klinische farmacologie
werkingsmechanisme
angiotensine II is een krachtige vasoconstrictor gevormd uit angiotensine I in een reactie gekatalyseerd door angiotensine-converterend enzym (ACE,kininase II). Angiotensine II is het primaire vasoactive hormoon van therenin-angiotensinesysteem, en een belangrijke component in de pathofysiologie van hypertensie. Het stimuleert ook aldosteronsecretie door de bijnierschors.,Irbesartan blokkeert de vasoconstrictor-en aldosteronsecretie-effecten van angiotensine II door selectief te binden aan de AT1 angiotensine II-receptor, die in veel weefsels (bijv. vasculaire gladde spieren, bijnier) voorkomt. Er is ook anAT2 receptor in veel weefsels, maar het is niet betrokken bij cardiovascularhomeostase.
Irbesartan is een specifieke competitieve antagonist van At1receptoren met een veel grotere affiniteit (meer dan 8500-voudig) voor de AT1receptor dan voor de AT2-receptor en geen agonistische activiteit.,
blokkade van de AT1-receptor verwijdert de negatieve terugval van angiotensine II op de reninesecretie, maar de resulterende verhoogde plasma renine-activiteit en de circulerende angiotensine II overwinnen de effecten van irbesartan op de bloeddruk niet.
Irbesartan remt noch beïnvloedt Irbesartan, noch beïnvloedt het andere hormonereceptoren of ionenkanalen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de cardiovascularregulatie van de bloeddruk en natriumhomeostase.,
farmacodynamiek
bij gezonde proefpersonen veroorzaakten eenmalige orale doses irbesartan tot 300 mg een dosisafhankelijke remming van het pressoreffect van angiotensine II-infusies. De inhibitie was volledig(100%) 4 uur na oraldosen van 150 mg of 300 mg en de gedeeltelijke inhibitie hield aan gedurende 24 uur (60% en 40% bij respectievelijk 300 mg en 150 mg).
bij hypertensieve patiënten veroorzaakt een remming van een angiotensine II – receptor na chronische toediening van irbesartan een 1,5-tot 2 – voudige verhoging van de angiotensine II-plasmaconcentratie en een 2-tot 3-voudige verhoging van de plasmareninespiegels., De plasmaconcentraties van aldosteron nemen in het algemeen af na toediening van irbesartan, maar de serumkaliumspiegels worden bij de aanbevolen doseringen niet significant beïnvloed.
bij hypertensieve patiënten hadden chronische orale doses irbesartan (tot 300 mg) geen effect op de glomerulaire filtratiesnelheid, renalplasma-stroom of filtratiefractie. In onderzoeken met meervoudige doses bij hypertensieve patiënten waren er geen klinisch belangrijke effecten op nuchtere triglyceriden, totaal cholesterol,HDL-cholesterol of nuchtere glucoseconcentraties., Er was geen effect op het serumurinezuur tijdens chronische orale toediening en het voedselsurisch effect.
farmacokinetiek
absorptie
de orale absorptie van irbesartan verloopt snel en volledig met een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 60% tot 80%. Na orale toediening van AVAPRO worden 1,5 tot 2 uur na toediening van een dosis maximale plasmaconcentraties van irbesartan bereikt. Voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Irbesartan vertoont lineaire farmacokinetiek over het therapeutisch doseringsbereik.,
distributie
Irbesartan wordt voor 90% gebonden aan serumeiwitten (primarilyalbumine en α-zure glycoproteïne) met verwaarloosbare binding aan cellularcomponenten van het bloed. Het gemiddelde distributievolume is 53 tot 93 liter.
dierstudies tonen aan dat radioactief gelabeldartartanzwak de bloed-hersenbarrière en de placenta passeert. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
eliminatie
totale plasma-en renale klaring ligt tussen respectievelijk 157-176 mL/min en 3,0 tot 3,5 mL / min., De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt gemiddeld 11 tot 15 uur. Steady-state concentraties worden binnen 3 dagen bereikt. Beperkte cumulatie van irbesartan ( < 20%) wordt waargenomen in plasma na herhaalde éénmaal-daagse toediening en is niet klinisch relevant.
metabolisme
Irbesartan is een oraal werkzaam middel dat geen biotransformatie in een actieve vorm vereist. Irbesartan wordt gemetaboliseerd door viaglucuronideconjugatie en oxidatie., Na orale of intraveneuze toediening van 14C-gelabeld irbesartan, kan meer dan 80% van de circulaire radioactiviteit aan onveranderd irbesartan worden toegeschreven. De primaire circulerende metaboliet is het inactieve irbesartanglucuronideconjugaat (ongeveer 6%). De overige oxidatieve metabolieten voegen niet waarnemend toe aan de farmacologische activiteit van irbesartan.
in vitro onderzoeken duiden erop dat irbesartan voornamelijk wordt geoxideerd door CYP2C9; metabolisme door CYP3A4 is verwaarloosbaar.
excretie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de nieren als via de nieren uitgescheiden., Na orale of intraveneuze toediening van 14C – gelabeld irbesartan, wordt ongeveer 20% van de radioactiviteit in de urine teruggevonden en de rest in de feces, als irbesartan ofartartanglucuronide.
specifieke populaties
geslacht
Er worden geen geslachtsgerelateerde verschillen in farmacokinetiek waargenomen bij gezonde ouderen (leeftijd 65-80 jaar) of bij gezonde jongeren (leeftijd 18-40 jaar). In onderzoeken bij hypertensieve patiënten treedt geen sexverschil op in halfwaardetijd of accumulatie, maar bij vrouwen worden iets hogere irbesartanplasmaconcentraties gezien (11% -44%)., Er is geen geslachtsgebonden dosisaanpassing nodig.
Geriatrie
bij oudere proefpersonen (leeftijd 65-80 jaar) is de halfwaardetijd van de artaneliminatie niet significant veranderd, maar de AUC-en Cmax-waarden zijn ongeveer 20% tot 50% hoger dan die van jonge proefpersonen (leeftijd 18-40 jaar). De aucand Cmax-waarden zijn ongeveer 20% tot 50% hoger dan die van jonge proefpersonen (leeftijd 18-40 jaar). Bij ouderen hoeft de dosering niet te worden aangepast.
ras / etniciteit
in Gezonde zwarte personen zijn de AUC-waarden van irbesartan ongeveer 25% hoger dan die van blanken; er is geen verschil in Cmax-waarden.,
verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van irbesartan wordt niet gewijzigd bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten metmild tot ernstige nierfunctiestoornissen, tenzij een patiënt met nierfunctiestoornissen ook een volumedepletie heeft .
leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van irbesartan na herhaalde toediening wordt niet belangrijk beïnvloed bij patiënten met lichte tomoderate levercirrose., Bij patiënten met epatische insufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
geneesmiddelinteracties
in vitro onderzoeken tonen een significante remming aan van de vorming van geoxideerde irbesartanmetabolieten met de bekende cytochroom Cyp2c9substraten / remmers sulfenazol, tolbutamide en nifedipine. In klinische studies waren de gevolgen van gelijktijdig gebruik van irbesartan op de farmacodynamiek van warfarine echter verwaarloosbaar. Op basis van in vitro gegevens wordt geen interactie verwacht met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van cytochroom P450isoenzymen 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 of 3A4.,
in afzonderlijke onderzoeken bij patiënten die onderhoudsdoses van warfarine, hydrochloorthiazide of digoxine kregen, heeft toediening van irbesartan gedurende 7 dagen geen effect op de farmacodynamiek van warfarine (protrombinetijd)of de farmacokinetiek van digoxine. De farmacokinetiek van irbesartan wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van nifedipine of hydrochloorthiazide.,
Diertoxicologie en/of farmacologie
wanneer zwangere ratten van Dag0 tot dag 20 van de dracht werden behandeld met irbesartan (orale doses van 50 mg/kg/dag, 180 mg/kg/dag en 650mg/kg/dag), werden verhoogde incidenties van nierbekkenholte, Hydro-ureter en/of orabsentie van nierpapilla waargenomen in foetussen bij doseringen ≥ 50 mg/kg/dag(ongeveer equivalent aan de maximaal aanbevolen humane dosis, 300 mg/dag , op een lichaamsoppervlak basis). Subcutaan oedeem werd waargenomen bij infetussen bij doseringen ≥ 180 mg/kg / dag (ongeveer 4 maal de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van het lichaamsoppervlak)., Aangezien deze anomalieën niet werden waargenomen bij ratten waarbij artanblootstelling (orale doses van 50, 150 en 450 mg/kg/dag) beperkt was tot zwangerschapsdagen 6 tot 15, lijken ze de late zwangerschapseffecten van het geneesmiddel weer te geven. Bij zwangere konijnen werden orale doses van 30 mg irbesartan/kg/dag in verband gebracht metmaternale mortaliteit en abortus. Overlevende vrouwtjes die deze dosis kregen (ongeveer 1,5 maal de MRHD op basis van het lichaamsoppervlak) hadden een lichte toename van vroege resorpties en een overeenkomstige afname van levende foetussen. Bij ratten en konijnen bleek Irbesartan de placentabarrière te passeren.,
klinische Studies
hypertensie
de antihypertensieve effecten van AVAPRO werden onderzocht in 7placebo-gecontroleerde studies van 8 tot 12 weken bij patiënten met een uitgangswaarde voor een diastolicblooddruk van 95 tot 110 mmHg. Doseringen van 1 tot 900 mg werden in deze lijst opgenomen om het doseringsbereik van irbesartan volledig te verkennen. Deze studies maakten een vergelijking mogelijk van een-of tweemaal daagse regimes bij 150 mg/dag, vergelijkingen van piek-en daleffecten, en vergelijkingen van respons per geslacht, leeftijd en ras.,In twee van de zeven placebogecontroleerde onderzoeken die hierboven werden geïdentificeerd, werden de hypertensieve effecten van de combinatie van irbesartan en hydrochloorthiazide onderzocht.
De 7 onderzoeken naar monotherapie irbesartan omvatten in totaal 1915 patiënten gerandomiseerd naar irbesartan (1 – 900 mg) en 611 patiënten gerandomiseerd naar placebo. Eenmaal daagse doseringen van 150 mg en 300 mg gaven na 6 tot 12 weken behandeling, vergeleken met placebo, statistisch en klinisch significante dalingen van de systolische en diastolische bloeddruk met daleffecten (24 uur na toediening) van respectievelijk ongeveer 8-10/5-6 mmHg en 8-12/5-8 mmHg., Er werd geen verdere toename van het effect waargenomen bij doseringen hoger dan 300 mg. De dosis-responsverhoudingen voor effecten op systolische en diastolische druk zijn weergegeven in Figuur 1 en 2.
figuren 1 en 2
eenmaaldaagse toediening van therapeutische doses irbesartan gaf piekeffecten na ongeveer 3 tot 6 uur en, in één ambulatoryblood pressure monitoring study, opnieuw rond 14 uur. Dit werd waargenomen bij zowel dagelijkse als tweemaaldaagse dosering., Dal-tot-piekratio ‘ s voor systolische endiastolische respons lagen in het algemeen tussen 60% en 70%. In een continuousambulatoire bloeddrukmonitoringstudie werd een dagelijkse toediening van 150 mg gavetrough en een gemiddelde 24-uurs respons gelijk aan die waargenomen bij patiënten die tweemaal daags dezelfde totale dagelijkse dosis kregen.
In gecontroleerde onderzoeken leidde toevoeging van irbesartan aan hydrochloorthiazide van 6,25 mg, 12,5 mg of 25 mg tot een verdere dosisafhankelijke verlaging van de bloeddruk, vergelijkbaar met die bereikt met dezelfde monotherapiedosis van irbesartan., HCTZ had ook een ongeveer additief effect.
analyse van leeftijd, geslacht en ras subgroepen van patiënten toonde aan dat mannen en vrouwen en patiënten ouder dan en jonger dan 65 jaar over het algemeen vergelijkbare responsen hadden. Irbesartan was effectief in het verlagen van de bloeddruk zonder ras, hoewel het effect iets minder was bij zwarten (meestal een laagrenine populatie).
het effect van irbesartan is duidelijk na de eerste dosis en bijna volledig waargenomen effect na 2 weken., Aan het einde van een blootstelling van 8 weken was ongeveer 2/3 van het antihypertensieve effect één week na de laatste dosis nog steeds aanwezig. Rebound hypertensie werd niet waargenomen. In gecontroleerde onderzoeken was er in wezen geen verandering in de gemiddelde hartslag bij met irbesartan behandelde patiënten.,
Nefropathie Bij Type 2 Diabetes Patiënten
De Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT) was arandomized, placebo – en actief-gecontroleerde, dubbelblinde, multicenter studyconducted wereldwijd in 1715 patiënten met type 2 diabetes, hypertensie (SeSBP > 135 mmHg of SeDBP > 85 mmHg) en nefropathie (serum creatinine 1.0 to3.0 mg/dL bij vrouwen of 1,2-3,0 mg/dL bij mannen en proteïnurie ≥ 900mg/dag). De patiënten werden gerandomiseerd om eenmaal daags AVAPRO 75 mg, amlodipine 2,5 mg of overeenkomend placebo te krijgen., De patiënten werden getitreerd naar een onderhoudsdosis vanavapro 300 mg, of amlodipine 10 mg, indien getolereerd. Aanvullende antihypertensiva (met uitzondering van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en calciumkanaalblokkers) werden toegevoegd indien nodig om de bloeddruk te bereiken( ≤ 135/85 of 10 mmHg verlaging van de systolische bloeddruk indien hoger dan 160 mmHg) voor patiënten in alle groepen.
de onderzoekspopulatie was 66,5% Man, 72,9% jonger dan 65 jaar en 72% blank (Aziatisch/Pacifisch eiland 5,0%, Zwart 13,3%, Hispanic4, 8%)., De gemiddelde zittende systolische en diastolische bloeddruk bij aanvang waren respectievelijk 159mmHg en 87 mmHg. De patiënten namen deel aan de studie met een gemiddelde creatininewaarde van 1,7 mg/dL en een gemiddelde proteïnurie van 4144 mg/dag.
De gemiddelde bereikte bloeddruk was 142/77 mmHg vooravapro, 142/76 mmHg voor amlodipine en 145/79 mmHg voor placebo. In totaal kreeg 83,0% van de patiënten meer dan 50% van de tijd de doeldosis irbesartan.Patiënten werden gedurende een gemiddelde duur van 2,6 jaar gevolgd.,
het primaire samengestelde eindpunt was de tijd tot optreden van een van de volgende gebeurtenissen: verdubbeling van de uitgangswaarde van serumcreatinine,terminale nierziekte (ESRD; gedefinieerd door serumcreatinine ≥ 6 mg/dL,dialyse of niertransplantatie), of overlijden. De behandeling met AVAPRO resulteerde in een risicoreductie van 20% ten opzichte van placebo (p=0,0234) (zie Figuur 3 en Tabel 1).Behandeling met AVAPRO verminderde ook het optreden van aanhoudende verdubbeling van het serumcreatinine als een afzonderlijk eindpunt (33%), maar had geen significant effect alleen op het serumcreatinine en geen effect op de totale mortaliteit (zie Tabel 1).,tes van PrimaryEndpoint (Verdubbeling van serumcreatinine, End-Stage Renal Disease of All-CauseMortality)
De percentages van de patiënten het ervaren van een gebeurtenis tijdens het verloop van de studie kan gezien worden in Tabel 1 hieronder:
Tabel 1: IDNT: Componenten van de Primaire CompositeEndpoint
De secundaire eindpunt van de studie was een composiet ofcardiovascular mortaliteit en morbiditeit (hartinfarct, hospitalizationfor hartfalen, beroerte met blijvende neurologische uitval, amputatie).,Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de behandelingsgroepen in deze eindpunten. In vergelijking met placebo reduceerde AVAPRO proteïnurie significant met ongeveer 27%, een effect dat binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling duidelijk was. AVAPRO verminderde significant de snelheid van verlies van renalfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid), zoals gemeten door de reciproke van de serumcreatinineconcentratie, met 18,2%.
Tabel 2 geeft resultaten voor demografische subgroepen.Subgroepanalyses zijn moeilijk te interpreteren en het is niet bekend of deze waarnemingen echte verschillen of toevallige effecten vertegenwoordigen., Voor het primaire eindpunt werden de gunstige effecten van AVAPRO gezien bij patiënten die ook andere antihypertensieve geneesmiddelen gebruikten (angiotensine II-receptorantagonisten,angiotensine-converterend-enzymremmers en calciumkanaalblokkers werden niet toegestaan), orale hypoglycemische middelen en lipidenverlagende middelen.
Tabel 2: IDNT: primaire Werkzaamheidsuitkomst Metinsubgroepen