FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
L’angiotensina II è un potente vasocostrittore formato daangiotensina I in una reazione catalizzata dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE,chininasi II). L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo primario del sistema terenina-angiotensina e una componente importante nella fisiopatologia diipertensione. Stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale.,L ‘Irbesartan blocca gli effetti vasocostrittori e di secrezione di aldosterone dell’ angiotensina II legandosi selettivamente al recettore dell ‘ angiotensina II AT1 rilevato in molti tessuti (es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale). C’è anche il recettore anAT2 in molti tessuti, ma non è coinvolto nella cardiovascolareomeostasi.
Irbesartan è uno specifico antagonista competitivo dei recettori AT1 con un’affinità molto maggiore (più di 8500 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2 e nessuna attività agonista.,
Il blocco del recettore AT1 rimuove il negativofeedback dell’angiotensina II sulla secrezione di renina, ma l’aumento risultante dell’attività renina del plasma e dell’angiotensina II circolante non superano ileffetti di irbesartan sulla pressione sanguigna.
L ‘Irbesartan non inibisce l’ ACE o la renina né influenza i recettori degli altri ormoni o i canali ionici noti per essere coinvolti nella regolazione cardiovascolaredella pressione arteriosa e dell ‘ omeostasi del sodio.,
Farmacodinamica
In soggetti sani, dosi singole di irbesartan per via orale fino a 300 mg hanno prodotto un’inibizione dose-dipendente dell’effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II. L’inibizione è stata completa(100%) 4 ore dopo oraldoses di 150 mg o 300 mg e l’inibizione parziale è stata sostenuta per 24 ore (60% e 40% a 300 mg e 150 mg, rispettivamente).
Nei pazienti ipertesi, la ricettorinibizione dell ‘angiotensina II a seguito di somministrazione cronica di irbesartan provoca un aumento di 1,5 – 2 volte della concentrazione plasmatica dell’ angiotensina II e un aumento di 2-3 volte dei livelli plasmatici di renina., Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone diminuiscono generalmente in seguito alla somministrazione di irbesartan, ma i livelli sierici di potassio non sono significativamente influenzati alle dosi raccomandate.
In pazienti ipertesi, dosi orali croniche diirbesartan (fino a 300 mg) non hanno avuto alcun effetto sulla velocità di filtrazione glomerulare, sul flusso di renalplasma o sulla frazione di filtrazione. In studi a dosi multiple in pazienti ipertensivipazienti, non sono stati osservati effetti clinicamente importanti sulle concentrazioni di trigliceridi a digiuno,colesterolo totale, colesterolo HDL o glucosio a digiuno., Non vi è stato alcun effetto sull’acido urico sierico durante la somministrazione orale cronica e sull’effetto nouricosurico.
Farmacocinetica
Assorbimento
L ‘ assorbimento orale di irbesartan è rapido e completo con una biodisponibilità assoluta media del 60% – 80%. Dopo la somministrazione orale di AVAPRO, le concentrazioni plasmatiche di picco di irbesartan sono raggiunte da 1,5 a 2 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influenza la biodisponibilità di irbesartan.
Irbesartan mostra una farmacocinetica lineare nell ‘ intervallo posologico terapeutico.,
Distribuzione
L ‘ Irbesartan si lega al 90% alle proteine sieriche (principalmente albumina e glicoproteina α-acida) con un legame trascurabile con i componenti cellulari del sangue. Il volume medio di distribuzione è compreso tra 53 e 93 litri.
Studi su animali indicano che irbesartan radiomarcato attraversa debolmente la barriera emato-encefalica e la placenta. Irbesartan è escreto nel latte dei ratti che allattano.
Eliminazione
Le clearance plasmatiche e renali totali sono comprese tra 157 e 176 ml/min e tra 3,0 e 3,5 mL / min, rispettivamente., L’eliminazione terminalel’emivita di irbesartan è in media di 11-15 ore. Concentrazionisono raggiunti entro 3 giorni. L ‘ accumulo limitato di irbesartan (< 20%) viene osservato nel plasma dopo ripetute monosomministrazioni giornaliere e non è clinicamente rilevante.
Metabolismo
Irbesartan è un agente attivo per via orale che non richiede biotrasformazione in forma attiva. Irbesartan è metabolizzato in viaglucuronide coniugazione e ossidazione., Dopo somministrazione orale o intravenosa di irbesartan marcato con 14C, più dell ‘ 80% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile a irbesartan immodificato. Il metabolita circolante primario è l ‘ irbesartan glucuronide coniugato inattivo(circa il 6%). I restanti metaboliti ossidativi non aumentano sensibilmente l ‘attività farmacologica dell’ irbesartan.
Studi in vitro indicano che irbesartan è principalmente ossidato dal CYP2C9; il metabolismo da parte del CYP3A4 è trascurabile.
Escrezione
Irbesartan e i suoi metaboliti sono escreti per via biliare e renale., Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con 14C, circa il 20% della radioattività viene recuperata nelle urine e il resto nelle feci, come irbesartan o irbesartanglucuronide.
Popolazioni specifiche
Sesso
Non sono osservate differenze di farmacocinetica correlate al sesso in soggetti sani anziani (età 65-80 anni) o in soggetti sani giovani (età 18-40 anni). Negli studi condotti su pazienti ipertesi, non vi è differenza di sesso nell ‘emivita o nell’ accumulo, ma nelle donne sono state osservate concentrazioni plasmaconcentrate un po ‘ più elevate di irbesartan (11% -44%)., Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio correlato al sessoè necessario.
Geriatria
Nei soggetti anziani (età 65-80 anni), l ‘ emivita di eliminazione di irbesartanelimination non è significativamente alterata, ma i valori di AUC e Cmax sonocirca il 20% al 50% maggiori di quelli dei soggetti giovani (età 18-40 anni). I valori di AUC e Cmax sono superiori di circa il 20% al 50% rispetto a quelli dei soggetti giovani (età 18-40 anni). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.
Razza/etnia
In soggetti neri sani, i valori dell ‘AUC dell’ irbesartan sono approssimativamente del 25% superiori ai bianchi; non vi è differenza nei valori della Cmax.,
Insufficienza renale
La farmacocinetica di irbesartan non risulta alterata nei pazienti con insufficienza renale o in pazienti in emodialisi. Irbesartan non viene rimosso per emodialisi. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave, a meno che un paziente con compromissione renale non sia anche impoverito di volume .
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di irbesartan dopo somministrazione orale ripetuta non è significativamente influenzata nei pazienti con cirrosi epatica lieve tomoderata., Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti coninsufficienza epatica.
Interazioni farmaco-farmaco
Gli studi in vitro hanno mostrato una significativa inibizione dellaformazione dei metaboliti ossidati dell ‘ irbesartan con il citocromo cyp2c9substrati / inibitori noti sulfenazolo, tolbutamide e nifedipina. Tuttavia, negli studi clinici, le conseguenze dell ‘ irbesartan concomitante sulla farmacodinamica di warfarin sono state trascurabili. Sulla base dei dati in vitro, non sarebbe prevista alcuna interazione con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 o 3A4.,
In studi separati su pazienti che ricevono mantenimentodosi di warfarin, idroclorotiazide o digossina, la somministrazione di irbesartanper 7 giorni non ha alcun effetto sulla farmacodinamica del warfarin (tempo di protrombina)o sulla farmacocinetica della digossina. La farmacocinetica dell ‘ irbesartan non è influenzata dalla somministrazione concomitante di nifedipina o idroclorotiazide.,
Tossicologici sugli Animali E/O Farmacologia
Durante la gravidanza i ratti sono stati trattati con irbesartan da Day0 per il 20 ° Giorno di gestazione (dosi per via orale di 50 mg/kg/giorno, 180 mg/kg/giorno, e 650 mg/kg/giorno), un’aumentata incidenza di renale pelvica cavitazione, hydroureter e/orabsence della papilla renale sono stati osservati nei feti a dosi ≥ 50 mg/kg/giorno(circa equivalente alla massima dose raccomandata nell’uomo , 300 mg/giorno, su una superficie corporea di base). Edema sottocutaneo è stato osservato infetuses a dosaggi ≥ 180 mg / kg / die (circa 4 volte il MRHD su una base di area bodysurface)., Poiché queste anomalie non sono state osservate nei ratti in cui l’esposizione irbesartanexposure (dosi orali di 50, 150 e 450 mg/kg/die) è stata limitata a gestationdays 6 a 15, sembrano riflettere gli effetti gestazionali tardivi del farmaco. Nei conigli in gravidanza, dosi orali di 30 mg di irbesartan / kg / die sono state associate a mortalità materna e aborto. Le femmine sopravvissute che ricevevano questa dose (circa 1,5 volte la MRHD su base della superficie corporea) hanno avuto un leggero aumento delle interruzioni precoci e una corrispondente diminuzione dei feti vivi. Irbesartan è stato trovato per attraversare la barriera placentare in ratti e conigli.,
Studi clinici
Ipertensione
Gli effetti antipertensivi di AVAPRO sono stati esaminati in studi controllati da 7placebo da 8 a 12 settimane in pazienti con pressioni diastoliche basali del sangue comprese tra 95 e 110 mmHg. Sono state incluse dosi da 1 a 900 mg per esplorare a fondo l ‘ intervallo di dosaggio di irbesartan. Questi studi hanno permesso il confronto di regimi una o due volte al giorno a 150 mg / die, comparisons of peak and trough effects, and comparas of response by sex, age, and race.,Due dei sette studi clinici controllati con placebo sopra identificati hanno esaminato gli effetti antipertensivi di irbesartan e idroclorotiazide in associazione.
I 7 studi con irbesartan in monoterapia hanno incluso un totale di 1915 pazienti randomizzati all ‘ irbesartan (1-900 mg) e 611 pazienti randomizzati al placebo. Dosi una volta al giorno di 150 mg e 300 mg hanno fornito diminuzioni statisticamente e clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica con effetti di valle (24 ore dopo la dose) dopo 6-12 settimane di trattamentorispetto al placebo, di circa 8-10/5-6 mmHg e 8-12/5-8 mmHg, rispettivamente., A dosaggi superiori a 300 mg è stato osservato un ulteriore aumento dell’effetto. Le relazioni dose-risposta per gli effetti sulla pressione sistolica e diastolica sono note nelle figure 1 e 2.
Figure 1 e 2
La somministrazione una volta al giorno di dosi terapeutiche diirbesartan ha dato i massimi effetti a circa 3-6 ore e, in ambulatoriostudio di monitoraggio della pressione sanguigna, ancora circa 14 ore. Ciò è stato osservato con entrambe le dosi una volta al giorno e due volte al giorno., I rapporti tra valle e picco per la risposta sistolica e diastolica erano generalmente compresi tra il 60% e il 70%. In uno studio continuousambulatory blood pressure monitoring, una volta ogni giorno la somministrazione di 150 mg ha dato risposte durature e medie di 24 ore simili a quelle osservate nei pazienti che ricevevano due volte al giorno alla stessa dose giornaliera totale.
In studi controllati, l ‘ aggiunta di irbesartan a dosi di idroclorotiazide di 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg ha prodotto ulteriori riduzioni della pressione arteriosa dose-correlate simili a quelle ottenute con la stessa dose di irbesartan., HCTZ ha anche avuto un effetto approssimativamente additivo.
L’analisi dei sottogruppi di età, sesso e razza dei pazienti ha mostrato che uomini e donne, e pazienti di età superiore e inferiore a 65 anni, avevano risposte generalmente simili. L ‘Irbesartan si è dimostrato efficace nel ridurre la pressione sanguigna indipendentemente dalla razza, sebbene l’ effetto fosse leggermente inferiore nei neri (di solito nella popolazione alow-renina).
L ‘effetto dell’ irbesartan è evidente dopo la prima dose ed è vicino al suo pieno effetto osservato dopo 2 settimane., Alla fine di un ‘esposizione di 8 settimane, circa 2/3 dell’ effetto antipertensivo era ancora presente una settimana dopo l ‘ ultima dose. Non è stata osservata ipertensione rebound. Non è stata osservata alcuna variazione nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con irbesartan negli studi clinici controllati.,
Nefropatia In Pazienti Diabetici di Tipo 2
Irbesartan Nefropatia Diabetica Trial (IDNT) è stato arandomized, placebo e attivo – controllato, in doppio cieco, multicentrico studyconducted in tutto il mondo nel 1715 pazienti con diabete di tipo 2, l’ipertensione (SeSBP > 135 mmHg o SeDBP > 85 mmHg) e nefropatia (creatinina sierica 1.0 to3.0 mg/dL nelle femmine o 1.2 a 3,0 mg/dL nei maschi e proteinuria ≥ 900 mg/giorno). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere AVAPRO 75 mg, amlodipina 2,5 mg o placebo corrispondente una volta al giorno., I pazienti sono stati titolati ad una dose di mantenimento di Avapro 300 mg, o amlodipina 10 mg, come tollerato. Ulteriori agenti antipertensivi (esclusi gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e gli antagonisti del calcio) sono stati aggiunti secondo necessità per raggiungere l’obiettivo della pressione arteriosa (riduzione ≤ 135/85 o 10 mmHg della pressione sistolica se superiore a 160 mmHg) per i pazienti di tutti i gruppi.
La popolazione in studio era il 66,5% di sesso maschile, il 72,9% di età inferiore ai 65 anni e il 72% di colore bianco (5,0% asiatico/isolano del Pacifico, 13,3% nero, 4,8% ispanico)., La pressione arteriosa sistolica e diastolica media al basale è stata rispettivamente di 159 mmHg e 87 mmHg. I pazienti sono entrati nello studio con una creatinina media di 1,7 mg/dL e una proteinuria media di 4144 mg / die.
La pressione arteriosa media raggiunta è stata di 142/77 mmHg per Avapro, 142/76 mmHg per amlodipina e 145/79 mmHg per placebo. Complessivamente, l ‘ 83,0% dei pazienti ha ricevuto la dose target di irbesartan più del 50% delle volte.I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 2,6 anni.,
L’endpoint composito primario era il tempo in cui si verificava uno qualsiasi dei seguenti eventi: raddoppio della creatinina sierica al basale,malattia renale allo stadio terminale (ESRD; definita da creatinina sierica ≥ 6 mg / dL,dialisi o trapianto renale), o morte. Il trattamento con AVAPRO ha determinato una riduzione del rischio del 20% rispetto al placebo (p=0,0234) (vedere Figura 3 e Tabella 1).Il trattamento con AVAPRO ha anche ridotto il verificarsi di un raddoppio prolungato della creatinina del siero come endpoint separato (33%), ma non ha avuto alcun effetto significativo su onESRD da solo e nessun effetto sulla mortalità complessiva (vedere Tabella 1).,tes di PrimaryEndpoint (Raddoppio della Creatinina Sierica, di Malattia Renale allo Stadio terminale o Tutto CauseMortality)
Le percentuali di pazienti che subiscono un evento durante l’arco del corso di studio può essere visto nella Tabella 1 qui di seguito:
Tabella 1: IDNT: Componenti di Primaria CompositeEndpoint
L’endpoint secondario dello studio era un composito ofcardiovascular di mortalità e morbilità (infarto del miocardio, hospitalizationfor insufficienza cardiaca, ictus, con deficit neurologico permanente, amputazione).,Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento in questi endpoint. Rispetto al placebo, AVAPRO ha ridotto significativamente la proteinuria di circa il 27%, un effetto che era evidente entro 3 mesi dall’inizio della terapia. AVAPRO ha ridotto significativamente il tasso di perdita della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare), misurato dal reciproco della concentrazione di creatinina del siero, del 18,2%.
La tabella 2 presenta i risultati per i sottogruppi demografici.Le analisi dei sottogruppi sono difficili da interpretare e non è noto se queste osservazioni rappresentino vere differenze o effetti casuali., Per l’endpoint primario,gli effetti favorevoli di AVAPRO sono stati osservati in pazienti che assumevano anche altri farmaci antipertensivi (antagonisti del recettore dell’angiotensina II,inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e bloccanti dei canali del calcio non erano consentiti), ipoglicemizzanti orali e agenti ipolipemizzanti.
Tabella 2: IDNT: Outcome primario di efficacia all’interno di sottogruppi