klinikai farmakológia
hatásmechanizmus
Az angiotenzin II erős vazokonstriktor, amelyet angiotenzin-konvertáló enzim (ACE, kinináz II) által katalizált reakció során alakítottak ki. Az angiotenzin-II a terenin-angiotenzin rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, amely fontos szerepet játszik a magas vérnyomás kórélettani kialakulásában. Serkenti az aldoszteron szekrécióját a mellékvesekéreg által is.,Az irbezartán gátolja azangiotenzin II vazokonstriktor és aldoszteron-szekretáló hatását azáltal, hogy szelektíven kötődik az AT1 angiotenzin II receptorhoz, amely számos szövetben megtalálható (pl. vascularis simaizom, mellékvese). Számos szövetben van anAT2 receptor is, de nem vesz részt a cardiovascularhomeostasisban.
az irbezartán az At1receptorok specifikus kompetitív antagonistája, sokkal nagyobb affinitással (több mint 8500-szor) az At1receptorhoz, mint az AT2 receptorhoz, és nincs agonista aktivitás.,
az AT1 receptor blokádja eltávolítja az angiotenzin II negatív hatását a renin szekréciójára, de az ebből eredő megnövekedett plasma renin aktivitás és a keringő angiotenzin II nem szünteti meg az irbezartán vérnyomásra gyakorolt hatását.
az irbezartán nem gátolja az ACE – t vagy a renint, illetve nem befolyásolja a vérnyomás és a nátrium-homeosztázis kardiovaszkularregulációjában szerepet játszó máshormon receptorokat vagy ioncsatornákat.,
farmakodinámia
egészséges egyénekben a 300 mg-ig terjedő egyszeri orális irbezartán dózisok dózisfüggő gátlást okoztak azangiotenzin II infúziók presszor hatásának. A gátlás teljes volt (100%) 4 órával a 150 mg-os vagy 300 mg-os oraldózisok után, és a részleges gátlás 24 órán keresztül fennmaradt(60% és 40% 300 mg-os, illetve 150 mg-os adagban).
hipertóniás betegekben az angiotenzin II receptorin-gátlása az irbezartán krónikus adagolását követően az angiotenzin II plazmakoncentrációjának 1, 5 – 2-szeres emelkedését és a plazma reninszintjének 2 – 3-szoros emelkedését okozza., Az aldoszteron plazmakoncentrációja általában csökkenaz irbezartán beadását követően, de a szérum káliumszint nem jelentősen befolyásolja az ajánlott dózisokat.
hipertóniás betegekben az ofirbesartán krónikus orális adagjai (legfeljebb 300 mg) nem befolyásolták a glomeruláris filtrációs sebességet, a renalplasma-áramlást vagy a filtrációs frakciót. Hypertensivepatienseken végzett többszörös dózisvizsgálatokban nem volt klinikailag jelentős hatás az éhomi trigliceridekre, az összkoleszterinre, a HDL-koleszterinre vagy az éhomi glükózkoncentrációra., Krónikus orális alkalmazás során nem volt hatással a szérum húgysavra és a nouricosuric hatásra.
farmakokinetika
felszívódás
az irbezartán orális felszívódása gyors és teljesanátlagosan abszolút biohasznosulása 60-80%. Az avapro szájon át történő alkalmazását követően az irbezartán plazmakoncentrációjának csúcsértéke az adagolás után 1, 5-2 óra. A táplálék nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását.
az irbezartán lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás dózistartományban.,
Eloszlás
az irbezartán 90% – ban kötődik szérumfehérjékhez (primarilyalbumin és α-savas glikoprotein), elhanyagolható mértékben kötődik a cellularcomponensekhez. Az átlagos eloszlási térfogat 53-93 liter.
állatkísérletek azt mutatják, hogy a radioizotópos szelvény súlyosan átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az irbezartán kiválasztódika szoptató patkányok tejében.
elimináció
A teljes plazma és renális clearance a 157-176 mL/perc, illetve a 3,0-3,5 mL/perc tartományban van., Az irbezartán terminális megszűnéseaz irbezartán felezési ideje átlagosan 11-15 óra. Egyensúlyi koncentrációk3 napon belül érik el. Az irbezartán korlátozott kumulációja (< 20%) ismételt napi egyszeri adagolás esetén a plazmában megfigyelhető, és nem klinikai szempontból releváns.
metabolizmus
az irbezartán orálisan alkalmazott hatóanyag, amely nem igényli a biotranszformációt aktív formává. Az irbezartán a viaglukuronid konjugációján és oxidációján metabolizálódik., 14C-vel jelölt irbezartán orális vagy intravénás alkalmazását követően a keringő plazma radioaktivitás több mint 80% – a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Az elsődleges keringő metabolit az inaktív irbezartán-glükuronid konjugátum (körülbelül 6%). A fennmaradó oxidatív metabolitok nem adnak jelentős mértékben az irbezartán farmakológiai aktivitását.
In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a CYP2C9 oxidálja; a CYP3A4 metabolizmusa elhanyagolható.
kiválasztás
az irbezartán és metabolitjai mind az epével, mind a vesével kiválasztódnak., 14C-vel jelölt irbezartán orális vagy intravénás alkalmazását követően a radioaktivitás mintegy 20% – a a vizeletben, a maradék pedig a székletben, irbezartán vagy kartanglukuronid formájában helyreáll.
specifikus populációk
nem
egészséges idős (65-80 éves) vagy egészséges fiatal (18-40 éves) alanyoknál nem észleltek nemhez kapcsolódó farmakokinetikai különbségeket. Hipertóniás betegeken végzett vizsgálatokban a felezési idő vagy akkumuláció nem különbözik egymástól, de nőknél valamivel magasabb az irbezartán plazmakoncentrációja (11% -44%)., Nem szex-relateddosage kiigazítás szükséges.
geriátria
idős (65-80 éves) betegeknél a felezési idő nem változik jelentősen, de az AUC-és Cmax-értékek körülbelül 20-50% – kal nagyobbak, mint a fiatal (18-40 éves) egyéneké. Az AUCand Cmax értéke körülbelül 20-50% – kal nagyobb, mint a fiatal egyéneké (18-40 év). Időseknél nincs szükség dózismódosításra.
rassz/etnikai hovatartozás
egészséges fekete egyéneknél az irbezartán AUC értékei hozzávetőlegesen 25% – kal magasabbak, mint a fehérek; a Cmax értékekben nincs különbség.,
vesekárosodás
az irbezartán farmakokinetikája vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy hemodializált betegeknél nem változik. Az irbezartánt nem távolítják el hemodialízissel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra nincs szükség, kivéve, ha a beszűkült veseműködésű beteg is kimerült .
májelégtelenség
az irbezartán farmakokinetikája ismételt adagolást követően nem befolyásolja szignifikánsan az enyhe tomoderát cirrhosisban szenvedő betegeket., Nincs szükség dózismódosításra olyan betegeknél, akikhepatikus elégtelenség.
Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro vizsgálatok az ismert citokróm Cyp2c9szubstrátok/inhibitorok szulfenazol, tolbutamid és nifedipin oxidált irbezartán metabolitjainak jelentős gátlását mutatják. A klinikai vizsgálatok során azonban az egyidejű irbezartán hatása a warfarin farmakodinamikájára elhanyagolható volt. In vitro adatok alapján nem lenne kölcsönhatás olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm p450izoenzimektől függ 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 vagy 3A4.,
külön vizsgálatokban warfarin, hidroklorotiazid vagy digoxin fenntartó kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán 7 napig történő alkalmazása nem befolyásolja a warfarin farmakodinamikáját (protrombin idő)vagy a digoxin farmakokinetikáját. Az irbezartán farmakokinetikáját nem befolyásolja a nifedipin vagy hidroklorotiazid együttadása.,
állatgyógyászati toxikológia és/vagy farmakológia
vemhes patkányoknál a vemhesség 20.napjától (50 mg/ttkg/nap, 180 mg/ttkg/nap és 650 mg/ttkg/nap orális adagok) irbezartánnal történő kezelésekor a vesemedence-kavitáció, a vesepedence hidrouretere és/orabsence gyakoribb előfordulását figyelték meg magzatokban ≥ 50 mg/ttkg/nap adagban(megközelítőleg egyenértékű a maximális ajánlott humán dózissal, 300 mg/ttkg / nap, a testfelület alapján). Subcutan ödémát figyeltek meg infetusokban ≥ 180 mg/kg/nap dózisokban(az MRHD körülbelül 4-szerese testfelület alapon)., Mivel ezeket az anomáliákat nem figyelték meg olyan patkányoknál, ahol a 6-15 napos terhességi napokra (50, 150 és 450 mg/kg/nap orális dózisok) korlátozódtak, úgy tűnik, hogy tükrözik a gyógyszer késői terhességi hatásait. Terhes nyulakban 30 mg irbezartán/ttkg/nap orális adagok társultak az apernális mortalitáshoz és az abortuszhoz. Túlélő nők fogadó ezt az adagot (about1.5-ször a MRHD a testfelület alapján) volt egy enyhe növekedés earlyresorptions, valamint egy megfelelő csökkenése élő magzatok. Patkányokban és nyulakban az irbezartán átjutott a placentán.,
klinikai vizsgálatok
hypertonia
az AVAPRO vérnyomáscsökkentő hatásait 7placebo-kontrollos, 8-12 hetes vizsgálatokban vizsgálták 95-110 Hgmm kiindulási diasztolésvérnyomású betegeknél. Az irbezartán dózistartományának teljes körű feltárása érdekében 1-900 mg-os dózisok kerültek bele ezekbe a gyógyszerekbe. Ezek a vizsgálatok lehetővé tették a napi 150 mg – os egyszeri vagy kétszeri adagolási rendek összehasonlítását, a csúcs-és mélyponti hatások összehasonlítását, valamint a nem, életkor és rassz szerinti válasz összehasonlítását.,A fent azonosított hét placebo-kontrollos vizsgálat közül kettő az irbezartán és hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását vizsgálta kombinációban.
az irbezartán monoterápiával végzett 7 vizsgálatban összesen 1915, irbezartánra randomizált beteg (1 – 900 mg) és 611 placebóra randomizált beteg vett részt. Egyszer-napi adag 150 mg, illetve 300 mg, feltéve, statisticallyand klinikailag jelentős csökkenti a szisztolés, mind a diasztolés vér pressurewith vályú (24 óra utáni adag) hatások után 6 12 hét treatmentcompared, hogy placebo, körülbelül 8-10/5-6 hgmm-rel, illetve 8-12/5-8 hgmm volt., A hatás további növekedését 300 mg-nál nagyobb dózisokban észlelték. A szisztolés és diasztolés nyomásra gyakorolt hatásokoraz 1.és 2. ábrán látható dózis-válasz összefüggések.
a Számok 1, 2
napi egyszeri alkalmazása terápiás dózisban ofirbesartan adott csúcs hatások mintegy 3, 6 óra, egy ambulatoryblood nyomás ellenőrző vizsgálat, még egyszer körül, 14 óra. Ezt mind napi egyszeri, mind napi kétszeri adagolással észlelték., A szisztolés ésdiasztolés válasz mélyponti-csúcs arányai általában 60-70% között voltak. Egy folyamatos vérnyomás-monitorozó vizsgálatban, 150 mg gavetrough egyszeri adagolása és az átlagos 24 órás válasz hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akik ugyanabban a teljes napi adagban kaptak napi kétszeri adagot.
kontrollos vizsgálatokban az irbezartán 6, 25 mg-os, 12, 5 mg-os vagy 25 mg-os hidroklorotiazid dózisának hozzáadása További dózisfüggő vérnyomáscsökkenést eredményezett, hasonlóan az irbezartán azonos monoterápiájával elért értékekhez., A HCTZ-nek körülbelül additív hatása is volt.
a betegek életkorának, nemének és rassz alcsoportjainak elemzése azt mutatta, hogy a férfiak és a nők, valamint a 65 évesnél idősebb betegek általában hasonló választ kaptak. Az irbezartán hatékonyan csökkentette a fajtól független vérnyomást, bár a hatás a feketékben (általában alow-renin populációban) valamivel kisebb volt.
az irbezartán hatása az első dózis után nyilvánvaló, és 2 héten belül közel áll a teljes megfigyelt hatásához., Az an8-hetes expozíció végén a vérnyomáscsökkentő hatás körülbelül 2/3-a még mindig jelen volt egy héten az utolsó adag után. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartánnal kezelt, kontrollálatlan vizsgálatokban az átlagos pulzusszám nem változott.,
nephropathia 2 – es típusú diabeteses betegeknél
az irbezartán diabeteses nephropathia vizsgálat (IDNT) arandomizált, placebo-és aktív-kontrollos, kettős-vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyet világszerte 1715, 2-es típusú cukorbetegségben, magas vérnyomásban (SeSBP > 135 Hgmm vagy sedbp >/div > 85 Hgmm) és nephropathia (szérum kreatinin 1,0-3,0 mg/dl nőknél vagy 1,2-3,0 mg/dl férfiaknál és proteinuria ≥ 900 mg / nap). A betegeket randomizálták, hogy naponta egyszer 75 mg AVAPRO-T,2, 5 mg amlodipint vagy placebót kapjanak., A betegeket a toleráltnak megfelelően 300 mg-os fenntartó adagra vagy 10 mg-os amlodipinre titrálták. További vérnyomáscsökkentő szereket (az ACE-gátlók, az angiotenzin II receptor antagonisták és a calciumchannel-blokkolók kivételével) adtak szükség szerint a vérnyomás céljának eléréséhez (≤135/85 vagy 10 Hgmm a szisztolés vérnyomás csökkenése, ha magasabb, mint 160 Hgmm) minden betegcsoportban.
a vizsgálati populáció 66,5% férfi volt, 72,9% 65 év alatti és 72% fehér (ázsiai/csendes-óceáni szigetlakó 5,0%, Fekete 13,3%, Spanyolország4,8%)., Az ülő helyzetben mért szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagos kiindulási értéke 159 mg, illetve 87 Hgmm volt. A betegek 1,7 mg/dL-es, átlagos proteinuria-4144 mg/nap-kreatininnal léptek be a vizsgálatba.
az elért átlagos vérnyomás 142/77 Hgmm forAVAPRO, 142/76 Hgmm amlodipin és 145/79 Hgmm placebo esetén. Összességében a betegek 83, 0% – A kapta az irbezartán céladagját az idő több mint 50% – ában.A betegeket átlagosan 2,6 évig követték.,
az elsődleges összetett végpont a következő események bármelyikének bekövetkezésének ideje volt: a kiindulási szérum kreatininszint megduplázódása,végstádiumú vesebetegség (ESRD; a szérum kreatinin ≥ 6 mg/dL,dialízis vagy vesetranszplantáció meghatározása) vagy halál. Az AVAPRO-kezelés 20% – os kockázatcsökkenést eredményezett a placebóhoz képest (p = 0, 0234) (lásd a 3.ábrát és az 1. táblázatot).Az AVAPRO-val végzett kezelés szintén csökkentette a szérumkreatinin különálló végpontként történő tartós megduplázódásának előfordulását (33%), de önmagában nem volt szignifikáns hatása az onrd-re, és nem volt hatással a teljes mortalitásra (lásd 1.táblázat).,tes a PrimaryEndpoint (Megduplázva a Szérum Kreatinin, végstádiumú vesebetegség vagy All-CauseMortality)
A százalékokat a betegeknél, akiknél egy esemény a tanfolyam a tanulmány látható, 1. Táblázat az alábbi:
1. Táblázat: IDNT: Összetevők Elsődleges CompositeEndpoint
A másodlagos végpont a tanulmány volt, kompozit ofcardiovascular helyileg (miokardiális infarktus, hospitalizationfor szívelégtelenség, a stroke, a maradandó neurológiai deficit, amputáció).,E végpontokban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között. A placebóhoz képest az AVAPRO szignifikánsan, mintegy 27% – kal csökkentette a proteinuriát, ami a kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül nyilvánvaló volt. Az AVAPRO 18,2% – kal jelentősen csökkentette a renalfunction (glomeruláris filtrációs ráta) elvesztésének sebességét, amelyet a szérum kreatinin koncentráció viszonosságával mértek.
A 2. táblázat a demográfiai alcsoportok eredményeit mutatja be.Az alcsoportelemzések nehezen értelmezhetők, és nem ismert, hogy ezek a megfigyelések valódi különbségeket vagy véletlen hatásokat jelentenek-e., Az elsődleges végpont esetében az AVAPRO kedvező hatásait más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (angiotenzin II receptor antagonisták,angiotenzin-konvertáló enzim gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók), orális hypoglykaemiás szerek és lipidszint-csökkentő szerek alkalmazása esetén is észlelték.
2. táblázat: IDNT: elsődleges hatásossági eredmény alcsoportokkal