absztrakt
colorectalis rák (CRC) A harmadik leggyakrabban diagnosztizált rák a világon. Hosszú ideig csak a colorectalis karcinogenezis egyik útja volt ismert. Az utóbbi években egy új “alternatív” utat írtak le a fogazott adenomán keresztül. A legújabb metaanalízis becslése szerint ezek a rákok az összes CRC 10-30% – át teszik ki. A fogazott polipok a polipok második legnépszerűbb csoportjai (a hagyományos adenomák után) a kolonoszkópia során., A vastagbél fogazott polipjai klinikailag és molekulárisan változatos változások, amelyek közös jellemzője a kripta luminális morfológiája, amelyet a mirigyszérum jellemez. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a fogazott polipok altípusai, különösen a TSA és az SSA/P, a fogazott úton adenokarcinómához vezethetnek. Ezenkívül az adatok azt mutatják, hogy az SSA/P a colorectalis carcinoma prekurzorai az MSI által, és a malignitás gyors progressziójának lehet kitéve., A fogazott út által kezdeményezett CRC előfordulási gyakoriságának csökkentése fontos lépés a fogazott polipok kimutatásának javítása, valamint az endoszkópia során történő teljes eltávolításuk biztosítása. Az úgynevezett fogazott karcinogenezis út megértése fontos lépés a CRC megelőzésének lehetőségeinek bővítésében.
1. Bevezetés
colorectalis rák (CRC) A harmadik leggyakrabban diagnosztizált rák a világon. Évente mintegy 600 000 ember hal meg belőle . A CRC-k több mint 90% – a adenokarcinóma ., Hosszú ideig csak a colorectalis karcinogenezis egyik útja volt ismert. Vogelstein et al. az adenoma-adenokarcinóma szekvencián keresztül “klasszikus” útként írta le . Az utóbbi években egy új “alternatív” utat írtak le a fogazott adenomán keresztül. A fogazott elváltozásokból kifejlődött adenokarcinómákat először Jass és Smith írta le. Becslések szerint ezek a rákok az összes CRC körülbelül 10-30% – át teszik ki. A fogazott polipok a polipok második legnépszerűbb csoportjai (a hagyományos adenomák után) a kolonoszkópia során ., A szakirodalomban két kifejezést használnak és fogadnak el fogazott elváltozásokra, például fogazott polipokra vagy fogazott adenomákra . A WHO 2010-es besorolása szerint a fogazott polipok három alcsoportra oszthatók, mint például a sessile fogazott adenoma/polip (ssa/P), a hagyományos fogazott adenoma (TSA), valamint a hiperplasztikus polipok (HPs) . A HP-t a vastagbél ezen elváltozásainak különálló típusaként ismerték el. Az elmúlt években vitatták, hogy a HP-t jóindulatú elváltozásnak tekintették, de számos tanulmány kimutatta ennek a sérülésnek a rosszindulatú természetét., Ebben a tekintetben a HP természete klinikailag fontos. Az ilyen típusú polip megjelenése a vastagbélben onkológiai riasztáshoz, valamint a polip eltávolításának kötelező eljárásához vezet . A vastagbélrák kialakulásához vezető fogazott út nem homogén. A genetikai és molekuláris variációtól függ . A karcinogenezis útjainak megértése javíthatja a kezelési folyamatot, és segíthet megelőzni a CRC fejlődését.
Ez a felülvizsgálat bemutatja a fogazott polipok és azok CRC-hez vezető útjainak jelenlegi ismereteit., A fogazott polipok interdiszciplináris problémát jelentenek a gasztroenterológusok, a patológusok és az onkológusok körében.
2. A fogazott polipok osztályozása
2.1. Általános osztályozás
a fogazott adenomákat először Longacre és Fenoglio-Preiser írta le 1990-ben . A fogazott polipok heterogén elváltozások. Szövettanilag a mirigyszérum jellemzi őket. A vastagbél epithelialis kripták luminális “fűrészfogú” mintát mutatnak., Ezt a tulajdonságot a sejtnövekedés eredményeként kell figyelembe venni, kombinálva a késleltetett migráció vagy a sejtek apoptózisának kudarcával, amely az epiteliális sejtek felhalmozódásához vezet. Most már felismerték, hogy a fogazott polipok számos különböző altípusa létezik, és fogazott úton invazív rák részhalmazához vezethet . A fogazott polip nómenklatúra evolúcióban van. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) legújabb osztályozása három fő csoportba sorolja őket: HP, ssa/P, and TSA .
2.1.1., Hiperplasztikus polipok
A HP a fogazott polipok több mint háromnegyedét képviseli . A HPs lapos vagy üledékes, sápadt elváltozások, általában nem haladják meg az 5 mm-t, általában a rektális nyálkahártya hajtásainak végein helyezkednek el. A colorectumban a HPs gyakran nagyobb és nehezebb vizualizálni az endoszkópos eljárás során. A HPs fiatalabb korban fejlődik ki, mint a hagyományos adenomák, de gyakoriságuk 50 év után nem tűnik jelentősen növekedésnek .
2.1.2. Sessile fogazott adenomákat / polipokat
ssa először 2003-ban azonosította Torlakovic et al. ., Az összes fogazott polip 15-20% – át képviselik . Az SSA lapos vagy enyhén emelkedett. Ezek a léziók leggyakrabban a proximális vastagbélben fordulnak elő, és jellemzően több mint 5 mm-t mérnek. szövettanilag az SSA különbözik a HP-től, az abnormális proliferáció következtében fellépő abnormális építészeti jellemzők jelenléte. A HP-ben a proliferációs zóna a kripták alján található. Az SSA-ban azonban a kripták proliferációja a kripták növekedéséhez vezet, amelyek aszimmetrikusak a T-alakú vagy fordított L-alakú struktúrákkal., Egyéb jellemző tulajdonságok közé tartozik az érett serleg sejtek jelenléte a kripták alján, hiperserráció az alapban vagy a kriptákban, valamint izom pszeudoinvázió. A Dysplasia hiányzik .
2.1.3. A hagyományos fogazott adenomák
A TSAs viszonylag nem túl gyakori polipok, amelyek becslések szerint akár 5% – os fogazott polipok nyugati országokban, különösen Ázsiában, különösen Koreában . Az SSA-hoz képest a tsas a vastagbél bal oldalán, az időseknél található., A TSA architektúrája gyakran bonyolultabb, mint a villous vagy tubulovillous adenoma, de látható serrációval. Ektopiás kripta gócok vannak jelen a TSA-ban, amelyet a kripták jelenléte határoz meg a bázisukon (nem a muscularis propria szintjén ülve). Ez a morfológiai tulajdonság hasznos megkülönböztetni őket az SSA-tól. A neoplasztikus sejteket bőséges eozinofil citoplazma, hosszúkás, pencillát magok jellemzik. Diszplázia TSA általában klinikailag “jóindulatú” összehasonlítva megjelenése diszplázia kapcsolódó hagyományos adenoma és alacsony proliferációs tulajdonságokkal .
3., Epigenetikai, valamint a Genetikai Vonatkozásai Fogazott Polipok
Klasszikus “adenoma-carcinoma” sorozat, amely magában foglalja a változás a normális nyálkahártya felé a carcinoma tartozik, hogy konkrét, jól meghatározott genetikai elváltozások, mint például az APC (adenomatosus polyposis coli), valamint onkogének, mint a KRAS (Kristen patkány-szarkóma vírus onkogén, homolog), DCC (törölték a CRC), valamint a TP53 (tumor fehérje 53) . A vastagbélrák kialakulását a genetikai mutációk kaszkádja okozza, amely progresszív rendezetlen DNS-replikációhoz és gyorsított kolonocita replikációhoz vezet., A genetikai mutációk progresszív kaszkádja a normál nyálkahártyáról a jóindulatú adenomákon keresztül a magas fokú dysplasia adenomáihoz, végül invazív adenokarcinómává alakul . A CRC carcinogenezis e négy szakaszát az onkogének túlzott aktiválása, valamint a tumorszuppresszor gének inaktiválása jellemzi. Az első fázisban az APC gén inaktiválása adenomák kialakulását okozza. A második fázisban a KRAS mutációk elősegítik az adenoma növekedését. A harmadik fázisban a LOH (heterozigozitás elvesztése) támogatja az adenoma progresszióját., Az utolsó lépésben a TP53 inaktiválása kiváltja a végső átmenetet a rákra. Ez a szekvencia a CRC esetek 60% – ában van jelen . Úgy ítélték meg, hogy a CRC-k mintegy 20% – a a fogazott elváltozások alapján alakul ki egy másik “fogazott útvonal” néven.”A genetikai és epigenetikai váltakozások szekvenciájához kapcsolódik . Torlakovic et al. , a genetikai szekvenciáknak két fő típusa van altípusukkal, amelyek SAC-hoz vezetnek (fogazott adenokarcinóma) (1.ábra). 2003 előtt a TSA-t és az SSA-t tartalmazó fogazott adenomát hiperplasztikus polipoknak nevezték el., Az SSA BRAF-mutációt, magas CpG-szigeti metilációt (CIMP-magas) és MLH1 gén hipermetilációt mutatott ki . A nem cim-et két csoportnak tulajdonították. Az első szorosan összefügg a TP53 mutációk jelenlétével és a rák disztális vastagbélben való elhelyezkedésével. A másodikat a hipermetiláció és a génmutáció alacsony periodicitása jellemzi, amelyet a végbélben található rák esetében határoznak meg . A CPG-szigetek metilezése a génexpresszió csökkentésének megfelelő módja (a több metiláció kevesebb expressziót jelent)., Ha a elhallgattatott gén tumorszuppresszor gén, akkor a funkció elvesztése egyszerűsíti a karcinogenezist. Az epigenetika leírja a sejt transzkripciós potenciáljának dinamikus változásainak tanulmányozását, de nem vesz részt DNS-szekvenciában. Az epigenetikai események kortárs szerepe diagnosztikai tesztek fejlesztéséhez vezet. Használható a biológiai agresszivitás, a megfelelő diagnózis és bizonyos rákok klinikai válaszának előrejelzésére . A DNS-metilezett markerek azonosítása metiláció-specifikus PCR (MSP) vagy nem-MSP előírta a PCR primer tervezésének módját., Az epigenetikai változások gyakran a genetikai változások helyett korai diagnosztikai eszközként használhatók. Vannak hasznos korai metilált gének, mint például az SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4 és CDKN2A. a hypermetilation promoter kimutatható szöveti biopsziákból, vérmintákból, székletből, peritoneális folyadékból és vizeletből . Ezenkívül az epigenetikai változások befolyásolhatják a gyógyszerrezisztenciát. Érdekes példa az 5-fluorouracil (FU), amely hagyományos kemoterápiás szer a CRC kezelésére., Az 5-FU az apoptózis elindításával működik több apoptózis szabályozó génen keresztül. Ha a célzott géneket a CRC-sejtekben a DNS-metiláció elnémítja, az 5-FU terápiára adott alacsonyabb válasz figyelhető meg . A metilációval történő hangtompító gén epigenetikus esemény . A CIM-high klinikailag összefügg az idősebb korral, a női nemmel és a proximális tumor helyével . Szerint a jelenléte MLH1-DNS mismatch repair gén társul MSI-H (mikroszatellit instabilitás-magas), valamint a jó prognózist. Másrészt a különböző típusú metiláció MSS-hez (mikroszatellit stabilitáshoz) vezethet, és nagyon rossz prognózissal rendelkezik ., A TSAs általában alacsony fokú dysplasia. A TSA gyakran társul a KRAS mutációval, de BRAF mutáció is előfordulhat. Ezek a fogazott elváltozások korai molekuláris változásai . A fogazott út további jellemzője az O-6-metilguanin-DNS metiltranszferáz (MGMT) DNS-javító gén elhallgattatása, amely a CIMP-low-hoz kapcsolódik. Az MGMT-promoter-metiláció és-hangtompítás a guaninhoz több, mint az adenin-mutációkhoz és az MSI-low-hoz kapcsolódott . Stefanius et al., A BRAF mutáció gyakoribb, mint a KRAS minden fogazott adenokarcinómában., A BRAF mutáció specifikusabb a fogazott adenokarcinómákra, mint a KRAS. A KRAS mutáció a CIMP-low-hoz kapcsolódik, de független az MSI státusztól . A BRAF vagy KRAS mutációk mitogén aktivált protein kináz (MAPK) aktivációt eredményezhetnek. A BRAF és a KRAS mutáció a sejtnövekedésért felelős intracelluláris MAPK kaszkádok közé tartozik . Számos tanulmány azonban azt állította, hogy a BRAF mutáció jellemző a fogazott útvonalra ., A vastagbélrák, amely a megelőző kolonoszkópia után következett be, olyan eseteket jelenthet, mint a nem fogadott rákok és a nem fogadott vagy nem teljesen eltávolított adenomatózus polipok rákos megbetegedéseinek kialakulása vagy a fogazott polipok gyors rosszindulatú progressziója. Az elszalasztott rákok MSI-t és CIMP-et mutattak, amelyek mindketten a fogazott útvonal jelei. A karcinogenezis fogazott útja összefügghet az intervallum időtartamával .
4. A fogazott elváltozások molekuláris patológiai epidemiológiája
a molekuláris patológiai epidemiológia (MPE) egy integratív molekuláris és populációs egészségtudomány, amely összefügg a molekuláris patogenezissel és a különböző betegségfolyamatokkal . Az MPE kontrasztadatokat szolgáltatott a hagyományos epidemiológiai kutatásokhoz, amelyek Genom-szintű asszociációs vizsgálatokat (GWAS) tartalmaznak . A “molekuláris patológiai epidemiológia” kifejezést Ogino és Stampfer használta 2010-ben . Ezt a kifejezést széles körben elfogadták a tudósok és a klinikusok ., Az MPE colorectalis rákmegelőző változások egyedülálló lehetőséget nyújtanak az étrend, az életmód és a környezeti tényezők hatásainak tanulmányozására a karcinogenezis egyes útjain. Az MPE-elváltozások és a belek azonosíthatják a rák kialakulásával és progressziójával összefüggő okozati expozíciókat. Ez segíthet abban, hogy jobban megértsük a CRC fejlődését, és megkönnyítsük a személyre szabott megelőzést, szűrést és kezelést .
a legújabb kutatások kimutatták a CRC molekuláris patológiája és a kockázati tényezőknek való kitettség közötti összefüggést. Samowitz és Limusi et al., bizonyította a CIMP-magas és a BRAF-mutált CRC és a dohányzás közötti kapcsolatot . Nishihara et al. azt mutatta, hogy a CIMP-magas rák alacsonyabb kockázata kapcsolódik a korábbi dohányzókhoz, akik hosszú távú abbahagyással rendelkeznek . Egy másik tanulmány, amelyet a Burnett-Hartman és munkatársai végeztek, a fogazott elváltozások molekuláris patológiája és a dohányzásnak való kitettség közötti kapcsolatra összpontosított. Statisztikai szignifikanciát mutatott a CIMP-magas és a BRAF-mutáció és a fogazott elváltozások között., Megfigyelték továbbá a CIMP-low/negatív és a BRAF-vad típusú fogazott elváltozások és a dohányzás közötti összefüggést. Ezért a szerzők azt sugallják, hogy a dohányzás befolyásolhatja a fogazott elváltozások kialakulását, de nem a BRAF mutációtól és a CIMP-től függően. A CIMP-magas és a BRAF-mutációk közötti kapcsolatot bizonyító másik tényező a magas BMI volt . Ebben az esetben azonban nem találtak jelentős összefüggést a CRC-vel . Az etnikai és genetikai variációt a fogazott elváltozások molekuláris részhalmazaival kapcsolatban is értékelik., A vizsgálat azt mutatta, hogy pozitív összefüggés van a CIM-magas fogazott elváltozások és a kaukázusiak között. Ez a korreláció potenciálisan magyarázhatja az etnikai és faji csoportok közötti epidemiológiai különbségeket . A vastagbélrák vizsgálata során azonban nem állapítottak meg egyértelmű kapcsolatot ezzel a tényezővel .
5. Fogazott Polyposis szindróma
fogazott polyposis szindróma (SPS) ma is ismert hiperplasztikus polyposis szindróma leírt a hetvenes évek elején. Ez az állapot hajlamos a vastagbél rákára, 25-40% – os kockázattal ., Bár az első SPS-ben szenvedő betegeket 1970-ben dokumentálták, a CRC genetikai potenciállal és prekurzorával rendelkező állapotaként a közelmúltban elismerték . Az SPS gyakoribb az észak-európai embereknél, és kapcsolatban áll a cigarettázással . Számos fogazott polipon kívül a vastagbél adenoma is része lehet ennek a szindrómának, mivel az SPS-betegek 85% – ában azonosítják őket . Az SPS továbbra is a legkevésbé ismert és legkevésbé ismert változás a vastagbélben. Hosszú ideig ezt a szindrómát nem tekintették klinikai következménynek, azon a véleményen alapulva, hogy a fogazott polipok jóindulatúak ., Évtizedek óta azt hitték, hogy a hagyományos adenomák rosszindulatú átalakulása csak egyetlen mechanizmus, amely a CRC fejlődését szolgálja . A kilencvenes évek végén a XX század, számos fontos megfigyelések mozgó jelentős paradigmaváltás, ahogy a kezdeményezés és a progresszió a CRC . Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy egyes fogazott polipok prekurzor lézióként is működhetnek a CRC fejlődésében a hagyományos adenoma szekvencia mellett létező alternatív karcinogenezis útján. A megfigyelések azt sugallják, hogy a fogazott polipok egy részhalmaza a rákkal kapcsolatos funkciókat alakíthat ki., A fogazott polipózis elismerésének első klinikai kritériumait 2000-ben hozták létre . Ez a feltétel határozza meg, hogy kivonat azt a familiáris adenomatous polyposis (fap), és szükségessé vált, hogy vezessenek be megfelelő kritériumokat megfigyelésére fogazott polipok, amelyek gyakran a disztális része a vastagbél és a végbél, amely nem tartalmazza a meghatározása FAP . A fogazott polipózis elváltozásai nem mutatnak olyan jellemzőket, amelyek megkülönböztetik őket a szórványos fogazott polipoktól, kivéve, hogy rendkívül sokak., A nagy polipok gyakran a vastagbélben helyezkednek el; a kis polipok gyakran a vastagbélben és a végbélben helyezkednek el. A jelenlegi módosított kritériumok közzétett 2010-ben adjuk meg fogazott polyposis, amely tartalmaz az alábbi kritériumok valamelyikének: (a) legalább öt fogazott polipok a proximális szigmabél, majd legalább két nagyobb, mint 10 mm-es, (b) bármely számú fogazott polipok proximális a szigmabél az első fokú rokona, a betegek fogazott polyposis, vagy (c) több, mint 20 fogazott polipok bármilyen méretű, de eloszlik a vastagbél ., A fogazott polipózis kritériumai azonban a kiadványokban különböznek, mivel egyes szerzők nagy fenotípusos változásokat jeleznek, valamint egybeesnek a szórványos polipokkal. Fogazott polyposis egy viszonylag gyakori betegség, és az ilyen betegek kórtörténetében családi CRC viszonylag gyakori jelenség előforduló akár 60% .
a fogazott polipózis progressziója összefüggésben lehet a normál nyálkahártya idő előtti öregedésével(pl., Annak ellenére, hogy a vastagbélben nagyszámú fogazott polip van, csak egyharmadának van BRAF V600E mutációja, amely a fogazott út molekuláris jellemzője. Azt sugallja, hogy a fogazott elváltozások nemhomogén úton alakulhatnak ki .
6. A fogazott útvonalhoz kapcsolódó klinikai kihívás
a CRC-hez vezető fogazott útvonal részletes ismerete fontos klinikai következményekkel jár a kimutatás, a monitorozás és a kezelés szempontjából . A colorectalis fogazott polipok klinikai és molekuláris szempontból különböznek, ami a különböző karcinogenezisben tükröződik ., Sajnos a klinikai adatok korlátozottak, mivel csak néhány év telt el, hogy a polipokat potenciálisan rosszindulatú elváltozásként kezelik . Még mindig sok megválaszolatlan kérdés merül fel a fogazott polipok invazív rákba való átmenetéről, amely különbözik a klasszikus adenoma-karcinóma szekvenciától, valamint arról, hogy az átalakulás gyorsabban vagy lassabban halad-e. A legújabb korlátozott vizsgálatok azt mutatják, hogy a CRC-k fejlesztése gyorsabban zajlik, ezért fontos, hogy ezeket a léziókat a kolonoszkópia során eltávolítsuk az invazív rák kialakulásának megelőzése érdekében., A fogazott elváltozás alapján kialakult rák többnyire a vastagbél proximális részén található. A fogazott elváltozások különálló endoszkópos megjelenésűek, de nehezebb diagnosztizálni, mint a hagyományos polipok. Az endoszkópiát a fogazott polipok diagnózisára kell képezni a kolonoszkópia szintjének és hatékonyságának növelése érdekében. Ajánlása szerint a Rex et al. a sigmoid vastagbélhez közeli összes fogazott elváltozást és az 5 mm-nél nagyobb rectosigmoidban lévő összes fogazott elváltozást teljesen el kell távolítani., Ezenkívül a postpolypectomia megfigyelésére vonatkozó ajánlások között szerepel a vastagbélben és családjukban fogazott elváltozásokban szenvedő betegek monitorozása .
7. Következtetés
az úgynevezett fogazott karcinogenezis út megértése fontos lépés a CRC megelőzésének lehetőségeinek bővítésében. A vastagbél fogazott polipjai klinikailag és molekulárisan változatos változások, amelyek közös jellemzője a kripta luminális morfológiája, amelyet a mirigyszérum jellemez., A bizonyítékok arra utalnak, hogy a fogazott polipok altípusai, különösen a TSA és az SSA/P, a fogazott úton adenokarcinómához vezethetnek. Ezenkívül az adatok azt mutatják, hogy az SSA/P a colorectalis carcinoma prekurzorai az MSI által, és a malignitás gyors progressziójának lehet kitéve. Az ssa / P és az MSI-H colorectalis carcinomák gyakoribbak a proximális vastagbélben. A fogazott út által kezdeményezett CRC előfordulási gyakoriságának csökkentése fontos lépés a fogazott polipok kimutatásának javítása, valamint az endoszkópia során történő teljes eltávolításuk biztosítása.,
összeférhetetlenség
a szerzők nem állapítanak meg összeférhetetlenséget e cikk közzétételével kapcsolatban.