Abstract
colorectale kanker (CRC) is de derde meest gediagnosticeerde kanker in de wereld. Lange tijd was slechts één route van colorectale carcinogenese bekend. In de afgelopen jaren, werd een nieuwe” alternatieve ” weg door gekartelde adenoom beschreven. Recente meta-analyse schatte deze kankers op ongeveer 10% tot 30% van alle KKV ‘ s. Gekartelde poliepen zijn de tweede meest populaire groepen poliepen (na conventionele adenomen) gevonden tijdens colonoscopie., Gekartelde poliepen van de dikke darm zijn klinisch en moleculair diverse veranderingen die gemeenschappelijke functie als crypt Luminal morfologie gekenmerkt door klierzuring hebben. Het bewijsmateriaal stelt voor dat subtypes van getande poliepen, in het bijzonder TSA en SSA/P, tot adenocarcinoma door de getande weg kunnen leiden. Bovendien wijzen de gegevens erop dat de SSA/P de voorlopers zijn van colorectaal carcinoom door MSI en onderhevig kunnen zijn aan snelle progressie tot maligniteit., Een belangrijke stap om de weerslag van CRC te verminderen die door de getande weg wordt geïnitieerd is om de opsporing van getande poliepen te verbeteren en hun volledige verwijdering tijdens endoscopie te verzekeren. Inzicht in de zogenaamde getande carcinogenese route is een belangrijke stap voorwaarts in de uitbreiding van de mogelijkheden in de preventie van CRC.
1. Inleiding
colorectale kanker (CRC) is de derde meest gediagnosticeerde kanker ter wereld. Elk jaar sterven er ongeveer 600.000 mensen aan . Meer dan 90% van CRCs zijn adenocarcinomas ., Lange tijd was slechts één route van colorectale carcinogenese bekend. Vogelstein et al. beschreef het als “klassieke” weg door adenoom-adenocarcinoma opeenvolging . In de afgelopen jaren, werd een nieuwe” alternatieve ” weg door gekartelde adenoom beschreven. Adenocarcinomas ontwikkeld uit gekartelde letsels werden eerst beschreven door Jass en Smith . Ze schatten deze kankers op ongeveer 10% tot 30% van alle KKV ‘ s. Gekartelde poliepen zijn de tweede meest populaire groepen poliepen (na conventionele adenomen) gevonden tijdens colonoscopie ., In de literatuur worden twee termen gebruikt en geaccepteerd voor gekartelde laesies zoals gekartelde poliepen of gekartelde adenomen . Volgens de 2010 WHO classificatie, gekartelde poliepen zijn onderverdeeld in drie subgroepen zoals sessile gekartelde adenoom/poliep (SSA/P), traditionele gekartelde adenoom (TSA), en hyperplastische poliepen (HPs) . HP is erkend als een verschillend type van deze laesies in de dikke darm. In de afgelopen jaren, is het uitgedaagd dat HP als goedaardige laesie werd beschouwd, maar talrijke studies hebben de kwaadaardige aard van deze laesie aangetoond., In dit opzicht is de aard van HP klinisch belangrijk. Het verschijnen van dit type poliep in de dikke darm moet leiden tot oncologische waarschuwing en verplichte procedure van poliepverwijdering . De getande weg die tot de ontwikkeling van darmkanker leidt is niet homogeen. Het hangt af van de genetische en moleculaire variatie . Het begrijpen van de wegen van de carcinogenese kan het behandelingsproces verbeteren en helpen de ontwikkeling van CRC verhinderen.
dit overzicht presenteert de huidige kennis van getande poliepen en hun routes die leiden tot CRC., Gekartelde poliepen zijn interdisciplinair probleem onder gastro-enterologen, pathologen, en oncologen.
2. Classificatie van getande poliepen
2.1. De algemene classificatie
gekartelde adenomen werden voor het eerst beschreven in 1990 door Longacre en Fenoglio-Preiser . Getande poliepen zijn heterogene laesies. Histologisch worden ze gekenmerkt door klierverkleuring. Colon epitheliale crypten tonen luminale “zaagtand” patroon., Deze eigenschap wordt beschouwd als resultaat van celgroei in combinatie met de rotatie van de vertraagde migratie of mislukking van cellen apoptosis die tot accumulatie van de epitheliale cellen leiden. Het wordt nu erkend dat verscheidene verschillende subtypes van getande poliepen bestaan en tot een subset van invasieve kanker door getande weg kunnen leiden . Gekartelde poliep nomenclatuur is in evolutie. De laatste classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) classificeert ze in drie hoofdgroepen: HP, SSA/P en TSA .
2.1.1., Hyperplastische poliepen
HP vertegenwoordigen meer dan driekwart van de getande poliepen . HPs zijn plat of zittend, bleke laesies, over het algemeen niet meer dan 5 mm, en zijn meestal gelegen aan de uiteinden van de plooien van de rectale mucosa. In colorectum, HPs zijn vaak groter en moeilijker te visualiseren in endoscopische procedure. HPs ontwikkelen zich op een jongere leeftijd dan conventionele adenomen, maar hun frequentie lijkt niet significant te stijgen na 50 jaar.
2.1.2. Sessiele gekartelde adenomen / poliepen
SSA werden voor het eerst geïdentificeerd in 2003 door Torlakovic et al. ., Ze vertegenwoordigen 15 tot 20% van alle getande poliepen . SSA zijn vlak of licht verhoogd. Deze laesies komen het meest voor in het proximale colon en meten meestal meer dan 5 mm. histologisch, SSA verschillen van HP, de aanwezigheid van abnormale architectuur kenmerken secundair aan abnormale proliferatie. In HP bevindt de proliferatiezone zich onderaan de crypten. Nochtans, in SSA, leidt de cryptenproliferatie tot een verhoging van de crypten die asymmetrisch van T-vormige of omgekeerde L-vormige structuren zijn., Andere kenmerkende eigenschappen omvatten de aanwezigheid van rijpe kelkcellen bij de basis van de crypten, hyperserration door de basis of in de crypten, en spier pseudoinvasion. Dysplasie is afwezig .
2.1.3. Traditionele gekartelde adenomen
TSA ‘ s zijn relatief weinig voorkomende poliepen, geschat op 5% gekartelde poliepen in westerse landen met een hogere prevalentie in Azië, vooral in Korea . Vergeleken met de SSA worden TSA ‘ s gevonden aan de linkerkant van de dikke darm en bij ouderen., De architectuur van TSA is vaak ingewikkelder dan villous of tubulovillous adenoom, maar met zichtbare vertanding. Ectopische Crypte foci zijn aanwezig in de TSA, gespecificeerd door de aanwezigheid van crypten aan de basis (niet zitten op het niveau van muscularis propria). Deze morfologische eigenschap is nuttig om ze te onderscheiden van de SSA. Neoplastische cellen worden gekenmerkt door overvloedig eosinofiel cytoplasma en langwerpige, pencillate kernen. Dysplasie van TSA is meestal klinisch “goedaardig” en vergelijkt het uiterlijk van dysplasie geassocieerd met conventioneel adenoom en lage proliferatieeigenschappen .
3., Epigenetische en genetische aspecten van gekartelde poliepen
klassieke “adenoom-carcinoom” sequentie die veranderingen van het normale mucosa naar het carcinoom omvat behoort tot specifieke en goed gedefinieerde genetische veranderingen zoals APC (adenomateuze polyposis coli), en oncogenen als KRAS (Kristen rat sarcoom viral oncogeen homolog), DCC (geschrapt in CRC), en TP53 (tumoreiwit 53) . De ontwikkeling van darmkanker wordt veroorzaakt door een cascade van genetische veranderingen die tot een progressieve wanordelijke replicatie van DNA en versnelde colonocyte replicatie leidt., De progressieve cascade van genetische veranderingen veroorzaakt de transformatie van normale mucosa door goedaardige adenomen aan adenomen met hooggradige dysplasie en tenslotte in invasief adenocarcinoom . Deze vier stadia van CRC carcinogenese worden gekenmerkt door overmatige activering van oncogenes en inactivering van de genen van het tumorontstoringsapparaat. In de eerste fase veroorzaakt inactivering van het APC-gen de ontwikkeling van adenomen. In de tweede fase bevorderen kras-mutaties de adenoomgroei. In de derde fase, steunt LOH (verlies van heterozygositeit) de vooruitgang van adenoma., In de laatste stap, veroorzaakt de inactivering van TP53 de definitieve overgang aan kanker. Deze volgorde is aanwezig in 60% van de CRC-gevallen . Men beschouwde dat ongeveer 20% van CRC ‘ s zich op basis van getande letsels door een andere weg ontwikkelen genoemd “getande weg.”Het wordt geassocieerd met de opeenvolging van genetische en epigenetische afwisselingen . Volgens Torlakovic et al. , zijn er twee belangrijke types van genetische opeenvolgingen met hun subtypes die tot zak (gekartelde adenocarcinoom) leiden (figuur 1). Vóór 2003, gekarteld adenoom dat TSA en SSA omvat werd genoemd als hyperplastic poliepen., SSA onthulde BRAF mutatie, hoog niveau van CPG eiland methylation (cimp-hoog), en MLH1 gen hypermethylation . Niet-CIMP werd toegeschreven aan twee groepen. De eerste wordt nauw geassocieerd met aanwezigheid van TP53 veranderingen en plaats van de kanker in distale dikke darm. De tweede wordt gekenmerkt door lage periodiciteit van hypermethylation en genmutatie die voor de kanker gewoonlijk in rectum wordt gevestigd. Methylation van CPG eilanden is een juiste manier om genuitdrukking te verminderen (meer methylation betekent minder uitdrukking)., Als het tot zwijgen gebrachte gen het gen van het tumorontstoringsapparaat is, dan vereenvoudigt het verlies van functie carcinogenese. Epigenetics beschrijft de studie van dynamische veranderingen in het transcriptional potentieel van een cel maar gaat niet in de opeenvolging van DNA in dienst. De hedendaagse rol van epigenetische gebeurtenissen leidt tot de ontwikkeling van diagnostische tests. Het kan in voorspelling van biologische agressiviteit, juiste diagnose, en klinische reactie van bepaalde kanker worden gebruikt . Identificatie van DNA geméthyleerde tellers door methylation-specifieke PCR (MSP) of niet-MSP voorgeschreven hoe PCR-inleiding zou moeten worden ontworpen., Epigenetische veranderingen vaak eerder dan genetische veranderingen kunnen worden gebruikt als vroege diagnostische instrumenten. Er zijn nuttige vroege geméthyleerde genen zoals SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4, en CDKN2A. de hypermethylation promotor kan van weefselbiopten, bloedsteekproeven, kruk, peritoneale vloeistof, en urine worden ontdekt . Bovendien kunnen epigenetische veranderingen de geneesmiddelresistentie beïnvloeden. Een interessant voorbeeld is 5-fluorouracil (FU), een conventioneel chemotherapeutisch middel dat wordt gebruikt voor CRC-behandeling., 5-FU werkt door initiatie apoptose via verschillende apoptose regulerende genen. Als gerichte genen het zwijgen worden opgelegd door DNA-methylering in CRC-cellen, werd de lagere respons op 5-FU-therapie waargenomen . Het tot zwijgen brengen van gen door methylation is een epigenetische gebeurtenis . CIMP-high is klinisch geassocieerd met oudere leeftijd, vrouwelijk geslacht, en proximale tumor locatie . Volgens de aanwezigheid van MLH1-DNA mismatch reparatie gen wordt geassocieerd met MSI-H (microsatelliet instabiliteit-hoog) en een goede prognose. Anderzijds, kan het verschillende type van methylation tot MSS (microsatellite stabiliteit) leiden en heeft zeer slechte prognose ., TSA ‘ s zijn meestal gerelateerd aan laaggradige dysplasie . TSA wordt vaak geassocieerd met KRAS-mutatie, maar BRAF-mutatie kan ook voorkomen. Het zijn vroege moleculaire veranderingen in gekartelde laesies . De bijkomende eigenschap van gekartelde weg is het tot zwijgen brengen van het DNA-reparatiegen O-6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) dat met CIMP-laag wordt geassocieerd. Mgmt promotor methylering en silencing zijn meer geassocieerd met guanine dan adenine mutaties en MSI-laag . Gebaseerd op Stefanius et al. BRAF-mutatie komt vaker voor dan KRAS bij alle gekartelde adenocarcinomen., De BRAF-mutatie is specifieker voor gekartelde adenocarcinomen dan voor KRAS. Kras-mutatie is gekoppeld aan cimp-laag maar is onafhankelijk van MSI-status . BRAF-of KRAS-mutaties kunnen resulteren in mitogen-geactiveerd proteïnekinase (MAPK) – activering. BRAF-en KRAS-mutatie behoren tot de intracellulaire MAPK-cascades die verantwoordelijk zijn voor de celgroei . Veel studies beweerden echter dat de BRAF-mutatie kenmerkend is voor de gekartelde route ., Colonkankers, die optraden na preventieve colonoscopie, kunnen gevallen vertegenwoordigen zoals gemiste kankers en ontwikkeling van kankers van gemiste of onvolledig verwijderde adenomateuze poliepen of snelle kwaadaardige progressie van gekartelde poliepen. De gemiste kanker heeft MSI en CIMP getoond die zij beide handtekening van gekartelde weg zijn. Gekartelde carcinogeneseroute kan gerelateerd zijn aan de duur van het interval .
4. Moleculaire pathologische Epidemiologie van getande laesies
moleculaire pathologische epidemiologie (MPE) is een integratieve moleculaire en populatiegezondheidswetenschap, die gerelateerd is aan de moleculaire pathogenese en de verscheidenheid van ziekteprocessen . MPE verstrekte contrastgegevens aan conventioneel epidemiologisch onderzoek dat genoom-brede verenigingsstudies (GWAS) omvat . De term” moleculaire pathologische epidemiologie ” werd gebruikt door Ogino en Stampfer in 2010 . Deze term is algemeen aanvaard door de wetenschappers en clinici ., De MPE colorectal precancerous veranderingen kunnen unieke kans aan studiegevolgen van dieet, levensstijl, en milieufactoren op individuele wegen van carcinogenese verstrekken. MPE de letsels en de darmen kunnen veroorzakende blootstellingen in verband met de initiatie en de vooruitgang van kanker identificeren. Het kan ons helpen om CRC-ontwikkeling beter te begrijpen en gepersonaliseerde preventie, screening en behandeling te vergemakkelijken .
Recent onderzoek toonde het verband aan tussen de moleculaire pathologie van CRC en blootstelling aan risicofactoren. Samowitz and Limusi et al., aangetoond de relatie tussen CIMP-high en BRAF-gemuteerde CRC en het roken van sigaretten . Nishihara et al. aangetoond dat een lager risico op cimp-hoge kanker is verbonden met voormalige rokers met langdurige stopzetting . Een andere studie uitgevoerd door de Burnett-Hartman en collega ‘ s gericht op de relatie tussen de moleculaire pathologie van gekartelde laesies en blootstelling aan het roken van sigaretten. Het heeft een statistische significantie aangetoond tussen cimp-high-en BRAF-mutatie en gekartelde laesies., Zij merkten ook het verband op tussen cimp-laag/negatief en BRAF-wild-type gekartelde laesies en het roken van sigaretten. Daarom suggereren de auteurs dat roken de initiatie van gekartelde laesies kan beïnvloeden, maar niet afhankelijk is van de BRAF-mutatie en CIMP. Een andere factor die de relatie tussen cimp-hoog en BRAF mutaties getande laesies aantoont was hoog BMI . In dit geval werd echter geen significante correlatie met CRC gevonden . Etniciteit en genetische variatie worden ook geëvalueerd in relatie tot moleculaire subsets van gekartelde laesies., De studie toonde aan dat er een positief verband is tussen cimp-hoog in gekartelde laesies en Kaukasiërs. Een dergelijke correlatie kan mogelijk epidemiologische verschillen tussen etnische en raciale groepen verklaren . In de studie van darmkanker is echter geen duidelijk verband met deze factor vastgesteld .
5. Getand Polyposis syndroom
getand polyposis syndroom (SPS) is nu ook bekend als hyperplastisch polyposis syndroom beschreven in de vroege jaren zeventig. Deze aandoening predisponeert voor kanker van de dikke darm met het risico van 25-40% ., Hoewel de eerste patiënten met SPS in 1970 werden gedocumenteerd, is het onlangs erkend als de voorwaarde met genetisch potentieel en voorloper van CRC . SPS komen vaker voor bij mensen in Noord-Europa en hebben relaties met het roken van sigaretten . Naast vele gekartelde poliepen, kunnen adenomas van de dikke darm een deel van dit syndroom zijn aangezien zij in 85% van SPS patiënten worden geà dentificeerd . SPS blijft de minst bekende en minst begrepen veranderingen in de dikke darm. Lange tijd werd dit syndroom beschouwd als zijnde zonder klinische gevolgen, gebaseerd op de mening dat gekartelde poliepen goedaardig zijn ., Decennia lang werd gedacht dat de kwaadaardige transformatie van conventionele adenomas slechts één enkel mechanisme is dat ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van CRC . In de late jaren negentig van de XX eeuw, een aantal belangrijke observaties bewegen grote paradigmaverschuiving in de manier van initiatie en progressie van CRC . Deze waarnemingen suggereren dat sommige gekartelde poliepen ook als precursorletsels in CRC-ontwikkeling door alternatieve carcinogenese wegen kunnen fungeren die naast traditionele adenoomopeenvolging bestaan. De waarnemingen suggereren dat een subset van getande poliepen functies verbonden aan kanker kan ontwikkelen., De eerste klinische criteria voor de erkenning van gekartelde polyposis werden gecreëerd in 2000 . Deze voorwaarde wordt bepaald om het uit de familiale adenomateuze polyposis (FAP) te halen en het werd noodzakelijk om geschikte criteria voor observatie van gekartelde poliepen te introduceren die vaak in het distale deel van de dikke darm en het rectum zijn die niet de definitie van FAP omvatten . De letsels in gekartelde polyposis vertonen niet de kenmerken die hen onderscheiden van sporadische gekartelde poliepen, behalve dat ze zeer talrijk zijn., De grote poliepen bevinden zich vaak in de dikke darm; kleine poliepen zitten vaak verspreid over de dikke darm en het rectum. De huidige herziene criteria gepubliceerd in 2010 definiëren gekartelde polypose die een van de volgende criteria omvat: (a) ten minste vijf gekartelde poliepen in de proximale sigmoïde colon en ten minste twee groter dan 10 mm, (b) een willekeurig aantal gekartelde poliepen proximaal aan de sigmoïde colon in eerste graad relatief van patiënten met gekartelde polypose, of (c) meer dan 20 gekartelde poliepen van elke grootte, maar verspreid over de colon ., Echter, de criteria voor gekartelde polyposis verschillen in publicaties omdat sommige auteurs wijzen op grote fenotypische veranderingen en het samenvallen met sporadische poliepen. Gekartelde polypose is een relatief veel voorkomende ziekte en bij dergelijke patiënten is de voorgeschiedenis van familie CRC relatief frequent fenomeen dat tot 60% voorkomt .
de getande polyposisprogressie kan gepaard gaan met vroegtijdige veroudering van normale slijmvliezen (bijv. de wijdverspreide hypermethylatie van de genpromotor)., Ondanks het grote aantal getande poliepen in de dikke darm, heeft slechts een derde mutatie BRAF V600E, een moleculaire eigenschap van een getande weg. Het suggereert dat de gekartelde laesies zich kunnen ontwikkelen uit een niet-homogeen pad .
6. Klinische uitdaging geassocieerd met getande route
gedetailleerde kennis van getande route die leidt tot CRC heeft belangrijke klinische implicaties voor de detectie, monitoring en behandeling . Colorectale getande poliepen verschillen in klinische en moleculaire aspecten die wordt weerspiegeld in verschillende carcinogenese route ., Helaas, de klinische gegevens zijn beperkt, omdat het is slechts een paar jaar gekarteld dat poliepen worden behandeld als potentieel kwaadaardige laesies . Er zijn nog veel onbeantwoorde vragen over de overgang van gekartelde poliepen naar invasieve kanker die verschilt van de klassieke adenoom-carcinoomsequentie en of de transformatie sneller of langzamer verloopt. Recente beperkte studies geven aan dat het ontwikkelen van CRC ‘ s sneller plaatsvinden en daarom is het belangrijk om deze letsels tijdens colonoscopie te verwijderen om de ontwikkeling van invasieve kanker te voorkomen., Kanker gevormd op de basis van gekartelde laesie bevindt zich meestal in het proximale deel van de dikke darm. Gekartelde laesies hebben een duidelijk endoscopisch uiterlijk, maar moeilijker te diagnosticeren dan conventionele poliepen. Endoscopist moet worden getraind in de diagnose van gekartelde poliepen om het niveau en de effectiviteit van colonoscopie te verhogen. Volgens de aanbeveling van Rex et al. alle gekartelde laesies proximaal aan de sigmoïde colon en alle gekartelde laesies in de rectosigmoid groter dan 5 mm moeten volledig worden verwijderd., Daarnaast omvatten de aanbevelingen voor postpolypectomie bewaking het monitoren van patiënten met gekartelde laesies in de dikke darm en hun families .
7. Conclusie
inzicht in de zogenaamde getande carcinogeneseroute is een belangrijke stap voorwaarts in de uitbreiding van de mogelijkheden voor de preventie van CRC. Gekartelde poliepen van de dikke darm zijn klinisch en moleculair diverse veranderingen die gemeenschappelijke functie als crypt Luminal morfologie gekenmerkt door klierzuring hebben., Het bewijsmateriaal stelt voor dat subtypes van getande poliepen, in het bijzonder TSA en SSA/P, tot adenocarcinoma door de getande weg kunnen leiden. Bovendien wijzen de gegevens erop dat de SSA/P de voorlopers zijn van colorectaal carcinoom door MSI en onderhevig kunnen zijn aan snelle progressie tot maligniteit. SSA / P en MSI-H colorectale carcinomen komen vaker voor in het proximale colon. Een belangrijke stap om de weerslag van CRC te verminderen die door de getande weg wordt geïnitieerd is om de opsporing van getande poliepen te verbeteren en hun volledige verwijdering tijdens endoscopie te verzekeren.,
belangenconflict
De auteurs verklaren geen belangenconflict met betrekking tot de publicatie van dit artikel.