Streszczenie
Rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie. Przez długi czas znany był tylko jeden szlak karcynogenezy jelita grubego. W ostatnich latach opisano nową „alternatywną” drogę przez gruczolak ząbkowany. Niedawna metaanaliza oszacowała te nowotwory jako około 10% do 30% wszystkich CRC. Polipy ząbkowane są drugą najpopularniejszą grupą polipów (po konwencjonalnych gruczolakach) występujących podczas kolonoskopii., Ząbkowane polipy jelita grubego są klinicznie i molekularnie zróżnicowanymi zmianami, które mają wspólną cechę jako morfologię kryptologiczną charakteryzującą się ząbkowaniem gruczołowym. Dowody sugerują, że podtypy ząbkowanych polipów, szczególnie TSA i SSA / P, może prowadzić do gruczolakoraka poprzez szlak ząbkowany. Ponadto dane wskazują, że SSA / P są prekursorami raka jelita grubego przez MSI i mogą podlegać szybkiej progresji do nowotworu złośliwego., Ważnym krokiem w celu zmniejszenia częstości występowania CRC zainicjowanego przez szlak ząbkowany jest poprawa wykrywania ząbkowanych polipów i zapewnienie ich całkowitego usunięcia podczas endoskopii. Zrozumienie tzw. ścieżki kancerogenezy ząbkowanej jest ważnym krokiem naprzód w poszerzaniu możliwości zapobiegania CRC.
1. Wprowadzenie
rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej diagnozowanym nowotworem na świecie. Każdego roku umiera od niego około 600 000 osób . Ponad 90% CRC to gruczolakoraki ., Przez długi czas znany był tylko jeden szlak karcynogenezy jelita grubego. Vogelstein et al. opisał go jako „klasyczny” szlak przez gruczolak-gruczolakorak sekwencji. W ostatnich latach opisano nową „alternatywną” drogę przez gruczolak ząbkowany. Gruczolakoraki powstałe z ząbkowanych zmian zostały po raz pierwszy opisane przez Jassa i Smitha . Szacuje się, że nowotwory te stanowią około 10-30% wszystkich CRC. Polipy ząbkowane są drugą najpopularniejszą grupą polipów (po konwencjonalnych gruczolakach) występujących podczas kolonoskopii ., W literaturze używane są i akceptowane dwa terminy dla zmian ząbkowanych, takich jak ząbkowane polipy lub ząbkowane gruczolaki . Według klasyfikacji WHO z 2010 r. ząbkowane polipy są podzielone na trzy podgrupy, takie jak siedzący ząbkowany gruczolak/polip (SSA / P), tradycyjny ząbkowany gruczolak (TSA) i hiperplastyczne polipy (HPs). HP został uznany za odrębny typ tych zmian w okrężnicy. W ostatnich latach kwestionowano, że HP uznano za zmianę łagodną, ale liczne badania wykazały złośliwy charakter tej zmiany., W związku z tym charakter HP ma znaczenie kliniczne. Pojawienie się tego typu polipa w okrężnicy powinno prowadzić do alarmu onkologicznego i obowiązkowej procedury usuwania polipa . Droga ząbkowana prowadząca do rozwoju raka jelita grubego nie jest jednorodna. Zależy to od zmienności genetycznej i molekularnej . Zrozumienie szlaków kancerogenezy może poprawić proces leczenia i pomóc w zapobieganiu rozwojowi CRC.
niniejsza recenzja prezentuje aktualną wiedzę o polipach ząbkowanych i ich szlakach prowadzących do CRC., Ząbkowane polipy są interdyscyplinarnym problemem wśród gastroenterologów, patologów i onkologów.
2. Klasyfikacja polipów ząbkowanych
2.1. Klasyfikacja Generalna
gruczolaki ząbkowane zostały po raz pierwszy opisane w 1990 roku przez Longacre ' a i Fenoglio-Preisera . Polipy ząbkowane to zmiany niejednorodne. Histologicznie charakteryzują się ząbkowaniem gruczołowym. Krypty nabłonka okrężnicy wykazują luminalny wzór „piły zębowej”., Ta cecha jest uważana za wynik wzrostu komórki w połączeniu z rotacją opóźnionej migracji lub niepowodzeniem apoptozy komórek, które prowadzą do gromadzenia się komórek nabłonkowych. Obecnie uznaje się, że istnieje kilka różnych podtypów ząbkowanych polipów i może prowadzić do podgrupy inwazyjnego raka przez szlak ząbkowany . Nazewnictwo polipów ząbkowanych jest w ewolucji. Najnowsza klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) klasyfikuje je na trzy główne grupy: HP, SSA/P i TSA .
2.1.1., Polipy hiperplastyczne
HP stanowi ponad trzy czwarte polipów ząbkowanych . HPs są płaskie lub siedzące, Blade zmiany, na ogół nie przekraczają 5 mm, i są zwykle zlokalizowane na końcach fałd błony śluzowej odbytnicy. W colorectum, HPs są często większe i trudniejsze do wizualizacji w procedurze endoskopowej. HPs rozwijają się w młodszym wieku niż konwencjonalne gruczolaki, ale ich częstość nie wydaje się znacząco zwiększyć po 50 roku życia .
2.1.2. Sessile ząbkowane gruczolaki / polipy
SSA zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w 2003 przez Torlakovic et al. ., Stanowią one od 15 do 20% wszystkich ząbkowanych polipów . SSA są płaskie lub nieznacznie podwyższone. Zmiany te występują najczęściej w okrężnicy proksymalnej i zazwyczaj mierzą ponad 5 mm. histologicznie SSA różni się od HP, obecnością nieprawidłowych cech architektonicznych wtórnych do nieprawidłowej proliferacji. W HP Strefa proliferacji znajduje się na dole krypt. Jednak w SSA proliferacja krypt prowadzi do wzrostu krypt asymetrycznych w kształcie litery T lub odwróconych struktur w kształcie litery L., Inne charakterystyczne cechy to obecność dojrzałych komórek kielichowych u podstawy krypt, hiperserracja w całej podstawie lub w kryptach oraz pseudoinwazja mięśniowa. Dysplazja jest nieobecna .
2.1.3. Tradycyjne gruczolaki ząbkowane
są stosunkowo niezbyt częstymi polipami szacowanymi do 5% polipów ząbkowanych w krajach zachodnich o większym rozpowszechnieniu w Azji, zwłaszcza w Korei . W porównaniu do SSA, TSA znajdują się po lewej stronie jelita grubego i u osób starszych., Architektura TSA jest często bardziej skomplikowana niż gruczolak kosmkowaty lub kanalikowaty, ale z widocznym ząbkowaniem. W TSA obecne są ogniska krypt ektopowych, określone obecnością krypt u ich podstawy (nie siedzących na poziomie muscularis propria). Ta cecha morfologiczna jest przydatna do odróżnienia ich od SSA. Komórki nowotworowe charakteryzują się obfitą cytoplazmą eozynofilową i wydłużonymi, ołowianymi jądrami. Dysplazja TSA jest zwykle klinicznie „łagodna” porównując wygląd dysplazji związanej z konwencjonalnym gruczolakiem i niskie właściwości proliferacyjne .
3., Epigenetyczne i genetyczne aspekty polipów ząbkowanych
Klasyczna Sekwencja „adenoma-carcinoma”, która obejmuje zmiany z prawidłowej błony śluzowej w kierunku raka, należy do specyficznych i dobrze zdefiniowanych zmian genetycznych, takich jak APC (polipowatość gruczolakowa coli) i onkogenów, takich jak KRAS (Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog), DCC (deleated in CRC) i TP53 (tumor protein 53) . Rozwój raka jelita grubego jest spowodowany kaskadą mutacji genetycznych, która prowadzi do postępującej nieuporządkowanej replikacji DNA i przyspieszonej replikacji kolonocytów., Postępująca kaskada mutacji genetycznych powoduje przemianę z prawidłowej błony śluzowej przez gruczolaki łagodne do gruczolaków o wysokiej dysplazji i ostatecznie do gruczolakoraka inwazyjnego . Te cztery etapy rakotwórczości CRC charakteryzują się nadmierną aktywacją onkogenów i inaktywacją genów supresorowych nowotworów. W pierwszej fazie inaktywacja genu APC powoduje rozwój gruczolaków. W drugiej fazie mutacje KRAS sprzyjają rozwojowi gruczolaka. W trzeciej fazie LOH (utrata heterozygotyczności) wspomaga progresję gruczolaka., W ostatnim etapie inaktywacja TP53 powoduje ostateczne przejście do raka. Sekwencja ta występuje w 60% przypadków CRC . Uznano, że około 20% CRCs rozwija się na podstawie zmian ząbkowanych za pomocą innej ścieżki zwanej ” ścieżką ząbkowaną.”Wiąże się z sekwencją przemian genetycznych i epigenetycznych . Według Torlakovic et al. , istnieją dwa główne typy sekwencji genetycznych z ich podtypami, które prowadzą do SAC (gruczolakorak ząbkowany) (ryc. 1). Przed 2003, ząbkowane gruczolaka, który obejmuje TSA i SSA został nazwany jako polipy hiperplastyczne., SSA ujawniła mutację BRAF, wysoki poziom metylacji Wyspy CpG (cimp-high) I hipermetylację genu MLH1 . Nie-CIMP przypisywano do dwóch grup. Pierwsza z nich jest ściśle związana z obecnością mutacji TP53 i lokalizacją nowotworu w okrężnicy dystalnej. Drugi charakteryzuje się niską periodycznością hipermetylacji i mutacji genów, które są określone dla raka zlokalizowanego zwykle w odbytnicy . Metylacja Wysp CpG jest właściwym sposobem redukcji ekspresji genów (większa metylacja oznacza mniejszą ekspresję)., Jeśli wyciszony gen jest genem supresorowym nowotworu, utrata funkcji upraszcza karcynogenezę. Epigenetyka opisuje badanie dynamicznych zmian w potencjale transkrypcyjnym komórki, ale nie angażuje się w sekwencję DNA. Współczesna rola zdarzeń epigenetycznych prowadzi do rozwoju badań diagnostycznych. Może być stosowany w przewidywaniu agresywności biologicznej, prawidłowej diagnozy i odpowiedzi klinicznej niektórych nowotworów . Identyfikacja markerów metylowanych DNA za pomocą specyficznego dla metylacji PCR (MSP) lub nie-MSP przepisała, jak należy zaprojektować primer PCR., Zmiany epigenetyczne często zamiast zmian genetycznych mogą być stosowane jako wczesne narzędzia diagnostyczne. Istnieją przydatne geny wcześnie metylowane, takie jak SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, P14ARF, HLTF, ITGA4 i CDKN2A. promotor hipermetylacji można wykryć na podstawie biopsji tkankowych, próbek krwi, stolca, płynu otrzewnowego i moczu . Ponadto zmiany epigenetyczne mogą wpływać na oporność na leki. Ciekawym przykładem jest 5-fluorouracyl (FU), który jest konwencjonalnym chemioterapeutykiem stosowanym w leczeniu CRC., 5-FU działa poprzez inicjację apoptozy poprzez kilka genów regulujących apoptozę. Jeśli celowane geny są wyciszane przez metylację DNA w komórkach CRC, obserwowano mniejszą odpowiedź na leczenie 5-FU . Wyciszanie genu przez metylację jest wydarzeniem epigenetycznym . Cimp-high jest klinicznie związane ze starszym wiekiem, płci żeńskiej i lokalizacji guza proksymalnego . Według obecności MLH1-DNA genu naprawczego niedopasowania jest związany z MSI-H (niestabilność mikrosatelitarna-wysoka) i dobre rokowanie. Z drugiej strony, inny rodzaj metylacji może prowadzić do MSS (stabilność mikrosatelitów) i ma bardzo słabe rokowanie ., TSA są zwykle związane z dysplazją niskiego stopnia . TSA jest często związane z mutacją KRAS, ale mutacja BRAF może również wystąpić. Są to wczesne zmiany molekularne w ząbkowanych zmianach . Dodatkową cechą szlaku ząbkowanego jest wyciszanie genu naprawy DNA o-6-metyloguaniny-metylotransferazy DNA (MGMT), która jest związana z CIMP-low. Metylowanie i wyciszanie promotora MGMT wiązało się z mutacjami guaniny bardziej niż adeniny i MSI-low . Na podstawie Stefanius et al., Mutacja BRAF jest częstsza niż KRAS we wszystkich gruczolakorakach ząbkowanych., Mutacja BRAF jest bardziej specyficzna dla gruczolakoraków ząbkowanych niż KRAS. Mutacja KRAS jest powiązana z cimp-low, ale jest niezależna od statusu MSI . Mutacje BRAF lub KRAS mogą powodować aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK). Mutacje BRAF i KRAS należą do wewnątrzkomórkowych kaskad MAPK odpowiedzialnych za wzrost komórek . Jednak wiele badań twierdziło, że mutacja BRAF jest charakterystyczna dla szlaku ząbkowanego ., Nowotwory jelita grubego, które wystąpiły po profilaktycznej kolonoskopii, mogą reprezentować przypadki, takie jak pominięte nowotwory i rozwój nowotworów z pominiętych lub niekompletnie usuniętych polipów gruczolakowatych lub szybki postęp złośliwy ząbkowanych polipów. Pominięte nowotwory wykazały MSI i CIMP, które są zarówno podpisem ścieżki ząbkowanej. Ząbkowany szlak karcynogenezy może być związany z czasem trwania odstępu .
4. Patologiczna Epidemiologia molekularna zmian ząbkowanych
patologiczna epidemiologia molekularna (MPE) jest integracyjną nauką o zdrowiu molekularnym i populacyjnym, związaną z patogenezą molekularną i różnorodnością procesów chorobowych . MPE dostarczyło dane kontrastowe do konwencjonalnych badań epidemiologicznych, które obejmują badania dotyczące całego genomu (GWAS). Termin „epidemiologia patologiczna molekularna” został użyty przez Ogino i Stampfera w 2010 roku . Termin ten został powszechnie przyjęty przez naukowców i klinicystów ., MPE colorectal przedrakowe zmiany mogą zapewniać wyjątkową okazję badać wpływ dieta, styl życia, i środowiskowi czynniki na indywidualnych szlakach kancerogenezy. Zmiany MPE i jelita mogą zidentyfikować ekspozycji przyczynowe związane z inicjacji i progresji raka. Może to pomóc nam lepiej zrozumieć rozwój CRC i ułatwić spersonalizowaną profilaktykę, badania przesiewowe i leczenie .
ostatnie badania ujawniły związek między patologią molekularną CRC a narażeniem na czynniki ryzyka. Samowitz i Limusi et al., wykazano związek między cimp-high I BRAF-mutated CRC i palenia papierosów . Nishihara et al. wykazano, że mniejsze ryzyko zachorowania na raka o wysokim poziomie CIMP jest związane z dawnymi palaczami z długotrwałym zaprzestaniem palenia . Inne badanie przeprowadzone przez Burnett-Hartman i współpracowników koncentrowało się na związku między patologią molekularną zmian ząbkowanych a ekspozycją na palenie papierosów. Wykazano statystyczną istotność mutacji cimp-high I BRAF oraz zmian ząbkowanych., Zaobserwowali również związek między zmianami ząbkowanymi typu cimp-low / negative i BRAF-wild i paleniem papierosów. Dlatego autorzy sugerują, że palenie tytoniu może wpływać na inicjację zmian ząbkowanych, ale nie zależy to od mutacji BRAF i CIMP. Innym czynnikiem wykazującym związek między mutacjami cimp-high I BRAF był wysoki BMI . W tym przypadku nie stwierdzono jednak istotnej korelacji z CRC . Etniczność i zmienność genetyczna są również oceniane w odniesieniu do molekularnych podzbiorów zmian ząbkowanych., Badanie wykazało, że istnieje pozytywny związek pomiędzy cimp-high w zmianach ząbkowanych a białkami kaukaskimi. Taka korelacja mogłaby potencjalnie wyjaśnić epidemiologiczne różnice występujące między grupami etnicznymi i rasowymi . Jednak w badaniu raka jelita grubego nie ustalono wyraźnego związku z tym czynnikiem .
5. Zespół polipowatości ząbkowanej
zespół polipowatości ząbkowanej (SPS) jest obecnie znany również jako zespół polipowatości hiperplastycznej opisany na początku lat siedemdziesiątych. Warunek ten predysponuje do raka okrężnicy z ryzykiem 25-40%., Chociaż pierwsi pacjenci z SPS zostały udokumentowane w 1970 roku, został uznany za stan z potencjałem genetycznym i prekursorem CRC niedawno . SPS są bardziej powszechne w mieszkańcach Północnej Europy i mają związki z paleniem papierosów . Oprócz wielu ząbkowanych polipów, gruczolaki jelita grubego mogą być częścią tego zespołu, ponieważ są one identyfikowane u 85% pacjentów z SPS . SPS pozostaje najmniej znane i najmniej rozumiane zmiany w okrężnicy. Przez długi czas zespół ten był uważany za nie mający konsekwencji klinicznych, w oparciu o opinię, że ząbkowane polipy są łagodne ., Przez dziesięciolecia uważano, że złośliwa transformacja konwencjonalnych gruczolaków jest tylko jednym mechanizmem leżącym u podstaw rozwoju CRC . Pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku, szereg ważnych spostrzeżeń poruszających główne zmiany paradygmatu w sposobie inicjacji i progresji CRC . Obserwacje te sugerują, że niektóre ząbkowane polipy mogą również działać jako zmiany prekursorowe w rozwoju CRC poprzez alternatywne szlaki rakotwórcze istniejące obok tradycyjnej sekwencji gruczolaka. Obserwacje sugerują, że podgrupa ząbkowanych polipów może rozwijać funkcje związane z rakiem., Pierwsze kliniczne kryteria rozpoznawania polipowatości ząbkowanej powstały w 2000 roku . Warunek ten jest zdeterminowany, aby wyodrębnić go z rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP) I stało się konieczne wprowadzenie odpowiednich kryteriów obserwacji ząbkowanych polipów, które są często w dystalnej części jelita grubego i odbytnicy, które nie zawierają definicji FAP . Zmiany w polipowatości ząbkowanej nie wykazują cech, które odróżniają je od sporadycznych polipów ząbkowanych, z wyjątkiem, że są bardzo liczne., Duże polipy są często w okrężnicy; małe polipy są często siedzące rozmieszczone w okrężnicy i odbytnicy. Aktualne zrewidowane kryteria opublikowane w 2010 definiują polipowatość ząbkowaną, która obejmuje jedno z następujących kryteriów: a) co najmniej pięć polipów ząbkowanych w esicy bliższej i co najmniej dwa większe niż 10 mm, B) dowolną liczbę polipów ząbkowanych bliższych esicy w pierwszym stopniu w stosunku do pacjentów z polipowatością ząbkowaną lub C) więcej niż 20 polipów ząbkowanych o dowolnej wielkości, ale rozmieszczonych w okrężnicy ., Jednak kryteria polipowatości ząbkowanej różnią się w publikacjach, ponieważ niektórzy autorzy wskazują na duże zmiany fenotypowe i zbieżność z sporadycznymi polipami. Polipowatość ząbkowana jest stosunkowo częstą chorobą i u takich pacjentów CRC w wywiadzie rodzinnym jest stosunkowo częstym zjawiskiem występującym do 60% .
postęp polipowatości ząbkowanej może być związany z przedwczesnym starzeniem się prawidłowej błony śluzowej (np. hipermetylacja promotora genu)., Pomimo dużej liczby ząbkowanych polipów w jelicie grubym, tylko jedna trzecia ma mutację BRAF V600E, molekularną cechę ścieżki ząbkowanej. Sugeruje to, że ząbkowane zmiany mogą rozwijać się z niehomogeneous szlak .
6. Wyzwanie kliniczne związane ze ścieżką ząbkowaną
szczegółowa wiedza na temat ścieżki ząbkowanej prowadzącej do CRC ma ważne implikacje kliniczne dla wykrywania, monitorowania i leczenia . Polipy ząbkowane jelita grubego różnią się pod względem klinicznym i molekularnym, co znajduje odzwierciedlenie w różnym szlaku karcynogenezy ., Niestety, dane kliniczne są ograniczone, ponieważ już od kilku lat polipy są traktowane jako potencjalnie złośliwe zmiany . Wciąż pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi na temat przejścia ząbkowanych polipów w raka inwazyjnego, który różni się od klasycznej sekwencji gruczolak-rak i czy jego transformacja postępuje szybciej czy wolniej. Ostatnie ograniczone badania wskazują, że rozwój CRC odbywa się szybciej i dlatego ważne jest, aby usunąć te zmiany podczas kolonoskopii, aby zapobiec rozwojowi inwazyjnego raka., Rak utworzony na podstawie ząbkowanej zmiany znajduje się głównie w proksymalnej części jelita grubego. Ząbkowane zmiany mają wyraźny wygląd endoskopowy, ale trudniejsze do zdiagnozowania niż konwencjonalne polipy. Endoskopista powinien być przeszkolony w diagnostyce polipów ząbkowanych w celu zwiększenia poziomu i skuteczności kolonoskopii. Zgodnie z zaleceniem Rex et al. należy całkowicie usunąć wszystkie ząbkowane zmiany bliższe esicy okrężnicy oraz wszystkie ząbkowane zmiany w rektosigmoidalnej wielkości większej niż 5 mm., Ponadto zalecenia dotyczące nadzoru popolipektomii obejmują monitorowanie pacjentów z ząbkowanymi zmianami w okrężnicy i ich rodzinach .
7. Wnioski
zrozumienie tzw. ścieżki kancerogenezy ząbkowanej jest ważnym krokiem naprzód w poszerzaniu możliwości w profilaktyce CRC. Ząbkowane polipy jelita grubego są klinicznie i molekularnie zróżnicowanymi zmianami, które mają wspólną cechę jako morfologię kryptologiczną charakteryzującą się ząbkowaniem gruczołowym., Dowody sugerują, że podtypy ząbkowanych polipów, szczególnie TSA i SSA / P, może prowadzić do gruczolakoraka poprzez szlak ząbkowany. Ponadto dane wskazują, że SSA / P są prekursorami raka jelita grubego przez MSI i mogą podlegać szybkiej progresji do nowotworu złośliwego. Nowotwory jelita grubego SSA/P i MSI-H występują częściej w okrężnicy bliższej. Ważnym krokiem w celu zmniejszenia częstości występowania CRC zainicjowanego przez szlak ząbkowany jest poprawa wykrywania ząbkowanych polipów i zapewnienie ich całkowitego usunięcia podczas endoskopii.,
konflikt interesów
autorzy nie deklarują konfliktu interesów w odniesieniu do publikacji niniejszego artykułu.