FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic format fromangiotensin eu într-o reacție catalizată de către enzimei de conversie a angiotensinei (ACE,kininaza II). Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului angiotensină-angiotensină și o componentă importantă în fiziopatologiahipertensiune. De asemenea, stimulează secreția de aldosteron de către cortexul suprarenale.,Irbesartanul blochează efectele vasoconstrictoare și secretoare de aldosteron ale angiotensinei II prin legarea selectivă de receptorul AT1 al angiotensinei II care se găsește în multe țesuturi (de exemplu, mușchiul neted vascular, glanda suprarenală). Există, de asemenea, receptor anAT2 în multe țesuturi, dar nu este implicat în cardiovascularehomeostază.irbesartanul este un antagonist competitiv specific al receptorilor AT1 cu o afinitate mult mai mare (de peste 8500 de ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2 și fără activitate agonistă.,
Blocada receptorilor AT1 elimină negativefeedback al angiotensinei II asupra secreției de renină, dar care rezultă increasedplasma activitatea reninei și circulă angiotensinei II nu depășească theeffects irbesartanului asupra tensiunii arteriale.
Irbesartanul nu inhibă ECA sau de renină sau afecta otherhormone receptori sau canale ionice cunoscute a fi implicate în cardiovascularregulation a tensiunii arteriale și de sodiu homeostaziei.,la subiecții sănătoși, doze orale unice de irbesartan de până la 300 mg au determinat inhibarea dependentă de doză a efectului presor al perfuziilor cu angiotensină II. Inhibarea completă (100%) 4 ore după oraldoses de 150 mg sau 300 mg și inhibarea parțială a fost susținut pentru 24 de ore(60% și 40% la 300 mg și 150 mg, respectiv).
La pacienții hipertensivi, angiotensina II receptorinhibition urma administrării cronice de irbesartan cauze 1,5 – ot 2 ori mai mare creștere în angiotensină II concentrația plasmatică și o 2 – 3 ori mai mult, nivelurile plasmatice de renină., Concentrațiile plasmatice de aldosteron scad, în general, după administrarea de irbesartan, dar potasiul plasmatic nu este afectat semnificativ la dozele recomandate.la pacienții hipertensivi, dozele orale cronice de irbesartan (până la 300 mg) nu au avut niciun efect asupra ratei de filtrare glomerulară, a fluxului renalplasmei sau a fracției de filtrare. În studiile cu doze repetate în hypertensivepatients, nu au existat efecte importante clinic asupra valorii à jeun de trigliceride,colesterol total, HDL-colesterol, sau valorii à jeun de glucoză de concentrații., Nu a existat niciun efect asupra acidului uric seric în timpul administrării orale cronice și a efectului nourisuric.
farmacocinetică
absorbție
absorbția orală a irbesartanului este rapidă și completă, cu o biodisponibilitate absolută medie de 60% până la 80%. După administrarea orală de AVAPRO, concentrațiile plasmatice maxime de irbesartan se ating la 1, 5 până la 2 ore după administrare. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea irbesartanului.
irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară în intervalul dozelor terapeutice.,
de Distribuție
Irbesartan este de 90% de proteinele plasmatice (primarilyalbumin și α -glicoproteina acidă) cu legare neglijabilă de cellularcomponents de sânge. Volumul mediu de distribuție este de 53 până la 93 de litri.studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv traversează slab bariera hemato-encefalică și placenta. Irbesartanul se excretă înlaptele femelelor de șobolan care alăptează.clearance-ul plasmatic și renal Total se situează în intervalul 157-176 mL/min, respectiv 3, 0-3, 5 mL/min., Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal al irbesartanului este în medie de 11 până la 15 ore. Concentrațiile la starea de stabilizarese realizează în decurs de 3 zile. Acumulare limitată de irbesartan ( < 20%) isobserved în plasmă după administrări repetate de doze zilnice și nu este clinicallyrelevant.metabolizare irbesartanul este un agent activ pe cale orală care nu necesită biotransformare într-o formă activă. Irbesartanul este metabolizat prin conjugare și oxidare cu glucuronid., După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, peste 80% din radioactivitatea plasmatică circulantă poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Metabolitul circulant primar este glucuronoconjugatul Irbesartan inactiv (aproximativ 6%). Metaboliții oxidativi rămași nu se adaugă semnificativ la activitatea farmacologică a irbesartanului.studiile in vitro indică faptul că irbesartanul este oxidat în principal de CYP2C9; metabolizarea de către CYP3A4 este neglijabilă.excreția irbesartanul și metaboliții săi sunt excretați atât pe cale biliară, cât și pe cale renală., După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate este recuperată în urină, iar restul în materiile fecale, sub formă de irbesartan sau Irbesartan.populații specifice
Sex
nu se observă diferențe farmacocinetice legate de sex la vârstnici sănătoși (vârsta 65-80 ani) sau la subiecți tineri sănătoși (vârsta 18-40 ani). În studiile de pacienți hipertensivi, nu există nici sexdifference în half-life sau de acumulare, dar oarecum mai mare plasmaconcentrations de irbesartan sunt observate la femei (11%-44%)., Nu este necesară ajustarea dozei legate de sex.
Geriatrie
La subiecții vârstnici (vârstă 65-80 ani), irbesartanelimination half-life nu este modificat semnificativ, dar valorile ASC și Cmax ale areabout 20% la 50% mai mare decât la subiecții tineri (varsta 18-40 de ani). AUCand Cmax valorile sunt de aproximativ 20% la 50% mai mare decât la subiecții tineri (age18-40 de ani). Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.la subiecții sănătoși de culoare, valorile ASC pentru irbesartan sunt cu aproximativ 25% mai mari decât albii; nu există diferențe ale valorilor Cmax.,
insuficiență renală
farmacocinetica irbesartanului nu este modificată la pacienții cu insuficiență renală sau la pacienții hemodializați. Irbesartanul nu este eliminat prin hemodializă. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă, cu excepția cazului în care un pacient cu insuficiență renală prezintă, de asemenea, depleție de volum .
Insuficiență Hepatică
farmacocinetica irbesartanului următoarele repeatedoral administrare nu sunt afectate semnificativ la pacienții cu insuficiență tomoderate ciroză hepatică., Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cuinsuficiență hepatică.
Interacțiunile medicament-Medicament
studiile In vitro indică o inhibiție semnificativă a theformation de oxidat irbesartan metaboliți cu cunoscute citocromului CYP2C9substrates/inhibitori sulphenazole, tolbutamidă și nifedipină. Cu toate acestea, în studiile clinice, consecințele irbesartanului administrat concomitent asupra farmacodinamicii warfarinei au fost neglijabile. Pe baza datelor in vitro, nu s-ar aștepta nicio interacțiune cu medicamente a căror metabolizare depinde de izoenzimele citocromului P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 sau 3A4.,
În studii separate din pacienții care au primit maintenancedoses de warfarină, hidroclorotiazidă, sau digoxină, irbesartan administrationfor 7 zile nu are nici un efect asupra farmacodinamiei de warfarină (timp de protrombină)sau farmacocineticii digoxinei. Farmacocinetica irbesartanului nu este afectată de administrarea concomitentă de nifedipină sau hidroclorotiazidă.,
Toxicologie la Animale Și/Sau Farmacologie
atunci Când gravidă șobolanii au fost tratați cu irbesartan la Day0 a 20-a Zi de gestație (doze orale de 50 mg/kg/zi, 180 mg/kg/zi, și 650 mg/kg/zi), creșterea incidenței renală pelvină cavitație, hydroureter și/orabsence de papila renală a fost observată în fetusi la doze ≥ 50 mg/kg/zi(aproximativ echivalentă cu doza maximă recomandată la om , 300mg/zi, pe o suprafață corporală de bază). S-a observat edem subcutanat la doze ≥ 180 mg/kg și zi (de aproximativ 4 ori DMRO în funcție de suprafața corporală)., Ca aceste anomalii nu au fost observate la șobolani, în care irbesartanexposure (doze orale de 50, 150 și 450 mg/kg/zi) a fost limitată la gestationdays 6 la 15 ani, par să reflecte târziu gestational efecte de droguri. La iepurii gravide, dozele orale de 30 mg irbesartan/kg și zi au fost asociate cu mortalitate maternă și avort. Supraviețuitor femei care primesc aceasta doza (about1.De 5 ori DMRO pe o suprafață corporală de bază) a avut o ușoară creștere în earlyresorptions și o scădere corespunzătoare în feți vii. S-a constatat că irbesartanul traversează bariera feto-placentară la șobolan și iepure.,
Studiile Clinice
Hipertensiune arteriala
efectele antihipertensive ale AVAPRO au fost examinate în 7placebo controlate 8 – a 12-a săptămână de studii la pacienții cu valoarea inițială diastolicblood presiuni de 95-110 mmHg. În aceste medicamente au fost incluse doze de 1 până la 900 mg irbesartan, pentru a explora complet intervalul de doze de irbesartan. Aceste studiesallowed comparație de o dată sau de două ori pe zi regimuri la 150 mg/zi, comparisonsof de vârf și prin efecte, și comparații de răspuns în funcție de sex, vârstă și rasă.,Două dintre cele șapte studii controlate cu placebo identificate mai sus au examinat efectele antihipertensive ale asocierii irbesartan și hidroclorotiazidă.cele 7 studii cu irbesartan administrat în monoterapie au inclus un număr total de 1915 pacienți randomizați pentru irbesartan (1 – 900 mg) și 611 pacienți randomizați pentru placebo. O dată pe zi în doze de 150 mg și 300 mg a asigurat statisticallyand clinic scăderi semnificative ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice pressurewith jgheab (24 ore post-doză) efecte după 6 până la 12 săptămâni de treatmentcompared cu placebo, de aproximativ 8-10/5-6 mmHg și 8-12/5-8 mm hg, respectiv., Nu s-a observat o creștere suplimentară a efectului la doze mai mari de 300 mg. Relațiile doză-răspuns pentru efectele asupra presiunii sistolice și diastolice sunt prezentate în Figurile 1 și 2.
Figurile 1 și 2
o Dată pe zi administrarea de doze terapeutice ofirbesartan a dat efectul maxim la 3 pana la 6 ore și, într-un ambulatoryblood de monitorizare a presiunii în studiu, din nou în jurul valorii de 14 ore. Acest lucru a fost observat cu bothonce-zilnic și de două ori pe zi de dozare., Printr-to-peak rate pentru sistolice anddiastolic de răspuns au fost, în general, între 60% și 70%. Într-un continuousambulatory de monitorizare a presiunii arteriale studiu, oncedaily de dozare cu 150 mg gavetrough și 24-ore răspunsuri similare cu cele observate la pacienții receivingtwice-dozare de zi cu zi, la aceeași doză zilnică totală.
În studiile controlate cu placebo, plus de irbesartan tohydrochlorothiazide doze de 6,25 mg, 12,5 mg sau 25 mg de produs mai mult de doză-relatedreductions tensiunii arteriale similare cu cele obținute cu același monotherapydose de irbesartan., HCTZ a avut, de asemenea, un efect aproximativ aditiv.
Analiză de vârstă, sex, rasă și subgrupuri de patientsshowed că bărbații și femeile, și pacienții peste și sub 65 de ani, hadgenerally răspunsuri similare. Irbesartanul a fost eficace în reducerea tensiunii pressureregardless de rasă, deși efectul a fost oarecum mai puțin în negru (de obicei alow-renină populației).efectul irbesartanului apare după prima doză și este aproape de efectul complet observat la 2 săptămâni., La sfârșitul unei expuneri de 8 săptămâni, aproximativ 2/3 din efectul antihipertensiv era încă prezent la o săptămână după ultima doză. Nu s-a observat hipertensiune arterială de Rebound. În studiile clinice controlate, nu a existat nicio modificare semnificativă a frecvenței cardiace medii la pacienții tratați cu irbesartan.,
Nefropatie de Tip 2, La Pacienții cu Diabet zaharat
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) a fost arandomized, placebo și activ-controlat, dublu-orb, multicentric studyconducted la nivel mondial în 1715 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială (SeSBP > 135 mmHg sau Tad > 85 mmHg), și nefropatie (creatininei serice 1.0 to3.0 mg/dL la femei sau 1,2-3,0 mg/dL la bărbați și proteinurie ≥ 900 mg/zi). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra AVAPRO 75 mg, amlodipină 2,5 mg sau placebo asociat o dată pe zi., Pacienții au fost tratați treptat până la o doză de întreținere de avapro 300 mg sau amlodipină 10 mg, în funcție de tolerabilitate. Medicamente antihipertensive suplimentare(excluzând inhibitorii ECA, antagoniștii receptorilor pentru angiotensină II și calciumchannel blocante) au fost adăugate după cum este necesar pentru atingerea tensiunii arteriale țintă( ≤ 135/85 sau 10 mmHg reducere a tensiunii arteriale sistolice mai mare dacă than160 mmHg) pentru pacienții din toate loturile.populația studiată a fost de 66,5% bărbați, 72,9% sub vârsta de 65 de ani și 72% albi (insular Asiatic/Pacific 5,0%, Negru 13,3%, Hispanic4,8%)., Valorile medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice la momentul inițial au fost de 159 mmHg, respectiv 87 mmHg. Pacienții au intrat în studiu cu un mijloccreatinină serică de 1,7 mg/dL și proteinurie medie de 4144 mg/zi.
medie A tensiunii arteriale a fost realizat 142/77 mmHg forAVAPRO, 142/76 mmHg pentru amlodipină, și 145/79 mmHg pentru placebo. În general, 83, 0% dintre pacienți au primit doza țintă de irbesartan în mai mult de 50% din timp.Pacienții au fost urmăriți pentru o durată medie de 2, 6 ani.,
final principal compus a fost timp pentru a occurrenceof nici unul dintre următoarele evenimente: dublarea creatininemie inițială,boală renală în stadiu terminal (IRST; definit de valoarea creatininei serice ≥ 6 mg/dL,dializă sau transplant renal), sau moartea. Tratamentul cu AVAPRO a dus-o de 20% de reducere a riscului comparativ cu placebo (p=0.0234) (vezi Figura 3 și Tabelul 1).Tratamentul cu AVAPRO redus, de asemenea, apariția de susținut dublarea ofserum creatininei ca o separat final (33%), dar nu a avut efect semnificativ onESRD singur și nici un efect asupra mortalității generale (a se vedea Tabelul 1).,tes de PrimaryEndpoint (Dublare a Creatininemiei, Stadiul Final al Bolii Renale sau Toate-CauseMortality)
procentele de pacienți care au prezentat un eveniment în cursul studiului pot fi văzute în Tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1: IDNT: Componentele Primare CompositeEndpoint
obiectivul secundar al studiului a fost un compozit ofcardiovascular mortalității și morbidității (infarct miocardic, hospitalizationfor insuficiență cardiacă, accident vascular cerebral, cu deficit neurologic permanent, amputare).,Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament în aceste obiective. Comparativ cu placebo, AVAPRO semnificativ reducedproteinuria de aproximativ 27%, un efect care a fost evidentă în decurs de 3 luni, să vă întemeiați o terapie. AVAPRO a redus semnificativ rata de pierdere a renalfunction (rata de filtrare glomerulară), măsurată prin reciproce de theserum concentrația creatininei, cu 18,2%.Tabelul 2 prezintă rezultatele pentru subgrupurile demografice.Analizele de subgrup sunt dificil de interpretat, și nu se știe dacă theseobservations reprezintă adevărate diferențe sau șansa de efecte., Pentru criteriul final principal de evaluare,AVAPRO favorabile efecte au fost observate la pacienții, de asemenea, luând otherantihypertensive medicamente (antagoniști ai receptorilor angiotensinei II,inhibitorii enzimei de conversie-inhibitori ai enzimei, și blocante ale canalelor de calciu au fost notallowed), antidiabetice orale, și agenți de reducere a lipidelor.Tabelul 2: IDNT: rezultatul principal al eficacității Cuinsubgrupuri