Abstract
Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più frequentemente diagnosticato al mondo. Per molto tempo era nota solo una via di carcinogenesi colorettale. Negli ultimi anni è stata descritta una nuova via “alternativa” attraverso l’adenoma seghettato. La meta-analisi recente ha stimato questi cancri come circa 10% – 30% di tutti i CRCs. I polipi seghettati sono i secondi gruppi più popolari di polipi (dopo gli adenomi convenzionali) trovati durante la colonscopia., I polipi seghettati del colon sono cambiamenti clinicamente e molecolarmente diversi che hanno una caratteristica comune come la morfologia luminale della cripta caratterizzata da dentellatura ghiandolare. L’evidenza suggerisce che i sottotipi di polipi seghettati, in particolare TSA e SSA/P, possono portare all’adenocarcinoma attraverso la via seghettata. Inoltre, i dati indicano che le SSA / P sono i precursori del carcinoma colorettale da parte di MSI e possono essere soggette a una rapida progressione verso la malignità., Un passo importante per ridurre l’incidenza di CRC iniziata dalla via seghettata è migliorare la rilevazione dei polipi seghettati e garantire la loro completa rimozione durante l’endoscopia. La comprensione della cosiddetta via della carcinogenesi seghettata è un importante passo avanti nell’espansione delle possibilità nella prevenzione della CRC.
1. Introduzione
Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più frequentemente diagnosticato al mondo. Ogni anno circa 600.000 persone ne muoiono . Oltre il 90% dei CRC sono adenocarcinomi ., Per molto tempo era nota solo una via di carcinogenesi colorettale. Vogelstein et al. descritto come percorso “classico” attraverso la sequenza di adenoma-adenocarcinoma . Negli ultimi anni è stata descritta una nuova via “alternativa” attraverso l’adenoma seghettato. Gli adenocarcinomi sviluppati da lesioni seghettate sono stati descritti per la prima volta da Jass e Smith . Hanno stimato questi tumori come circa il 10% al 30% di tutti i CRC. I polipi seghettati sono i secondi gruppi più popolari di polipi (dopo gli adenomi convenzionali) trovati durante la colonscopia ., In letteratura due termini sono usati e accettati per lesioni seghettate come polipi seghettati o adenomi seghettati . Secondo la classificazione dell’OMS del 2010, i polipi seghettati sono divisi in tre sottogruppi come adenoma/polipo seghettato sessile (SSA/P), adenoma seghettato tradizionale (TSA) e polipi iperplastici (HPs) . HP è stato riconosciuto come un tipo distinto di queste lesioni nel colon. Negli ultimi anni, è stato contestato che HP è stato considerato come lesione benigna, ma numerosi studi hanno dimostrato la natura maligna di questa lesione., A questo proposito, la natura di HP è clinicamente importante. L’aspetto di questo tipo di polipo nel colon dovrebbe portare all’allarme oncologico e alla procedura obbligatoria di rimozione del polipo . La via seghettata che porta allo sviluppo del cancro del colon non è omogenea. Dipende dalla variazione genetica e molecolare . Comprendere i percorsi di carcinogenesi può migliorare il processo di trattamento e aiutare a prevenire lo sviluppo di CRC.
Questa recensione presenta le attuali conoscenze dei polipi seghettati e dei loro percorsi che portano alla CRC., I polipi seghettati sono un problema interdisciplinare tra gastroenterologi, patologi e oncologi.
2. Classificazione dei polipi seghettati
2.1. Classificazione generale
Gli adenomi seghettati sono stati descritti per la prima volta nel 1990 da Longacre e Fenoglio-Preiser . I polipi seghettati sono lesioni eterogenee. Istologicamente sono caratterizzati da dentellatura ghiandolare. Le cripte epiteliali del colon mostrano un pattern luminal “a denti di sega”., Questa caratteristica è considerata come risultato della crescita cellulare in combinazione con la rotazione della migrazione ritardata o fallimento delle cellule apoptosi che portano all’accumulo delle cellule epiteliali. Ora è riconosciuto che esistono diversi sottotipi di polipi seghettati e possono portare a un sottoinsieme di cancro invasivo per via seghettata . La nomenclatura dei polipi seghettati è in evoluzione. L’ultima classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) li classifica in tre gruppi principali: HP, SSA/P e TSA .
2.1.1., Polipi iperplastici
HP rappresenta più di tre quarti dei polipi seghettati . Le HPS sono lesioni piatte o sessili, pallide, generalmente non superano i 5 mm e si trovano solitamente alle estremità delle pieghe della mucosa rettale. In colorectum, le HPS sono spesso più grandi e più difficili da visualizzare nella procedura endoscopica. L’HPS si sviluppa in età più giovane rispetto agli adenomi convenzionali, ma la loro frequenza non sembra aumentare significativamente dopo i 50 anni .
2.1.2. Adenomi / polipi seghettati sessili
SSA sono stati identificati per la prima volta nel 2003 da Torlakovic et al. ., Rappresentano dal 15 al 20% di tutti i polipi seghettati . SSA sono piatte o leggermente elevate. Queste lesioni si verificano più comunemente nel colon prossimale e misurano tipicamente più di 5 mm. Istologicamente, SSA differiscono da HP, la presenza di caratteristiche di architettura anomale secondarie a proliferazione anormale. In HP, la zona di proliferazione si trova nella parte inferiore delle cripte. Tuttavia, in SSA, la proliferazione delle cripte porta ad un aumento delle cripte che sono asimmetriche delle strutture a forma di T o a forma di L invertita., Altre caratteristiche includono la presenza di cellule caliciformi mature alla base delle cripte, l’iperserrazione in tutta la base o nelle cripte e la pseudoinvasione muscolare. La displasia è assente .
2.1.3. Gli adenomi tradizionali seghettati
i TSA sono polipi relativamente non molto frequenti stimati fino al 5% di polipi seghettati nei paesi occidentali con maggiore prevalenza in Asia, specialmente in Corea . Rispetto all’SSA, i TSA si trovano sul lato sinistro del colon e negli anziani., L’architettura di TSA è spesso più complicata dell’adenoma villoso o tubulovilloso, ma con dentellatura visibile. Foci di cripta ectopica sono presenti nel TSA, specificati dalla presenza di cripte alla loro base (non seduti a livello di muscularis propria). Questa caratteristica morfologica è utile per distinguerli dalla SSA. Le cellule neoplastiche sono caratterizzate da abbondante citoplasma eosinofilo e nuclei allungati e pencillati. La displasia di TSA è di solito clinicamente” benigna ” confrontando l’aspetto della displasia associata all’adenoma convenzionale e alle basse proprietà di proliferazione .
3., Aspetti epigenetici e genetici dei polipi seghettati
La classica sequenza “adenoma-carcinoma” che include cambiamenti dalla mucosa normale verso il carcinoma appartiene ad alterazioni genetiche specifiche e ben definite come APC (poliposi adenomatosa coli), e oncogeni come KRAS (Kristen Rat sarcoma viral oncogene homolog), DCC (deleted in CRC), e TP53 (tumor protein 53) . Lo sviluppo del cancro del colon è causato da una cascata di mutazioni genetiche che porta ad una progressiva replicazione disordinata del DNA e ad una replicazione accelerata dei colonociti., La progressiva cascata di mutazioni genetiche provoca la trasformazione da mucosa normale attraverso adenomi benigni ad adenomi con displasia di alto grado e infine in adenocarcinoma invasivo . Questi quattro stadi della carcinogenesi CRC sono caratterizzati da un’eccessiva attivazione di oncogeni e inattivazione dei geni soppressori del tumore. Nella prima fase, l’inattivazione del gene APC causa lo sviluppo di adenomi. Nella seconda fase, le mutazioni di KRAS promuovono la crescita dell’adenoma. Nella terza fase, il LOH (perdita di eterozigosi) supporta la progressione dell’adenoma., Nell’ultimo passaggio, l’inattivazione di TP53 innesca la transizione finale al cancro. Questa sequenza è presente nel 60% dei casi di CRC . Si è ritenuto che circa il 20% dei CRC si sviluppi sulla base di lesioni seghettate attraverso un’altra via chiamata “via seghettata”.”È associato alla sequenza di alternanze genetiche ed epigenetiche . Secondo Torlakovic et al. , ci sono due tipi principali di sequenze genetiche con i loro sottotipi che conducono a SAC (adenocarcinoma seghettato) (Figura 1). Prima del 2003, adenoma seghettato che comprende TSA e SSA è stato nominato come polipi iperplastici., SSA ha rivelato mutazione BRAF, alto livello di metilazione dell’isola CpG (CIMP-high) e ipermetilazione del gene MLH1 . Non-CIMP è stato attribuito a due gruppi. Il primo è strettamente associato alla presenza di mutazioni TP53 e alla posizione del cancro nel colon distale. Il secondo è caratterizzato da bassa periodicità di ipermetilazione e mutazione del gene che è specificato per il cancro situato di solito nel retto . La metilazione delle isole CpG è un modo corretto di ridurre l’espressione genica (più metilazione significa meno espressione)., Se il gene silenziato è il gene soppressore del tumore, la perdita di funzione semplifica la carcinogenesi. L’epigenetica descrive lo studio delle alterazioni dinamiche nel potenziale trascrizionale di una cellula, ma non si impegna nella sequenza del DNA. Il ruolo contemporaneo degli eventi epigenetici porta allo sviluppo di test diagnostici. Può essere usato nella previsione dell’aggressività biologica, della diagnosi adeguata e della risposta clinica di determinati cancri . Identificazione dei marcatori metilati del DNA mediante PCR specifico per metilazione (MSP) o non MSP prescritto come deve essere progettato il primer PCR., Alterazioni epigenetiche spesso piuttosto che cambiamenti genetici potrebbero essere utilizzati come strumenti diagnostici precoci. Ci sono geni metilati precoci utili come SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4 e CDKN2A. Il promotore di ipermetilazione può essere rilevato da biopsie tissutali, campioni di sangue, feci, liquido peritoneale e urina . Inoltre, le alterazioni epigenetiche possono influenzare la resistenza ai farmaci. Un esempio interessante è il 5-fluorouracile (FU), che è un agente chemioterapico convenzionale utilizzato per il trattamento di CRC., 5-FU funziona da apoptosi iniziazione attraverso diversi geni regolatori apoptosi. Se i geni mirati vengono silenziati dalla metilazione del DNA nelle cellule CRC, è stata osservata la risposta più bassa alla terapia 5-FU . Il silenziamento del gene per metilazione è un evento epigenetico . CIMP-high è clinicamente associato all’età avanzata, al sesso femminile e alla posizione del tumore prossimale . Secondo la presenza di MLH1-DNA mismatch riparazione gene è associato con MSI-H (microsatellite instabilità-alta) e buona prognosi. D’altra parte, diverso tipo di metilazione può portare a MSS (stabilità microsatellite) e ha prognosi molto scarsa ., I TSA sono solitamente correlati alla displasia di basso grado . La TSA è frequentemente associata alla mutazione KRAS, ma può verificarsi anche la mutazione BRAF. Sono alterazioni molecolari precoci nelle lesioni seghettate . Caratteristica aggiuntiva della via seghettata è il silenziamento del gene di riparazione del DNA O-6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) che è associato a CIMP-low. La metilazione e il silenziamento del promotore MGMT sono stati associati alla guanina più delle mutazioni dell’adenina e MSI-low . Sulla base di Stefanius et al., la mutazione di BRAF è più frequente che KRAS in tutti gli adenocarcinomi seghettati., La mutazione di BRAF è più specifica agli adenocarcinomi seghettati che a KRAS. La mutazione KRAS è legata a CIMP-low ma è indipendente dallo stato MSI . Le mutazioni di BRAF o KRAS possono provocare l’attivazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK). La mutazione di BRAF e KRAS è fra alle cascate intracellulari di MAPK responsabili della crescita delle cellule . Tuttavia, molti studi hanno affermato che la mutazione BRAF è caratteristica della via seghettata ., I tumori del colon, che si sono verificati dopo la colonscopia preventiva, possono rappresentare casi come tumori mancati e sviluppo di tumori da polipi adenomatosi mancati o incompleti o rapida progressione maligna di polipi seghettati. I tumori mancati hanno mostrato MSI e CIMP che sono entrambi la firma del percorso seghettato. La via seghettata della carcinogenesi potrebbe essere correlata alla durata dell’intervallo .
4. Epidemiologia patologica molecolare delle lesioni seghettate
L’epidemiologia patologica molecolare (MPE) è una scienza integrativa della salute molecolare e della popolazione, che è correlata alla patogenesi molecolare e alla varietà dei processi patologici . L’MPE ha fornito dati di contrasto alla ricerca epidemiologica convenzionale che include studi di associazione a livello genomico (GWAS) . Il termine “epidemiologia patologica molecolare” è stato usato da Ogino e Stampfer nel 2010 . Questo termine è stato ampiamente accettato dagli scienziati e dai medici ., I cambiamenti precancerosi colorettali MPE possono fornire un’opportunità unica per studiare gli effetti della dieta, dello stile di vita e dei fattori ambientali sulle singole vie di carcinogenesi. Le lesioni e gli intestini di MPE possono identificare le esposizioni causative connesse con l’inizio e la progressione di cancro. Può aiutarci a comprendere meglio lo sviluppo del CRC e facilitare la prevenzione, lo screening e il trattamento personalizzati .
Recenti ricerche hanno rivelato la relazione tra la patologia molecolare del CRC e l’esposizione ai fattori di rischio. Samowitz e Limusi et al., dimostrato la relazione tra CIMP-alto e BRAF-mutato CRC e fumo di sigaretta . Nishihara et al. ha mostrato che il rischio più basso di cancro CIMP-alto è collegato con ex fumatori con cessazione a lungo termine . Un altro studio condotto dal Burnett-Hartman e colleghi si è concentrato sulla relazione tra la patologia molecolare delle lesioni seghettate e l’esposizione al fumo di sigaretta. Ha dimostrato la significatività statistica tra mutazione CIMP-alta e BRAF e lesioni seghettate., Hanno anche osservato la relazione tra lesioni seghettate CIMP-low/negative e BRAF-wild-type e fumo di sigaretta. Pertanto, gli autori suggeriscono che il fumo può influenzare l’inizio di lesioni seghettate, ma non a seconda della mutazione BRAF e CIMP. Un altro fattore che dimostra la relazione tra mutazioni CIMP-high e BRAF lesioni seghettate era alto BMI . Tuttavia, in questo caso, non è stata trovata alcuna correlazione significativa con CRC . L’etnia e la variazione genetica sono anche valutate in relazione a sottoinsiemi molecolari di lesioni seghettate., Lo studio ha dimostrato che esiste un’associazione positiva tra CIMP-alto nelle lesioni seghettate e caucasici. Tale correlazione potrebbe potenzialmente spiegare le differenze epidemiologiche che si verificano tra gruppi etnici e razziali . Tuttavia, nello studio del cancro del colon non è stata stabilita una chiara relazione con questo fattore .
5. La sindrome da poliposi seghettata
La sindrome da poliposi seghettata (SPS) è ora nota anche come sindrome da poliposi iperplastica descritta nei primi anni Settanta. Questa condizione predispone al cancro del colon con il rischio del 25-40%., Anche se i primi pazienti con SPS sono stati documentati nel 1970, è stato riconosciuto come la condizione con potenziale genetico e precursore di CRC di recente . Le SPS sono più comuni nelle persone del Nord Europa e hanno relazioni con il fumo di sigaretta . Oltre a molti polipi seghettati, gli adenomi del colon possono essere una parte di questa sindrome in quanto sono identificati nell ‘ 85% dei pazienti con SPS . SPS rimane i cambiamenti meno noti e meno compresi nel colon. Per molto tempo questa sindrome è stata considerata senza conseguenze cliniche, sulla base dell’opinione che i polipi seghettati siano benigni ., Per decenni si è pensato che la trasformazione maligna degli adenomi convenzionali sia solo un singolo meccanismo alla base dello sviluppo di CRC . Alla fine degli anni novanta del XX secolo, una serie di importanti osservazioni in movimento importante cambiamento di paradigma nel modo di iniziazione e la progressione di CRC . Queste osservazioni suggeriscono che alcuni polipi seghettati possono anche agire come lesioni precursori nello sviluppo di CRC attraverso percorsi alternativi di carcinogenesi esistenti accanto alla sequenza di adenoma tradizionale. Le osservazioni suggeriscono che un sottoinsieme di polipi seghettati può sviluppare funzioni associate al cancro., I primi criteri clinici per il riconoscimento della poliposi seghettata sono stati creati nel 2000 . Questa condizione è determinata per estrarla dalla poliposi adenomatosa familiare (FAP) e si è reso necessario introdurre criteri appropriati per l’osservazione di polipi seghettati che si trovano spesso nella parte distale del colon e del retto che non includeva la definizione di FAP . Le lesioni nella poliposi seghettata non presentano le caratteristiche che le distinguono dai polipi seghettati sporadici, tranne che sono estremamente numerose., I grandi polipi sono spesso nel colon; piccoli polipi sono spesso seduti distribuiti in tutto il colon e del retto. L’attuale revisione dei criteri pubblicati nel 2010 definire seghettata poliposi, che comprende uno dei seguenti criteri: a) almeno cinque polipi seghettate prossimale colon sigmoideo e almeno due maggiore di 10 mm, (b) qualsiasi numero di polipi seghettate prossimale del colon sigmoideo in un parente di primo grado di pazienti con seghettato poliposi, o (c) più di 20 polipi seghettate, di qualsiasi dimensione, ma distribuito in tutto il colon ., Tuttavia, i criteri per la poliposi seghettata differiscono nelle pubblicazioni poiché alcuni autori indicano grandi cambiamenti fenotipici e coincidenze con polipi sporadici. La poliposi seghettata è una malattia relativamente comune e in tali pazienti la storia di CRC familiare è un fenomeno relativamente frequente che si verifica fino al 60%.
La progressione della poliposi seghettata può essere associata all’invecchiamento precoce della mucosa normale (ad esempio, l’ipermetilazione diffusa del promotore genico)., Nonostante il gran numero di polipi seghettati nell’intestino crasso, solo un terzo ha la mutazione BRAF V600E, una caratteristica molecolare di un percorso seghettato. Suggerisce che le lesioni seghettate potrebbero svilupparsi dalla via non omogenea .
6. Sfida clinica associata alla via seghettata
La conoscenza dettagliata della via seghettata che porta alla CRC ha importanti implicazioni cliniche per la rilevazione, il monitoraggio e il trattamento . I polipi dentellati colorettali differiscono negli aspetti clinici e molecolari che si riflettono nella diversa via di carcinogenesi ., Sfortunatamente, i dati clinici sono limitati, in quanto è stato solo pochi anni seghettato che i polipi sono trattati come lesioni potenzialmente maligne . Ci sono ancora molte domande senza risposta sulla transizione dei polipi seghettati nel cancro invasivo che differisce dalla classica sequenza adenoma-carcinoma e se la sua trasformazione sta progredendo più velocemente o più lentamente. Recenti studi limitati indicano che lo sviluppo di CRC avviene più velocemente e quindi è importante rimuovere queste lesioni durante la colonscopia per prevenire lo sviluppo di cancro invasivo., Il cancro formato sulla base della lesione seghettata si trova principalmente nella parte prossimale dell’intestino crasso. Le lesioni seghettate hanno un aspetto endoscopico distinto, ma più difficile da diagnosticare rispetto ai polipi convenzionali. L’endoscopista deve essere addestrato nella diagnosi di polipi seghettati per aumentare il livello e l’efficacia della colonscopia. Secondo la raccomandazione di Rex et al. tutte le lesioni seghettate prossimali al colon sigmoideo e tutte le lesioni seghettate nel rettosigmoide di dimensioni superiori a 5 mm devono essere completamente rimosse., Inoltre, le raccomandazioni per la sorveglianza della postpolipectomia includono il monitoraggio dei pazienti con lesioni seghettate nel colon e nelle loro famiglie .
7. Conclusione
La comprensione della cosiddetta via della carcinogenesi seghettata è un importante passo avanti nell’espansione delle possibilità nella prevenzione della CRC. I polipi seghettati del colon sono cambiamenti clinicamente e molecolarmente diversi che hanno una caratteristica comune come la morfologia luminale della cripta caratterizzata da dentellatura ghiandolare., L’evidenza suggerisce che i sottotipi di polipi seghettati, in particolare TSA e SSA/P, possono portare all’adenocarcinoma attraverso la via seghettata. Inoltre, i dati indicano che le SSA / P sono i precursori del carcinoma colorettale da parte di MSI e possono essere soggette a una rapida progressione verso la malignità. I carcinomi colorettali SSA / P e MSI-H sono più comuni nel colon prossimale. Un passo importante per ridurre l’incidenza di CRC iniziata dalla via seghettata è migliorare la rilevazione dei polipi seghettati e garantire la loro completa rimozione durante l’endoscopia.,
Conflitto di interessi
Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi in merito alla pubblicazione del presente documento.