodynamikę warfaryny (czas protrombinowy)ani na farmakokinetykę digoksyny. Jednoczesne podawanie nifedypiny lub hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę irbesartanu.,
Toksykologia i (lub) farmakologia na zwierzętach
u ciężarnych samic szczurów leczonych irbesartanem od dnia 0 do 20 dnia ciąży(dawki doustne 50 mg/kg mc./dobę, 180 mg/kg mc./dobę i 650 mg/kg mc./dobę), obserwowano zwiększenie częstości kawitacji miedniczek nerkowych, wodniak moczowodu i (lub) zmniejszenie brodawki nerkowej u płodu w dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu jest to równoważne maksymalnej zalecanej dawce u ludzi, u których stwierdzono występowanie zaburzeń czynności nerek). 300mg/dzień , na podstawie powierzchni ciała). Obrzęk podskórny obserwowano w dawkach ≥ 180 mg / kg mc. / dobę(około 4-krotność MRHD w przeliczeniu na powierzchnię ciała)., Ponieważ nie obserwowano tych anomalii u szczurów, u których ekspozycja na produkt leczniczy prophagartan (dawki doustne 50, 150 i 450 mg/kg mc./dobę) ograniczała się do 6 do 15 dni ciąży, wydaje się, że odzwierciedlają one późne działanie leku w ciąży. U młodych królików doustne dawki 30 mg irbesartanu / kg mc. / dobę były związane ze śmiertelnością i poronieniami. Kobiety, które przeżyły, otrzymywały tę dawkę (około 1,5 razy większą od MRHD w przeliczeniu na powierzchnię ciała), miały niewielki wzrost we wczesnychprodukcjach i odpowiadające im zmniejszenie liczby żywych płodów. Stwierdzono, że Irbesartan przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików.,
badania kliniczne
nadciśnienie tętnicze
przeciwnadciśnieniowe działanie preparatu AVAPRO badano w 7 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 8 do 12 tygodni u pacjentów z wyjściowym ciśnieniem rozkurczowym krwi od 95 do 110 mmHg. W celu pełnego zbadania zakresu dawek irbesartanu włączono do tych leków dawki od 1 do 900 mg. Badania te pozwoliły na porównanie schematów dawkowania raz lub dwa razy na dobę w dawce 150 mg/dobę, porównanie efektów szczytowych i najmniejszych oraz porównanie odpowiedzi według płci, wieku i rasy.,W dwóch z siedmiu wymienionych powyżej badań kontrolowanych placebo oceniano jednoczesne działanie przeciwnadciśnieniowe irbesartanu i hydrochlorotiazydu.
w 7 badaniach irbesartanu stosowanego w monoterapii uczestniczyło łącznie 1915 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej irbesartan (1 – 900 mg) i 611 pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Dawki 150 mg i 300 mg podawane raz na dobę powodowały statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego we krwi z działaniem najmniejszym (24 godziny po podaniu dawki) po 6-12 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo, odpowiednio o około 8-10/5-6 mmHg I 8-12/5-8 mmHg., Nie obserwowano dalszego zwiększenia działania w przypadku dawek większych niż 300 mg. Na rycinach 1 i 2 przedstawiono relacje pomiędzy dawką a reakcją na wpływ na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe.
ryc. 1 i 2
podawanie dawek terapeutycznych ofirbesartanu raz na dobę powodowało maksymalne działanie po około 3 do 6 godzinach, a w jednym ambulatoryjne badanie monitorowania ciśnienia krwi, ponownie około 14 godzin. Obserwowano to w przypadku podawania obu leków na dobę i dwa razy na dobę., Stosunek wartości najmniejszej do maksymalnej dla odpowiedzi skurczowej i diastolicznej wynosił na ogół od 60% do 70%. W ciągłym badaniu kontrolującym ciśnienie tętnicze krwi, podawano jednorazowo dawkę 150 mg, a średnia 24-godzinna odpowiedź była podobna do obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę dobową w tej samej całkowitej dawce dobowej.
w kontrolowanych badaniach dodanie irbesartanu do dawek 6, 25 mg, 12, 5 mg lub 25 mg powodowało dalsze zależne od dawki zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, podobne do tych osiąganych podczas stosowania tej samej monoterapeutyki irbesartanu., HCTZ miał również działanie addytywne.
Analiza podgrup wiekowych, płciowych i rasowych pacjentów wykazała, że mężczyźni i kobiety oraz pacjenci w wieku powyżej i poniżej 65 roku życia wykazywali zasadniczo podobne reakcje. Irbesartan był skuteczny w zmniejszaniu ciśnienia krwi bez rasy, chociaż efekt był nieco mniejszy u osób rasy czarnej (Zwykle populacja alow-renina).
działanie irbesartanu jest widoczne po pierwszej dawce i jest prawie do jego pełnego działania obserwowanego po 2 tygodniach., Pod koniec 8-tygodniowej ekspozycji, około 2/3 działania przeciwnadciśnieniowego było nadal obecne jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki. Nie obserwowano nadciśnienia z odbicia. Zasadniczo nie obserwowano zmian w średniej częstości akcji serca u pacjentów leczonych irbesartanem, niezakontrolowanych badaniach klinicznych.,
nefropatia u pacjentów z cukrzycą typu 2
badanie Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) zostało poddane arandomizacji, kontrolowane placebo i aktywną kontrolą, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe badanie prowadzone na całym świecie z udziałem 1715 pacjentów z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym (SeSBP> 135 mmHg lub SeDBP> 85 mmHg) I nefropatii (stężenie kreatyniny w surowicy 1, 0 do 3, 0 mg/dl u kobiet lub 1, 2 do 3, 0 mg/dl u mężczyzn i białkomocz ≥ 900 mg/dobę). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej AVAPRO w dawce 75 mg, amlodypinę w dawce 2,5 mg lub odpowiadającego jej placebo raz na dobę., Pacjenci byli stopniowo zwiększani do dawki podtrzymującej avapro 300 mg lub amlodypiny 10 mg, jako tolerowanej. W razie potrzeby w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego krwi (≤135/85 lub zmniejszenia skurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 10 mmHg, jeśli jest ono wyższe niż 160 mmHg) u pacjentów we wszystkich grupach pacjentów dodano dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów kanału wapniowego).
badana populacja wynosiła 66,5% mężczyzn, 72,9% poniżej 65 roku życia i 72% białych (Azjaci/wyspiarze Pacyfiku 5,0%, Czarni 13,3%, Latynosi 4,8%)., Średnie wyjściowe skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej wynosiły odpowiednio 159 mmHg I 87 mmHg. Pacjenci weszli do badania ze średnim stężeniem kreatyniny 1,7 mg / dL i średnią białkomoczem 4144 mg / dobę.
średnie osiągnięte ciśnienie krwi wynosiło 142/77 mmHg dla produktu avapro, 142/76 mmHg Dla amlodypiny i 145/79 mmHg Dla placebo. Ogólnie, 83, 0% pacjentów otrzymywało docelową dawkę irbesartanu przez ponad 50% czasu.Pacjenci byli obserwowani średnio przez 2, 6 roku.,
pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym był czas wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: podwojenie wyjściowej wartości kreatyniny w surowicy,schyłkowa choroba nerek (ESRD; definiowana przez stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 6 mg / dL,dializę lub przeszczep nerki) lub zgon. Leczenie produktem AVAPRO spowodowało zmniejszenie ryzyka o 20% w porównaniu z placebo (P=0,0234) (patrz rycina 3 I Tabela 1).Leczenie produktem AVAPRO zmniejszało również występowanie długotrwałego podwojenia stężenia kreatyniny jako osobnego punktu końcowego (33%), ale nie miało istotnego wpływu na samą samą dawkę i nie miało wpływu na ogólną śmiertelność (patrz Tabela 1).,tes pierwotnej wartości kreatyniny (podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowa choroba nerek lub wszystkie przyczyny śmiertelne)
odsetek pacjentów, u których wystąpiło przebieg badania przedstawiono w tabeli 1 poniżej:
tabela 1: Idnt: składniki pierwotnego składupunkt końcowy
drugorzędowym punktem końcowym badania był złożony wynik umieralności i zachorowalności wewnątrznaczyniowej (zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z niewydolnością serca, udar z trwałym deficytem neurologicznym, amputacja).,Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami leczonymi w tych punktach końcowych. W porównaniu z placebo, AVAPRO znacząco zmniejszał proteinurię o około 27%, co było widoczne w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. AVAPRO znacząco zmniejszył szybkość utraty funkcji nerek (przesączania kłębuszkowego), mierzoną na podstawie odwrotności stężenia kreatyniny, o 18,2%.
Tabela 2 przedstawia wyniki dla podgrup demograficznych.Analizy podgrup są trudne do zinterpretowania i nie wiadomo, czy reprezentują one rzeczywiste różnice, czy też efekty przypadkowe., W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego korzystne działanie produktu AVAPRO obserwowano również u pacjentów przyjmujących inne leki przeciwnadciśnieniowe (antagoniści receptora angiotensyny II,inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery kanału wapniowego nie zostały uwzględnione), doustne leki hipoglikemizujące i leki obniżające stężenie lipidów.
Tabela 2: IDNT: pierwszorzędowe wyniki skuteczności w grupach