KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Angiotensin II er en potent vasokonstriktor dannet fromangiotensin jeg i en reaksjon catalyzed av angiotensin-konvertering enzym (ACE,kininase II). Angiotensin II er den primære vasoactive hormon av therenin-angiotensin-systemet, og er en viktig komponent i pathophysiology ofhypertension. Det stimulerer også aldosteron sekresjon av binyrebarken.,Irbesartan blokkerer vasokonstriktor, og aldosteron-sekresjon virkninger ofangiotensin II ved selektiv binding til AT1 angiotensin II-reseptor foundin mange vev (f.eks., vaskulær glatt muskulatur, adrenal kjertel. Det er også anAT2 reseptor i mange vev, men det er ikke involvert i cardiovascularhomeostasis.
Irbesartan er en bestemt konkurransedyktig antagonist av AT1receptors med en mye større affinitet (mer enn 8500-fold) for AT1receptor enn for AT2 reseptor og ingen agonist aktivitet.,
Blokade av AT1-reseptor fjerner negativefeedback av angiotensin II på renin-sekresjon, men den resulterende increasedplasma renin-aktivitet og sirkulerende angiotensin II ikke overvinne theeffects av irbesartan på blodtrykket.
Irbesartan ikke hemme ESS eller renin eller påvirke otherhormone reseptorer eller ion-tv kjent for å være involvert i cardiovascularregulation av blodtrykk og natrium homeostase.,
Pharmacodynamics
I friske personer, én muntlig irbesartan doser på opptil 300 mg produsert doseavhengig hemming av pressor effekt ofangiotensin II infusjoner. Hemming var fullstendig (100%) 4 timer etter oraldoses av 150 mg eller 300 mg og delvis hemming ble oppholdt i 24 timer(60% og 40% ved 300 mg og 150 mg, henholdsvis).
I hypertensive pasienter, angiotensin II-receptorinhibition følgende kronisk administrering av irbesartan fører til en 1,5 – to2-fold økning i angiotensin II plasma konsentrasjon og en 2 – til 3-fold increasein plasma renin-nivåer., Aldosteron plasmakonsentrasjon generelt declinefollowing irbesartan administrasjon, men serum kalium er notsignificantly berørt ved anbefalte doser.
I hypertensive pasienter, kronisk oral doser ofirbesartan (opp til 300 mg) hadde ingen effekt på glomerular filtration rate, renalplasma flyt, eller filtrering brøkdel. I flere dose studier i hypertensivepatients, det var ingen klinisk viktige effekter på fastende triglyserider,total kolesterol, HDL-kolesterol, eller fastende glukose konsentrasjoner., Therewas ingen effekt på serum urinsyre i løpet av kronisk oral administrasjon, og nouricosuric effekt.
Farmakokinetikk
Absorpsjon
oral absorpsjon av irbesartan er rask og completewith en gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av 60% til 80%. Etter oral administrationof AVAPRO, peak plasma konsentrasjon av irbesartan er oppnådd på 1,5 til 2hour etter dosering. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av irbesartan.
Irbesartan utstillinger lineær farmakokinetikk over thetherapeutic dose utvalg.,
Distribusjon
Irbesartan er 90% bundet til proteiner i serum (primarilyalbumin og α -surt glykoprotein) med ubetydelig binding til cellularcomponents av blod. Gjennomsnittlig volum av distribusjon er 53 93 liter.
Studier på dyr viser at radiolabeled irbesartanweakly krysser blod-hjerne-barrieren og morkaken. Irbesartan utskilles i melk av diegivende rotter.
Eliminering
Total plasma og nedsatt klaringer er i størrelsesorden 157to 176 mL/min og 3,0 til 3,5 mL/min., henholdsvis., Terminalen eliminationhalf-liv av irbesartan gjennomsnitt 11 til 15 timer. Steady-state concentrationsare har oppnådd i løpet av 3 dager. Begrenset opphopning av irbesartan ( < 20%) isobserved i plasma ved gjentatt gang daglig dosering og er ikke clinicallyrelevant.
Metabolisme
Irbesartan er en muntlig aktiv agent som gjør notrequire biotransformation til en aktiv form. Irbesartan metaboliseres viaglucuronide konjugasjon og oksidasjon., Følgende muntlig eller intravenousadministration av 14C-merket irbesartan, mer enn 80% av thecirculating plasma radioaktivitet er knyttet til uendret irbesartan. Theprimary sirkulerer metabolitten er inaktiv irbesartan glucuronide konjugat(ca 6%). De resterende oksidativt metabolitter ikke legge appreciablyto irbesartan er farmakologiske aktiviteten.
In vitro-studier indikerer irbesartan er oxidizedprimarily av CYP2C9; metabolisme av CYP3A4 er ubetydelig.
Utskillelse
Irbesartan og dets metabolitter utskilles av bothbiliary og nedsatt ruter., Følgende enten muntlig eller intravenøs administrationof 14C-merket irbesartan, om lag 20% av radioaktivitet er recoveredin urinen, og resten i feces, som irbesartan eller irbesartanglucuronide.
Spesifikke Populasjoner
Sex
Ingen sex-relaterte forskjeller i farmakokinetikk areobserved hos friske eldre (alder 65-80 år) eller i friske unge (alder 18-40years) fag. I studier av hypertensive pasienter, det er ingen sexdifference i half-life eller akkumulering, men noe høyere plasmaconcentrations av irbesartan er observert hos kvinner (11%-44%)., Ingen sex-relateddosage justering er nødvendig.
Geriatri
I eldre emner (alder 65-80 år), irbesartanelimination half-life er ikke vesentlig endret, men AUU og Cmax verdier areabout 20% til 50% større enn for de unge fag (i alderen 18-40 år). AUCand Cmax verdier er ca 20% til 50% større enn for de unge fag (age18-40 år). Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre.
Rase/Etnisitet
I friske mørke motiver, bør du irbesartan AUU verdier areapproximately 25% større enn hvite; det er ingen forskjell i Cmax verdier.,
Nedsatt Nyrefunksjon
farmakokinetikk irbesartan er ikke endret inneliggende pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller hos pasienter på hemodialyse. Irbesartan isnot fjernes ved hemodialyse. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter withmild til alvorlig nedsatt nyrefunksjon med mindre en pasient med nedsatt nyrefunksjon er alsovolume tomt .
Nedsatt Nyrefunksjon
farmakokinetikk irbesartan følgende repeatedoral administrasjon er ikke signifikant påvirket hos pasienter med mild tomoderate skrumplever., Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter withhepatic insuffisiens.
Bedøve-Bedøve Vekselsvirkningene
In vitro-studier viser signifikant hemming av theformation av oksidert irbesartan metabolitter med kjent cytokrom CYP2C9substrates/ – hemmere sulphenazole, tolbutamide og nifedipin. Imidlertid, i clinicalstudies konsekvensene av samtidig irbesartan på pharmacodynamics ofwarfarin var ubetydelig. Basert på in vitro-data, ingen interaksjon ville beexpected med medikamenter hvis stoffskiftet er avhengig av cytokrom P450isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, eller 3A4.,
I separate studier av pasienter som mottar maintenancedoses av warfarin, hydroklortiazid, eller digoxin, irbesartan administrationfor 7 dager har ingen effekt på pharmacodynamics av warfarin (protrombintid)eller farmakokinetikk digoxin. Den farmakokinetikk irbesartan er notaffected av coadministration av nifedipin eller hydroklortiazid.,
Dyr Toksikologi Og/Eller Farmakologi
Når du er gravid rotter ble behandlet med irbesartan fra Day0 til Dag 20 av drektigheten (orale doser på 50 mg/kg/dag, 180 mg/kg/dag, og 650mg/kg/dag), økt forekomst av nedsatt bekken kavitasjon, hydroureter og/orabsence av nedsatt papilla ble observert i fostre ved doser ≥ 50 mg/kg/dag(omtrent tilsvarende den maksimale anbefalte dose menneskelig , 300 mg/dag, på en kropp areal-basis). Subkutan ødem ble observert infetuses ved doser ≥ 180 mg/kg/dag (ca 4 ganger MRHD på en bodysurface området basis)., Som disse avvikene ble ikke observert i rotter som irbesartanexposure (orale doser på 50, 150 og 450 mg/kg/dag) var begrenset til gestationdays 6 til 15, de ser ut til å reflektere sent gestational virkninger av stoffet. Inpregnant kaniner, orale doser på 30 mg irbesartan/kg/dag var assosiert withmaternal dødelighet og abort. Gjenlevende kvinner som mottar denne dose (about1.5 ganger MRHD på en body surface area basis) hadde en svak økning i earlyresorptions og en tilsvarende nedgang i live fostre. Irbesartan var foundto krysse placental barriere i rotter og kaniner.,
Kliniske Studier
Hypertensjon
Den antihypertensive effekten av AVAPRO ble undersøkt i 7placebo-kontrollerte 8 – til 12-ukers studier hos pasienter med baseline diastolicblood presset fra 95 til 110 mmHg. Doser på 1 900 mg var inkludert i thesetrials for å fullt utforske dose spekter av irbesartan. Disse studiesallowed sammenligning av gang eller to ganger daglig regimer på 150 mg/dag, comparisonsof toppen og bunnen virkninger, og sammenligninger av respons etter kjønn, alder og rase.,To av de syv placebo-kontrollerte studier som er identifisert ovenfor undersøkt theantihypertensive effektene av irbesartan og hydroklortiazid i kombinasjon.
7 studier av irbesartan monoterapi inkludert en totalof 1915 pasienter randomisert til irbesartan (1 – 900 mg) og 611 patientsrandomized til placebo. Gang daglig dose av 150 mg og 300 mg gitt statisticallyand klinisk signifikant reduksjon i systolisk og diastolisk blod pressurewith trau (24 timer post-dose) effekt etter 6 til 12 uker av treatmentcompared til placebo, på ca 8-10/5-6 mmHg og 8-12/5-8 mmHg, henholdsvis., Nofurther økning i effekt ble sett ved doser som er større enn 300 mg. Thedose-respons relasjoner for effekter på systolisk og diastolisk trykk areshown i Figurene 1 og 2.
Figurene 1 og 2
en Gang daglig administrasjon av terapeutiske doser ofirbesartan ga topp virkninger på rundt 3 til 6 timer, og i en ambulatoryblood press overvåking studien, igjen rundt 14 timer. Dette ble sett på med bothonce-daglig og to ganger daglig dosering., Gjennom-to-peak forholdstall for systolisk anddiastolic svar var vanligvis mellom 60% til 70%. I en continuousambulatory blodtrykk overvåking studie, oncedaily dosering med 150 mg gavetrough og mener 24-timers tiltak tilsvarende de som er observert hos pasienter receivingtwice daglig dosering på samme totale daglige dose.
I kontrollerte studier, tillegg av irbesartan tohydrochlorothiazide doser av 6.25 mg, 12.5 mg eller 25 mg produsert ytterligere en dose-relatedreductions i blodtrykk som ligner de har oppnådd med samme monotherapydose av irbesartan., HCTZ hadde også en ca additiv effekt.
Analyse av alder, kjønn og rase undergrupper av patientsshowed at menn og kvinner, og pasienter over og under 65 år, hadgenerally lignende reaksjoner. Irbesartan var effektive i å redusere blod pressureregardless av rase, selv om effekten var noe mindre i svarte (vanligvis alow-renin befolkningen).
effekten av irbesartan er klart etter firstdose, og det er nær sin fulle observert effekt på 2 uker., På slutten av an8-ukers eksponering, 2/3 av den antihypertensive effekten var fortsatt til stede oneweek etter siste dose. Rebound hypertensjon ble ikke observert. Det wasessentially ingen endring i gjennomsnittlig hjertefrekvens i irbesartan-behandlede pasienter incontrolled prøvelser.,
Nefropati I Type 2 Diabetiker Pasienter
Irbesartan Diabetisk Nefropati Trial (IDNT) var arandomized, placebo – og aktiv-kontrollert, dobbelt-blind, multisenter studyconducted over hele verden i 1715 pasienter med type 2 diabetes, hypertensjon (SeSBP > 135 mmHg eller SeDBP > 85 mmHg), og nefropati (serum kreatinin 1.0 to3.0 mg/dL hos kvinner eller 1.2 til 3,0 mg/dL hos menn og proteinuri ≥ 900mg/dag). Pasientene ble randomisert til å motta AVAPRO 75 mg, 2,5 mg amlodipine,eller tilsvarende placebo gang daglig., Pasientene ble titrated til vedlikehold dose ofAVAPRO 300 mg, eller amlodipine 10 mg, som tolereres. Ekstra antihypertensive midler(med unntak av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptor antagonister og calciumchannel blockers) ble tilsatt som nødvendig for å oppnå blodtrykk mål( ≤ 135/85 eller 10 mmHg reduksjon i systolisk blodtrykk hvis høyere than160 mmHg) for pasienter i alle grupper.
studiepopulasjonen var 66.5% mannlige, 72.9% under 65 yearsof alder, og 72% Hvite (Asia/Pacific Islander 5.0%, Svart 13.3%, Hispanic4.8%)., Det betyr baseline sitter systolisk og diastolisk blodet presset var 159mmHg og 87 mmHg, henholdsvis. Pasientene inn rettssaken med en meanserum kreatinin på 1,7 mg/dL og mener proteinuri av 4144 mg/dag.
Det betyr at blodtrykket oppnådd var 142/77 mmHg forAVAPRO, 142/76 mmHg for amlodipine, og 145/79 mmHg for placebo. Totalt sett 83.0%av pasientene mottatt målet dose av irbesartan mer enn 50% av tiden.Pasientene ble fulgt i gjennomsnittlig varighet på 2,6 år.,
Den primære kompositt endepunkt var det tid for å occurrenceof en av følgende hendelser: dobling av baseline serum kreatinin,end-stage renal disease (ESRD; definert av serum kreatinin ≥ 6 mg/dL,dialyse, eller nyre-transplantasjon), eller død. Behandling med AVAPRO resultedin en 20% risikoreduksjon versus placebo (p=0.0234) (se Figur 3 og Tabell 1).Behandling med AVAPRO også redusert forekomsten av vedvarende dobling ofserum kreatinin som en egen endepunkt (33%), men hadde ingen signifikant effekt onESRD alene og ingen effekt på total dødelighet (se Tabell 1).,tes av PrimaryEndpoint (Dobling av Serum-Kreatinin, End-Stage Renal Disease eller Alle-CauseMortality)
prosentandelen av pasienter som opplever en hendelse duringthe løpet av studien kan sees i Tabell 1 nedenfor:
Tabell 1: IDNT: Komponenter av Primære CompositeEndpoint
Den sekundære endepunkt for studien var en sammensatt ofcardiovascular dødelighet og sykelighet (myocardial infarction, hospitalizationfor hjertesvikt, hjerneslag med permanent nevrologisk underskudd, amputasjon).,Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom behandlingsgruppene inthese endepunkter. Sammenlignet med placebo, AVAPRO betydelig reducedproteinuria med ca 27%, en effekt som var tydelig innen 3 måneder ofstarting terapi. AVAPRO betydelig redusert pris for tap av renalfunction (glomerular filtration rate), som måles ved gjensidige av theserum kreatinin konsentrasjon, ved 18.2%.
Tabell 2 viser resultatene for demografiske undergrupper.Undergruppe analyser er vanskelig å tolke, og det er ikke kjent om theseobservations representerer sann forskjeller eller sjanse effekter., For det primære endepunktet,AVAPRO er gunstige effekter ble sett hos pasienter som også tar otherantihypertensive medisiner (angiotensin II reseptor antagonister,angiotensin-converting-hemmere og kalsiumantagonister var notallowed), orale hypoglykemiske midler, og lipidsenkende midler.
Tabell 2: IDNT: Primære Effekten Utfallet WithinSubgroups