farmacologia clínica
mecanismo de Acção
angiotensina II é um vasoconstritor potente formado a partir deangionten I numa reacção catalizada pela enzima de conversão da angiotensina (ECA,quininase II). A angiotensina II é a hormona vasoactiva primária do sistema terenina-angiotensina e um componente importante na fisiopatologia da hipertensão. Também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal.,O Irbesartan bloqueia os efeitos vasoconstritores e secreções da aldosterona da angiografia II, ligando-se selectivamente ao receptor AT1 da angiotensina II, fundindo muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula supra-renal). Existe também receptor anAT2 em muitos tecidos, mas não está envolvido em cardiovascular homeostase.o Irbesartan é um antagonista competitivo específico dos receptores AT1 com uma afinidade muito maior (mais de 8500 vezes) para o receptor AT1 do que para o receptor AT2 e sem actividade agonista.,o bloqueio do receptor AT1 remove o recuo negativoda angiotensina II na secreção de renina, mas o aumento da actividade da renina em plasma e da angiotensina II circulante não superam os efeitos do irbesartan na pressão arterial.o Irbesartan não inibe a ECA ou a renina, nem afecta outros receptores de hormona ou canais iónicos conhecidos por estarem envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial e na homeostase de sódio.,em indivíduos saudáveis, doses únicas de irbesartan oral de 300 mg de upto produziram uma inibição dose-dependente do efeito de pressão das perfusões de angiontonia II. A inibição foi completa(100%) 4 horas após oraldoses de 150 mg ou 300 mg e a inibição parcial manteve-se durante 24 horas (60% e 40% com 300 mg e 150 mg, respectivamente).
em doentes hipertensos, a exposição da angiotensina II após a administração crónica do irbesartan causa um aumento de 1, 5 a 2 vezes na concentração plasmática de angiotensina II e um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos de renina., As concentrações plasmáticas da aldosterona declinam geralmente após a administração do irbesartan, mas os níveis do potássio sérico não são afectados significativamente nas doses recomendadas.
em doentes hipertensos, doses orais crónicas deirbesartan (até 300 mg) não tiveram efeito na taxa de filtração glomerular, no fluxo de renalplasma ou na fracção de filtração. Em estudos de doses múltiplas em hipertensos,não houve efeitos clinicamente importantes nas concentrações de triglicéridos em jejum, colesterol total, colesterol HDL ou glucose em jejum., Não houve efeito no ácido úrico sérico durante a administração oral crónica e efeito nouricosúrico.farmacocinética
farmacocinética
absorção
a absorção oral do irbesartan é rápida e completa com uma biodisponibilidade absoluta média de 60% a 80%. Após a administração oral de AVAPRO, as concentrações plasmáticas máximas de irbesartan são atingidas ao fim de 1, 5 a 2 horas após a administração. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade do irbesartan.o Irbesartan apresenta uma farmacocinética linear no intervalo terapêutico de doses.,distribuição o Irbesartan liga-se em 90% às proteínas séricas (primarilialbumina e glicoproteína α-ácido) com ligação negligenciável aos componentes celularcomponentes sanguíneos. O volume médio de distribuição é de 53 a 93 litros.estudos efectuados em animais indicam que o irbesartanweakly marcado radioactivamente atravessa a barreira hemato-encefálica e a placenta. O Irbesartan é excretado no leite das fêmeas lactantes do rato.eliminação
eliminação
a depuração plasmática Total e renal situa-se entre 157 a 176 mL/min e 3, 0 a 3, 5 mL / min, respectivamente., A semi-vida de eliminação terminal do irbesartan é, em média, de 11 a 15 horas. As concentrações no estado estacionário são atingidas no prazo de 3 dias. Acumulação limitada de irbesartan ( 20%) observa-se no plasma após doses diárias repetidas uma vez ao dia e não é clinicamente relevante.o Irbesartan é um agente activo por via oral que não solicita a biotransformação numa forma activa. O Irbesartan é metabolizado pela conjugação viaglucurónica e oxidação., Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, mais de 80% da radioactividade plasmática potenciada é atribuível ao irbesartan inalterado. O principal metabolito em circulação é o conjugado glucuronido de irbesartan inactivo(aproximadamente 6%). Os restantes metabolitos oxidativos não aumentam significativamente a actividade farmacológica do irbesartan.estudos In vitro indicam que o irbesartan é oxidado primariamente pela CYP2C9; o metabolismo pela CYP3A4 é desprezável.excreção
Irbesartan e seus metabolitos são excretados por via bothbiliar e renal., Após a administração oral ou intravenosa do irbesartan marcado com 14C, cerca de 20% da radioactividade é recuperada na urina e o restante nas fezes, como irbesartan ou irbesartanglucuronida.populações específicas
Sexo
não se observam diferenças na farmacocinética relacionadas com o Sexo em idosos saudáveis (idade 65-80 anos) ou em indivíduos jovens saudáveis (idade 18-40 anos). Nos estudos de doentes hipertensos, não há diferença sexual na semivida ou na acumulação, mas são observadas plasmaconcentrações de irbesartan ligeiramente mais elevadas no sexo feminino (11%-44%)., Não é necessário qualquer ajuste de idade relacionado com o sexo.
Geriatria
em indivíduos idosos (idade 65-80 anos), a semi-vida de eliminação do fármaco não é significativamente alterada, mas os valores da AUC e da Cmax são cerca de 20% a 50% superiores aos dos indivíduos jovens (idade 18-40 anos). Os valores da AUC e Cmax são cerca de 20% a 50% superiores aos dos indivíduos jovens (entre os 18 e os 40 anos de idade). Não é necessário o ajuste posológico nos idosos.
raça / etnia
em indivíduos negros saudáveis, a AUC do irbesartan é aproximadamente 25% superior à dos brancos; não há diferença nos valores da Cmax.,
insuficiência Renal
a farmacocinética do irbesartan não é alterada em doentes com insuficiência renal ou em doentes hemodializados. O Irbesartan não é removido por hemodiálise. Não é necessário um ajuste posológico em doentes com lmild para compromisso renal grave, a menos que um doente com compromisso renal esteja com depleção de alsovolume .
insuficiência hepática
a farmacocinética do irbesartan após administração repetida não é afectada de modo significativo em doentes com cirrose hepática tomoderada ligeira., Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática.Interacções medicamentosas os estudos in vitro mostram uma inibição significativa da formação de metabolitos oxidados do irbesartan com os conhecidos substratos/inibidores do citocromo CYP2C9 do sulfenazol, tolbutamida e nifedipina. No entanto, nos estudos clínicos as consequências do irbesartan concomitante sobre a farmacodinâmica da warfarina foram negligenciáveis. Com base nos dados in vitro, não é esperada interacção com fármacos cujo metabolismo dependa do citocromo P450isoenzimas 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 ou 3A4.,a administração de irbesartan durante 7 dias não tem efeito na farmacodinâmica da varfarina (tempo de protrombina)nem na farmacocinética da digoxina. A farmacocinética do irbesartan não é afectada pela co-administração da nifedipina ou da hidroclorotiazida.,
Animal Toxicologia E/Ou Farmacologia
Quando grávida de ratos foram tratados com irbesartan de Day0 para o Dia 20 de gestação (doses orais de 50 mg/kg/dia, a 180 mg/kg/dia, e a 650 mg/kg/dia), aumento da incidência de insuficiência renal pélvica cavitação, hydroureter e/orabsence de papila renal foi observada em fetos em doses ≥ 50 mg/kg/dia(aproximadamente equivalente à dose humana máxima recomendada , 300mg/dia, em uma área de superfície corporal base). Observou-se edema subcutâneo de fetos com doses ≥ 180 mg/kg/dia (cerca de 4 vezes a dose de MRHD numa base bodysurface)., Uma vez que estas anomalias não foram observadas em ratos nos quais a exposição ao irbesartan (doses orais de 50, 150 E 450 mg/kg/dia) foi limitada à gestationdays 6 a 15, parecem reflectir os efeitos gestacionais tardios do medicamento. Coelhas grávidas, doses orais de 30 mg de irbesartan/kg/dia foram associadas à mortalidade materna e ao aborto. As fêmeas sobreviventes que receberam esta dose (cerca de 1, 5 vezes a dose de MRHD numa base de superfície corporal) apresentaram um ligeiro aumento nas reabsorções auriculares e uma diminuição correspondente nos fetos vivos. Verificou-se que o Irbesartan atravessa a barreira placentária em ratos e coelhos.,estudos clínicos
hipertensão
os efeitos antihipertensores de AVAPRO foram examinados em 7 ensaios controlados com placebo de 8 a 12 semanas em doentes com pressões diastolicobiliares basais de 95 a 110 mmHg. Foram incluídas Doses de 1 a 900 mg nestes ensaios para explorar plenamente a gama de doses do irbesartan. Estes estudos permitiram a comparação de regimes uma ou duas vezes por dia com 150 mg/dia, comparação dos efeitos máximos e mínimos e comparações da resposta por sexo, idade e raça.,Dois dos sete ensaios controlados com placebo acima identificados examinaram os efeitosantipertensivos do irbesartan e da hidroclorotiazida em combinação.
Os 7 estudos de irbesartan em monoterapia incluíram um total de 1915 doentes aleatorizados para irbesartan (1 – 900 mg) e 611 doentes patientsrandomizados para placebo. Doses diárias únicas de 150 mg e 300 mg forneceram, estatisticamente e clinicamente significativas diminuições na pressão sanguínea sistólica e diastólica com efeitos no Vale (24 horas após a dose) após 6 a 12 semanas de tratamento, comparativamente ao placebo, de cerca de 8-10/5-6 mmHg e 8-12/5-8 mmHg, respectivamente., Foi observado um aumento do efeito com doses superiores a 300 mg. As relações dose-resposta para os efeitos na pressão sistólica e diastólica estão diminuídas nas Figuras 1 e 2.
as Figuras 1 e 2
uma Vez-a administração diária de doses terapêuticas ofirbesartan deu pico de efeitos em torno de 3 a 6 horas e, em um ambulatoryblood de monitoramento de pressão de estudo, por volta de 14 horas. Este facto foi observado com uma dose diária de bothonce e duas vezes por dia., As razões vale-a-pico da resposta sistólica e diastólica situaram-se geralmente entre 60% e 70%. Num estudo de monitorização contínua da pressão arterial, com dose diária contínua de 150 mg de gavetrough e Respostas médias de 24 horas semelhantes às observadas em doentes com duas tomas diárias com a mesma dose diária total.em ensaios controlados, a adição de irbesartan às doses de hidroclorotiazida de 6, 25 mg, 12, 5 mg ou 25 mg produziu reduções adicionais na pressão arterial, relacionadas com a dose, semelhantes às alcançadas com a mesma monoterapêutica do irbesartan., A HCTZ também teve um efeito aproximadamente aditivo.a análise dos subgrupos de doentes com idade, sexo e raça demonstrou que homens e mulheres, e doentes com idade superior ou inferior a 65 anos, tiveram respostas semelhantes em geral. O Irbesartan foi eficaz na redução da raça sem pressão arterial, embora o efeito tenha sido um pouco menos nos negros (geralmente na população alow-renina).o efeito do irbesartan é aparente após a primeira dose, e está próximo do seu efeito total observado às 2 semanas., No final da exposição de 8 semanas, cerca de 2 / 3 do efeito antihipertensor ainda estava presente uma semana após a última dose. Não foi observada hipertensão reactiva. Não houve, essencialmente, alteração na frequência cardíaca média nos doentes tratados com irbesartan, em ensaios controlados.,
Nefropatia Em Tipo 2 em Pacientes Diabéticos
O Irbesartan Nefropatia Diabética Experimental (IDNT) foi arandomized, placebo e ativo-controlado, duplo-cego, multicêntrico studyconducted em todo o mundo, em 1715 pacientes com diabetes tipo 2, hipertensão arterial (SeSBP > 135 mmHg ou SeDBP > 85 mmHg) e nefropatia (creatinina sérica 1.0 to3.0 mg/dL em mulheres ou de 1.2 a 3.0 mg/dL em homens e proteinúria ≥ 900 mg/dia). Os doentes foram aleatorizados para receber AVAPRO 75 mg, amlodipina 2,5 mg ou placebo correspondente uma vez por dia., As doses foram ajustadas, de acordo com a tolerância, para uma dose de manutenção de 300 mg deavapro ou 10 mg de amlodipina. De acordo com as necessidades, foram adicionados outros fármacos anti-hipertensivos(excluindo inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II e bloqueadores de calciumchannel) para atingir o objectivo da pressão arterial (redução ≤ 135/85 ou 10 mm Hg na pressão arterial sistólica se superior a 160 mm Hg) em todos os grupos.a população do estudo era de 66, 5% do sexo masculino, 72, 9% abaixo dos 65 anos de idade e 72% branca (Ilhas Asiáticas/Pacífico 5, 0%, 13, 3% do sexo Negro, Hispanic4, 8%)., A pressão arterial sistólica e diastólica na posição inicial média foi de 159 mmHg e 87 mmHg, respectivamente. Os doentes entraram no ensaio com uma creatinina média de 1, 7 mg/dL e proteinúria média de 4144 mg/dia.
a pressão arterial média atingida foi de 142/77 mmHg paraavapro, 142/76 mmHg para amlodipina e 145/79 mmHg para placebo. De um modo geral, 83, 0% dos doentes receberam a dose-alvo de irbesartan em mais de 50% do tempo.Os doentes foram seguidos durante uma duração média de 2, 6 anos.,
O objectivo primário composto foi o tempo para ocorrer qualquer um dos seguintes acontecimentos: duplicação da creatinina sérica basal,doença renal terminal (doença renal terminal; definida pela creatinina sérica ≥ 6 mg/dL,diálise ou transplante renal) ou morte. O tratamento com AVAPRO resultou numa redução de risco de 20% versus placebo (p=0, 0234) (ver Figura 3 e Tabela 1).O tratamento com AVAPRO também reduziu a ocorrência de constantes dobrando ofserum creatinina como um ponto de extremidade (33%), mas não teve nenhum efeito significativo onESRD sozinho e nenhum efeito sobre a mortalidade global (ver Tabela 1).,tes de PrimaryEndpoint (Duplicação da Creatinina Sérica, Doença Renal em Estágio Final ou CauseMortality)
As porcentagens de pacientes que apresentem um evento duringthe curso do estudo pode ser visto na Tabela 1, abaixo:
Tabela 1: IDNT: Componentes do Primário CompositeEndpoint
secundário de ponto de extremidade do estudo foi composta ofcardiovascular de mortalidade e morbidade (infarto do miocárdio, hospitalizationfor insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, com permanente déficit neurológico, amputação).,Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento nestes parâmetros. Em comparação com o placebo, AVAPRO reduziu significativamente a proteinúria em cerca de 27%, um efeito que foi evidente nos 3 meses após o início da terapêutica. AVAPRO reduziu significativamente a taxa de perda de função renal (taxa de filtração glomerular), medida pelo recíproco da concentração de creatinina do soro, em 18,2%.a Tabela 2 apresenta os resultados dos subgrupos demográficos.As análises de subgrupos são difíceis de interpretar e não se sabe se estas observações representam diferenças reais ou efeitos de oportunidade., Para o parâmetro de avaliação final primário,os efeitos favoráveis de AVAPRO foram observados em doentes que também estavam a tomar outros medicamentos hipertensivos (antagonistas do receptor da angiotensina II,inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio), agentes hipoglicemiantes orais e agentes hipoglicemiantes.
able 2: IDNT: resultado primário de eficácia Cominsubgrupos