Abstract
cancerul Colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer din lume. De mult timp, a fost cunoscută o singură cale de carcinogeneză colorectală. În ultimii ani, a fost descrisă o nouă cale „alternativă” prin adenomul zimțat. Meta-analiza recentă a estimat aceste tipuri de cancer ca fiind de aproximativ 10% până la 30% din toate CRC-urile. Polipii serrați sunt al doilea cel mai popular grup de polipi (după adenoamele convenționale) găsite în timpul colonoscopiei., Zimțată polipii de colon sunt din punct de vedere clinic și molecular diverse schimbări care au ca trăsătură comună crypt luminal morfologia caracterizează prin glandular zimți. Dovezile sugerează că subtipurile de polipi zimțați, în special TSA și SSA/P, pot duce la adenocarcinom prin calea zimțată. Mai mult, datele indică faptul că SSA/P sunt precursorii carcinomului colorectal de către MSI și pot fi supuși progresiei rapide către malignitate., Un pas important pentru reducerea incidenței CRC inițiată de calea zimțată este îmbunătățirea detectării polipilor zimțați și asigurarea îndepărtării complete a acestora în timpul endoscopiei. Înțelegerea așa-numitei căi de carcinogeneză zimțată este un pas important înainte în extinderea posibilităților în prevenirea CRC.
1. Introducere
cancerul Colorectal (CRC) este al treilea cel mai frecvent diagnosticat cancer din lume. În fiecare an, aproximativ 600.000 de oameni mor din cauza asta . Peste 90% din CRC sunt adenocarcinoame ., De mult timp, a fost cunoscută o singură cale de carcinogeneză colorectală. Vogelstein și colab. a descris-o ca cale „clasică” prin secvența adenom-adenocarcinom . În ultimii ani, a fost descrisă o nouă cale „alternativă” prin adenomul zimțat. Adenocarcinoamele dezvoltate din leziuni zimțate au fost descrise pentru prima dată de Jass și Smith . Ei au estimat aceste tipuri de cancer ca aproximativ 10% până la 30% din toate CRC-urile. Polipii serrați sunt al doilea cel mai popular grup de polipi (după adenoamele convenționale) găsite în timpul colonoscopiei ., În literatura de specialitate sunt folosiți și acceptați doi termeni pentru leziuni zimțate, cum ar fi polipii zimțați sau adenoamele zimțate . Potrivit 2010 OMS de clasificare, zimțată sunt împărțite în trei subgrupuri, cum ar fi sesile zimțată adenom/polip (SSA/P), tradiționale zimțată adenom (TSA), și polipi hiperplastice (HPs) . HP a fost recunoscut ca un tip distinct al acestor leziuni în colon. În ultimii ani, a fost contestat faptul că HP a fost considerată leziune benignă, dar numeroase studii au arătat natura malignă a acestei leziuni., În acest sens, natura HP este importantă din punct de vedere clinic. Apariția acestui tip de polip în colon ar trebui să conducă la alerta oncologică și la procedura obligatorie de îndepărtare a polipilor . Calea zimțată care duce la dezvoltarea cancerului de colon nu este omogenă. Depinde de variația genetică și moleculară . Înțelegerea căilor de carcinogeneză poate îmbunătăți procesul de tratament și poate ajuta la prevenirea dezvoltării CRC.această recenzie prezintă cunoștințele actuale despre polipii zimțați și căile lor care duc la CRC., Polipii zimțați sunt o problemă interdisciplinară între gastroenterologi, patologi și oncologi.
2. Clasificarea polipilor zimțați
2.1. Clasificare generală
adenoamele zimțate au fost descrise pentru prima dată în 1990 de Longacre și Fenoglio-Preiser . Polipii serrați sunt leziuni eterogene. Din punct de vedere histologic, acestea se caracterizează prin serrație glandulară. Criptele epiteliale colonice prezintă un model luminos „cu dinți de ferăstrău”., Această caracteristică este considerată ca rezultat al creșterii celulare în combinație cu rotația migrației întârziate sau eșecul apoptozei celulelor care duc la acumularea celulelor epiteliale. Acum este recunoscut faptul că există mai multe subtipuri diferite de polipi zimțați și pot duce la un subset de cancer invaziv prin cale zimțată . Nomenclatura polip zimțată este în evoluție. Cea mai recentă clasificare a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) le clasifică în trei grupe principale: HP, ssa/P și TSA .
2.1.1., Polipii hiperplastici
HP reprezintă mai mult de trei sferturi din polipii zimțați . HPs sunt leziuni plane sau sesile, palide, în general nu depășesc 5 mm și sunt de obicei localizate la capetele pliurilor mucoasei rectale. În colorectum, HPs sunt adesea mai mari și mai dificil de vizualizat în procedura endoscopică. HPs se dezvoltă la o vârstă mai mică decât adenoamele convenționale, dar frecvența lor nu pare să crească semnificativ după vârsta de 50 de ani .
2.1.2. Ssa au fost identificate pentru prima dată în 2003 de Torlakovic și colab. ., Acestea reprezintă 15 până la 20% din toți polipii zimțați . SSA sunt plate sau ușor ridicate. Aceste leziuni apar cel mai frecvent în colonul proximal și sunt de obicei de măsurare mai mult de 5 mm. histologic, ssa diferă de HP, prezența caracteristicilor arhitecturii anormale secundare proliferării anormale. În HP, zona de proliferare este situată în partea de jos a criptelor. Cu toate acestea, în ssa, proliferarea criptelor duce la o creștere a criptelor fiind asimetrică a structurilor în formă de T sau inversate în formă de L., Alte caracteristici includ prezența mature celule caliciforme la baza criptelor, hyperserration întreaga bază sau în cripte, și musculare pseudoinvasion. Displazia este absentă .
2.1.3. Adenoamele serrate tradiționale
TSAs sunt polipi relativ nu foarte frecvenți estimați până la 5% polipi zimțați în țările occidentale cu prevalență mai mare în Asia, în special în Coreea . În comparație cu SSA, TSAs se găsesc pe partea stângă a colonului și la vârstnici., Arhitectura TSA este adesea mai complicată decât adenomul vilos sau tubulovil, dar cu serrație vizibilă. Focarele cripte ectopice sunt prezente în TSA, specificate prin prezența criptelor la baza lor (care nu stau la nivelul muscularis propria). Această caracteristică morfologică este utilă pentru a le distinge de SSA. Celulele neoplazice sunt caracterizate de citoplasmă eozinofilă abundentă și nuclee alungite, pencillate. Displazia TSA este de obicei clinic” benignă ” comparând aspectul displaziei asociate cu adenomul convențional și proprietățile de proliferare scăzută .
3., Epigenetice și Aspectele Genetice ale Zimțată Polipi
Clasic „adenom-carcinom” secvență care include modificări din mucoasa normală spre carcinom aparține specifice și bine definite modificari genetice, cum ar fi APC (adenomatous polyposis coli), și oncogene ca KRAS (Kristen rat sarcoma virale oncogene homolog), DCC (deleted in CRC), și TP53 (tumora proteine 53) . Dezvoltarea cancerului de colon este cauzată de o cascadă de mutații genetice care conduc la o replicare progresivă dezordonată a ADN-ului și la replicarea accelerată a colonocitelor., Cascada progresivă a mutațiilor genetice determină transformarea de la mucoasa normală prin adenoame benigne la adenoame cu displazie de grad înalt și, în final, în adenocarcinom invaziv . Aceste patru etape ale carcinogenezei CRC se caracterizează prin activarea excesivă a oncogenelor și inactivarea genelor supresoare tumorale. În prima fază, inactivarea genei APC determină dezvoltarea adenoamelor. În a doua fază, mutațiile KRAS promovează creșterea adenomului. În a treia fază, LOH (pierderea heterozigozității) susține progresia adenomului., În ultima etapă, inactivarea TP53 declanșează tranziția finală la cancer. Această secvență este prezentă în 60% din cazurile CRC . Sa considerat că aproximativ 20% din CRC se dezvoltă pe baza leziunilor zimțate printr-o altă cale numită „cale zimțată.”Este asociat cu secvența alternanțelor genetice și epigenetice . Potrivit lui Torlakovic și colab. , există două tipuri principale de secvențe genetice cu subtipurile lor care duc la SAC (adenocarcinom zimțat) (Figura 1). Înainte de 2003, adenomul zimțat care include TSA și SSA a fost numit polipi hiperplastici., SSA a evidențiat mutația BRAF, nivelul ridicat de metilare a insulei CpG (cimp-ridicat) și hipermetilarea genei MLH1 . Non-CIMP a fost atribuită a două grupuri. Primul este strâns asociat cu prezența mutațiilor TP53 și localizarea cancerului în colonul distal. Al doilea este caracterizat prin periodicitate scăzută de hipermetilare și mutație genetică, care este specificat pentru cancerul situat de obicei în rect . Metilarea Insulelor CpG este o modalitate adecvată de reducere a expresiei genelor (mai multă metilare înseamnă mai puțină expresie)., Dacă gena tăcută este gena supresoare tumorală, atunci pierderea funcției simplifică carcinogeneza. Epigenetica descrie studiul modificărilor dinamice ale potențialului transcripțional al unei celule, dar nu se angajează în secvența ADN. Rolul contemporan al evenimentelor epigenetice conduce la dezvoltarea testelor de diagnostic. Acesta poate fi utilizat în predicția agresivității biologice, diagnosticarea corectă și răspunsul clinic al anumitor tipuri de cancer . Identificarea markerilor metilați de ADN prin PCR (MSP) specific metilare sau non-MSP prescris modul în care ar trebui să fie proiectate primer PCR., Modificările epigenetice adesea, mai degrabă decât modificările genetice, ar putea fi folosite ca instrumente de diagnosticare timpurie. Sunt utile mai devreme metilic gene, cum ar fi SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4, și CDKN2A. Hipermetilarea promotorului poate fi detectat de biopsii de țesut, probe de sange, scaun, lichidul peritoneal, și urină . Mai mult, modificările epigenetice pot influența rezistența la medicament. Un exemplu interesant este 5-fluorouracil (FU), care este agent chimioterapeutic convențional utilizat pentru tratamentul CRC., 5-FU funcționează prin apoptoza inițiere prin mai multe gene de reglementare apoptoza. Dacă genele vizate sunt reduse la tăcere prin metilarea ADN-ului în celulele CRC, a fost observat răspunsul mai scăzut la terapia cu 5-FU . Gena tăcerii prin metilare este un eveniment epigenetic . Cimp-high este asociat clinic cu vârsta înaintată, sexul feminin și localizarea tumorii proximale . Conform prezenței MLH1 – ADN-ului gena de reparare nepotrivire este asociat cu MSI-H (instabilitate microsatelit-ridicat) și prognostic bun. Pe de altă parte, diferite tipuri de metilare pot duce la MSS (stabilitate microsatelită) și are un prognostic foarte slab ., TSAs sunt de obicei legate de displazie de grad scăzut . TSA este frecvent asociată cu mutația KRAS, dar poate apărea și mutația BRAF. Acestea sunt modificări moleculare timpurii în leziunile zimțate . Caracteristică suplimentară a zimțată cale este tacere de reparare a ADN-ului genei Sp-6-methylguanine ADN-metiltransferaza (MGMT), care este asociat cu CIMP-low. Metilarea și reducerea la tăcere a promotorului MGMT au fost asociate cu guanină mai mult decât mutațiile adeninei și MSI-low . Bazat pe Stefanius și colab., Mutația BRAF este mai frecventă decât KRAS în toate adenocarcinoamele zimțate., Mutația BRAF este mai specifică adenocarcinoamelor zimțate decât KRAS. Mutația KRAS este legată de cimp-low, dar este independentă de statusul MSI . Mutațiile BRAF sau KRAS pot duce la activarea protein kinazei activate de mitogen (MAPK). Mutația BRAF și KRAS se numără printre cascadele MAPK intracelulare responsabile de creșterea celulelor . Cu toate acestea, multe studii au susținut că mutația BRAF este caracteristică căii zimțate ., Cancerele de Colon, care au apărut după colonoscopia preventivă, pot reprezenta cazuri cum ar fi cancerul ratat și dezvoltarea cancerelor din polipii adenomatoși uitați sau incomplet îndepărtați sau progresia malignă rapidă a polipilor zimțați. Cancerele pierdute au arătat MSI și CIMP care sunt ambele semnături ale căii zimțate. Calea zimțată a carcinogenezei ar putea fi legată de durata intervalului .
4. Epidemiologia patologică moleculară a leziunilor zimțate
epidemiologia patologică moleculară (MPE) este o știință integrativă a sănătății moleculare și a populației, care este legată de patogeneza moleculară și varietatea proceselor bolii . MPE a furnizat date de contrast pentru cercetarea epidemiologică convențională, care include studii de Asociere la nivelul genomului (GWAS) . Termenul” Epidemiologie patologică moleculară ” a fost folosit de Ogino și Stampfer în 2010 . Acest termen a fost acceptat pe scară largă de către oamenii de știință și clinicieni ., Modificările precanceroase colorectale MPE pot oferi o oportunitate unică de a studia efectele dietei, stilului de viață și factorilor de mediu asupra căilor individuale de carcinogeneză. Leziunile MPE și intestinele pot identifica expunerile cauzale asociate cu inițierea și progresia cancerului. Ne poate ajuta să înțelegem mai bine dezvoltarea CRC și să facilităm prevenirea, screeningul și tratamentul personalizat .cercetările recente au relevat relația dintre patologia moleculară a CRC și expunerea la factorii de risc. Samowitz și Limusi și colab., a demonstrat relația dintre cimp-ridicat și BRAF-mutant CRC și fumatul. Nishihara și colab. a arătat că un risc mai mic de cancer CIMP-ridicat este conectat cu foștii fumători cu încetarea pe termen lung . Un alt studiu realizat de Burnett-Hartman si colegii sai sa concentrat pe relația dintre patologia moleculară a leziunilor zimțate și expunerea la fumat țigară. A demonstrat o semnificație statistică între mutația cimp-high și BRAF și leziunile zimțate., Ei au observat, de asemenea, relația dintre leziunile zimțate de tip CIMP-scăzut/negativ și BRAF-sălbatic și fumatul. Prin urmare, autorii sugerează că fumatul poate afecta inițierea leziunilor zimțate, dar nu în funcție de mutația BRAF și CIMP. Un alt factor care demonstrează relația dintre leziunile zimțate ale mutațiilor cimp-high și BRAF a fost IMC ridicat . Cu toate acestea, în acest caz, nu a fost găsită o corelație semnificativă cu CRC . Etnia și variația genetică sunt, de asemenea, evaluate în raport cu subseturile moleculare ale leziunilor zimțate., Studiul a arătat că există o asociere pozitivă între cimp-high în leziunile zimțate și caucazieni. O astfel de corelație ar putea explica diferențele epidemiologice care apar între grupurile etnice și rasiale . Cu toate acestea, în studiul cancerului de colon nu a fost stabilită o relație clară cu acest factor .
5. Sindromul de polipoză zimțată
sindromul de polipoză zimțată (SPS) este acum cunoscut și sub denumirea de sindrom de polipoză hiperplastică descris la începutul anilor șaptezeci. Această condiție predispune la cancer de colon cu riscul de 25-40%., Deși primii pacienți cu SPS au fost documentate în 1970, acesta a fost recunoscut ca fiind starea cu potențial genetic și precursor al CRC recent . SPS sunt mai frecvente la persoanele din Europa de Nord și au relații cu fumatul . În plus față de mulți polipi zimțați, adenoamele colonului pot face parte din acest sindrom, deoarece sunt identificate la 85% dintre pacienții cu SPS . SPS rămâne cele mai puțin cunoscute și mai puțin înțelese modificări ale colonului. Pentru o lungă perioadă de timp, acest sindrom a fost considerat ca având nici o consecință clinică, pe baza opiniei că polipii zimțați sunt benigni ., Timp de decenii sa crezut că transformarea malignă a adenoamelor convenționale este doar un singur mecanism care stă la baza dezvoltării CRC . La sfârșitul anilor nouăzeci ai secolului XX, o serie de observații importante în mișcare schimbare majoră de paradigmă în modul de inițiere și progresie a CRC . Aceste observații sugerează că unii polipi zimțați pot acționa, de asemenea, ca leziuni precursoare în dezvoltarea CRC prin căi alternative de carcinogeneză existente alături de secvența tradițională de adenom. Observațiile sugerează că un subset de polipi zimțați poate dezvolta funcții asociate cu cancerul., Primele criterii clinice pentru recunoașterea polipozei serrate au fost create în 2000 . Această afecțiune este determinată să o extragă din polipoza adenomatoasă familială (FAP) și a devenit necesar să se introducă criterii adecvate pentru observarea polipilor zimțați care sunt adesea în partea distală a colonului și rectului, care nu includ definiția FAP . Leziunile din polipoza zimțată nu prezintă caracteristicile care le disting de polipii sporadici zimțați, cu excepția faptului că sunt extrem de numeroși., Polipii mari sunt adesea în colon; polipii mici sunt adesea așezați distribuiți în colon și rect. Actualele criterii revizuite publicate în 2010 defini zimțată polipoza care include oricare dintre următoarele criterii: (a) cel puțin cinci zimțată polipi în proximală a colonului sigmoid și cel puțin două mai mare decât 10 mm, (b) orice număr de zimțată polipi proximală a colonului sigmoid în ruda de gradul i ale pacienților cu zimțată polipoza, sau (c) mai mult de 20 zimțată polipi de orice dimensiune, dar distribuite de-a lungul colonului ., Cu toate acestea, criteriile pentru polipoza zimțată diferă în publicații, deoarece unii autori indică modificări fenotipice mari și coincidențe cu polipii sporadici. Polipoza zimțată este o boală relativ frecventă și la acești pacienți Istoricul CRC familial este un fenomen relativ frecvent care apare până la 60% .progresia polipozei zimțate poate fi asociată cu îmbătrânirea prematură a mucoasei normale (de exemplu, hipermetilarea promotorului genei pe scară largă)., În ciuda numărului mare de polipi zimțați în intestinul gros, doar o treime are mutația BRAF V600E, o caracteristică moleculară a unei căi zimțate. Aceasta sugerează că leziunile zimțate ar putea dezvolta de la cale nonhomogeneous .
6. Provocarea clinică asociată cu Calea zimțată
cunoașterea detaliată a căii zimțate care duce la CRC are implicații clinice importante pentru detectarea, monitorizarea și tratamentul . Polipii serrați colorectali diferă în ceea ce privește aspectele clinice și moleculare, ceea ce se reflectă în diferite căi de carcinogeneză ., Din păcate, datele clinice sunt limitate, deoarece au fost doar câțiva ani în care polipii sunt tratați ca leziuni potențial maligne . Există încă multe întrebări fără răspuns cu privire la trecerea polipilor zimțați în cancerul invaziv, care diferă de secvența clasică de adenom-carcinom și dacă transformarea sa progresează mai repede sau mai lent. Studii recente limitate indică faptul că dezvoltarea CRC-urilor are loc mai rapid și, prin urmare, este important să se elimine aceste leziuni în timpul colonoscopiei pentru a preveni dezvoltarea cancerului invaziv., Cancerul format pe baza leziunii zimțate este localizat în cea mai mare parte în partea proximală a intestinului gros. Leziunile serrate au un aspect endoscopic distinct, dar mai dificil de diagnosticat decât polipii convenționali. Endoscopistul trebuie instruit în diagnosticul polipilor zimțați pentru a crește nivelul și eficacitatea colonoscopiei. Conform recomandării Rex și colab. toate leziunile zimțate proximale colonului sigmoid și toate leziunile zimțate din rectosigmoid cu o dimensiune mai mare de 5 mm trebuie îndepărtate complet., În plus, recomandările pentru supravegherea postpolipectomiei includ monitorizarea pacienților cu leziuni zimțate în colon și familiile lor .
7. Concluzie
înțelegerea așa-numitei căi de carcinogeneză zimțată este un pas important înainte în extinderea posibilităților în prevenirea CRC. Zimțată polipii de colon sunt din punct de vedere clinic și molecular diverse schimbări care au ca trăsătură comună crypt luminal morfologia caracterizează prin glandular zimți., Dovezile sugerează că subtipurile de polipi zimțați, în special TSA și SSA/P, pot duce la adenocarcinom prin calea zimțată. Mai mult, datele indică faptul că SSA/P sunt precursorii carcinomului colorectal de către MSI și pot fi supuși progresiei rapide către malignitate. Carcinoamele colorectale SSA / P și MSI-H sunt mai frecvente în colonul proximal. Un pas important pentru reducerea incidenței CRC inițiată de calea zimțată este îmbunătățirea detectării polipilor zimțați și asigurarea îndepărtării complete a acestora în timpul endoscopiei.,
Conflict de interese
autorii nu declară niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.