Abstract
Darmkrebs (CRC) ist die Dritte am häufigsten diagnostizierte Krebs in der Welt. Lange Zeit war nur ein Weg der kolorektalen Karzinogenese bekannt. In den letzten Jahren wurde ein neuer „alternativer“ Weg durch das gezackte Adenom beschrieben. Jüngste Metaanalysen schätzten diese Krebsarten auf etwa 10% bis 30% aller CRCs. Gezackte Polypen sind die zweitbeliebtesten Gruppen von Polypen (nach konventionellen Adenomen), die während der Koloskopie gefunden werden., Gezackte Polypen des Dickdarms sind klinisch und molekular vielfältige Veränderungen, die ein gemeinsames Merkmal als Kryptomorphologie haben, die durch Drüsenseren gekennzeichnet ist. Es gibt Hinweise darauf, dass Subtypen von gezackten Polypen, insbesondere TSA und SSA/P, durch den gezackten Weg zu Adenokarzinomen führen können. Darüber hinaus weisen die Daten darauf hin, dass die SSA/P die Vorläufer des kolorektalen Karzinoms durch MSI sind und einem schnellen Fortschreiten der Malignität unterliegen können., Ein wichtiger Schritt zur Verringerung der Häufigkeit von CRC, die durch den gezackten Weg ausgelöst wird, besteht darin, den Nachweis von gezackten Polypen zu verbessern und deren vollständige Entfernung während der Endoskopie sicherzustellen. Das Verständnis des sogenannten Serrated carcinogenesis Pathway ist ein wichtiger Schritt nach vorne, um die Möglichkeiten zur Prävention von CRC zu erweitern.
1. Einleitung
Darmkrebs (CRC) ist der dritthäufigste diagnostizierte Krebs der Welt. Jedes Jahr sterben etwa 600.000 Menschen daran . Über 90% der CRCs sind Adenokarzinome ., Lange Zeit war nur ein Weg der kolorektalen Karzinogenese bekannt. Vogelstein et al. beschrieben als „klassischen“ Weg durch Adenom-Adenokarzinom-Sequenz . In den letzten Jahren wurde ein neuer „alternativer“ Weg durch das gezackte Adenom beschrieben. Adenokarzinome, die aus gezackten Läsionen entwickelt wurden, wurden zuerst von Jass und Smith beschrieben . Sie schätzten diese Krebsarten auf etwa 10% bis 30% aller CRCs. Gezackte Polypen sind die zweitbeliebtesten Gruppen von Polypen (nach konventionellen Adenomen), die während der Koloskopie gefunden werden ., In der Literatur werden zwei Begriffe für gezackte Läsionen wie gezackte Polypen oder gezackte Adenome verwendet und akzeptiert . Nach der WHO-Klassifikation von 2010 werden gezackte Polypen in drei Untergruppen unterteilt, wie z. B. sessiles gezacktes Adenom/Polyp (SSA/P), traditionelles gezacktes Adenom (TSA) und hyperplastische Polypen (HPs) . HP wurde als eigenständige Art dieser Läsionen im Dickdarm erkannt. In den letzten Jahren wurde in Frage gestellt, dass HP als gutartige Läsion angesehen wurde, aber zahlreiche Studien haben die bösartige Natur dieser Läsion gezeigt., In dieser Hinsicht ist die Art der HP klinisch wichtig. Das Auftreten dieser Art von Polypen im Dickdarm sollte zu einer onkologischen Warnung und einem obligatorischen Verfahren zur Entfernung von Polypen führen . Der gezackte Weg, der zur Entwicklung von Darmkrebs führt, ist nicht homogen. Es hängt von der genetischen und molekularen variation . Das Verständnis der Karzinogenesepfade kann den Behandlungsprozess verbessern und dazu beitragen, die CRC-Entwicklung zu verhindern.
Diese rezension stellt das aktuelle wissen von gezackten Polypen und Ihre Pfade führen zu CRC., Gezackte Polypen sind ein Problem bei Gastroenterologen, Pathologen und Onkologen.
2. Klassifizierung von Gezackten Polypen
2.1. Allgemeine Klassifikation
Gezackte Adenome wurden erstmals 1990 von Longacre und Fenoglio-Preiser beschrieben . Gezackte Polypen sind heterogene Läsionen. Histologisch sind sie durch Drüsenseren gekennzeichnet. Kolonepithelkrypten zeigen luminales“ Sägezahn “ -Muster., Dieses Merkmal wird als Folge des Zellwachstums in Kombination mit der Rotation der verzögerten Migration oder Versagen der Zellen Apoptose betrachtet, die zur Akkumulation der Epithelzellen führen. Es ist jetzt anerkannt, dass mehrere verschiedene Subtypen von gezackten Polypen existieren und durch gezackten Weg zu einer Teilmenge von invasivem Krebs führen können . Die gezackte Polypennomenklatur befindet sich in der Evolution. Die neueste Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert sie in drei Hauptgruppen: HP, SSA/P und TSA .
2.1.1., Hyperplastische Polypen
HP stellt mehr als drei Viertel der gezackten Polypen . HPs sind flache oder sessile, blasse Läsionen, die im Allgemeinen 5 mm nicht überschreiten und sich normalerweise an den Enden der Falten der Rektalschleimhaut befinden. Im Kolorektum sind HPs bei endoskopischen Eingriffen oft größer und schwieriger zu visualisieren. HPs entwickeln sich in einem jüngeren Alter als herkömmliche Adenome, aber ihre Häufigkeit scheint nach 50 Jahren nicht signifikant zuzunehmen .
2.1.2. Sessile gezackte Adenome / Polypen
SSA wurden erstmals 2003 von Torlakovic et al. ., Sie machen 15 bis 20% aller gezackten Polypen aus . SSA sind flach oder leicht erhöht. Diese Läsionen treten am häufigsten im proximalen Dickdarm auf und messen typischerweise mehr als 5 mm. Histologisch unterscheiden sich SSA von HP, dem Vorhandensein abnormaler Strukturmerkmale infolge abnormaler Proliferation. Darüber hinaus befindet sich die Proliferationszone am Boden der Krypten. Bei SSA führt die Proliferation von Krypten jedoch dazu, dass die Krypten asymmetrisch von T-förmigen oder umgekehrten L-förmigen Strukturen sind., Weitere charakteristische Merkmale sind das Vorhandensein von reifen Becherzellen an der Basis der Krypten, Hyperserration in der gesamten Basis oder in den Krypten und Muskel-Pseudoinvasion. Dysplasie fehlt .
2.1.3. Traditionelle gezackte Adenome
TSAs sind relativ nicht sehr häufige Polypen, die in westlichen Ländern mit höherer Prävalenz in Asien, insbesondere in Korea, auf bis zu 5% gezackte Polypen geschätzt werden . Im Vergleich zum SSA finden sich TSA auf der linken Seite des Dickdarms und bei älteren Menschen., Die Architektur von TSA ist oft komplizierter als das Zotten-oder tubulovillose Adenom, jedoch mit sichtbarer Serration. Ektopische Kryptenherde sind in der TSA vorhanden, angegeben durch Vorhandensein von Krypten an ihrer Basis (nicht auf der Ebene von Muscularis propria sitzend). Diese morphologische Eigenschaft ist nützlich, um sie von der SSA zu unterscheiden. Neoplastische Zellen zeichnen sich durch reichlich eosinophiles Zytoplasma und längliche, pencillate Kerne aus. Dysplasie von TSA ist in der Regel klinisch „gutartig“ das Auftreten von Dysplasie im Zusammenhang mit konventionellen Adenomen und niedrigen Proliferationseigenschaften .
3., Epigenetische und genetische Aspekte von gezackten Polypen
Die klassische“ Adenom-Karzinom “ – Sequenz, die Veränderungen von der normalen Schleimhaut zum Karzinom umfasst, gehört zu spezifischen und genau definierten genetischen Veränderungen wie APC (adenomatöse Polyposis coli) und Onkogene wie KRAS (Kristen Rattensarkom virales Onkogen-Homolog), DCC (gelöscht in CRC) und TP53 (Tumorprotein 53) . Die Entwicklung von Darmkrebs wird durch eine Kaskade genetischer Mutationen verursacht, die zu einer fortschreitenden gestörten DNA-Replikation und einer beschleunigten Kolonozytenreplikation führt., Progressive Kaskade von genetischen Mutationen verursacht die Umwandlung von normaler Schleimhaut durch gutartige Adenome zu Adenomen mit hoher Dysplasie und schließlich in invasives Adenokarzinom . Diese vier Stadien der CRC-Karzinogenese sind durch übermäßige Aktivierung von Onkogenen und Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen gekennzeichnet. In der ersten Phase verursacht die Inaktivierung des APC-Gens die Entwicklung von Adenomen. In der zweiten Phase fördern KRAS-Mutationen das Adenomwachstum. In der dritten Phase unterstützt die LOH (Verlust der Heterozygotät) das Fortschreiten des Adenoms., Im letzten Schritt löst die Inaktivierung von TP53 den endgültigen Übergang zum Krebs aus. Diese Sequenz ist in 60% der Fälle vorhanden . Es wurde angenommen, dass sich etwa 20% der CRCs auf der Basis von gezackten Läsionen durch einen anderen Weg entwickeln, der als „gezackten Weg“ bezeichnet wird.“Es ist mit der Sequenz genetischer und epigenetischer Wechselwirkungen verbunden . Nach Torlakovic et al. , es gibt zwei Haupttypen von genetischen Sequenzen mit ihren Subtypen, die zu SAC (Serrated Adenocarcinoma) führen (Abbildung 1). Vor 2003 wurde das gezackte Adenom, zu dem TSA und SSA gehören, als hyperplastische Polypen bezeichnet., SSA zeigte BRAF-Mutation, hohe CpG-Inselmethylierung (CIMP-high) und MLH1-Genhypermethylierung . Nicht-CIMP wurde zwei Gruppen zugeschrieben. Die erste ist eng mit dem Vorhandensein von TP53-Mutationen und der Lokalisation des Krebses im distalen Dickdarm verbunden. Die zweite zeichnet sich durch eine geringe Periodizität der Hypermethylierung und Genmutation aus, die für den Krebs spezifiziert ist, der sich normalerweise im Rektum befindet . Die Methylierung von CpG-Inseln ist ein geeigneter Weg, um die Genexpression zu reduzieren (mehr Methylierung bedeutet weniger Expression)., Wenn das stummgeschaltete Gen Tumorsuppressorgen ist, vereinfacht der Funktionsverlust die Karzinogenese. Die Epigenetik beschreibt die Untersuchung dynamischer Veränderungen im Transkriptionspotential einer Zelle, beteiligt sich jedoch nicht an der DNA-Sequenz. Die Rolle epigenetischer Ereignisse führt zur Entwicklung diagnostischer Tests. Es kann zur Vorhersage der biologischen Aggressivität, der richtigen Diagnose und der klinischen Reaktion bestimmter Krebsarten verwendet werden . Identifizierung von DNA-methylierten Markern durch methylierungsspezifische PCR (MSP) oder Nicht-MSP vorgeschrieben, wie PCR Primer entworfen werden sollte., Epigenetische Veränderungen könnten oft eher als genetische Veränderungen als frühe diagnostische Werkzeuge verwendet werden. Es gibt nützliche frühe methylierte Gene wie SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, P142A, HLTF, ITGA4 und CDKN2A. Der Hypermethylierungspromotor kann aus Gewebebiopsien, Blutproben, Stuhl, Peritonealflüssigkeit und Urin nachgewiesen werden . Darüber hinaus können epigenetische Veränderungen die Arzneimittelresistenz beeinflussen. Ein interessantes Beispiel ist 5-Fluorouracil (FU), ein herkömmliches Chemotherapeutikum, das zur Krebsbehandlung verwendet wird., 5-FU arbeitet durch Initiation Apoptose durch mehrere Apoptose regulatorische Gene. Wenn gezielte Gene durch DNA-Methylierung in CRC-Zellen zum Schweigen gebracht werden, wurde die geringere Reaktion auf die 5-FU-Therapie beobachtet . Das Silencing-Gen durch Methylierung ist ein epigenetisches Ereignis . CIMP-high ist klinisch mit dem Alter, dem weiblichen Geschlecht und der proximalen Tumorstelle assoziiert . Nach Vorhandensein von MLH1-DNA-Mismatch Reparaturgen ist mit MSI-H (Mikrosatelliten Instabilität-hoch) und gute Prognose assoziiert. Andererseits kann eine andere Art der Methylierung zu MSS (Mikrosatellitenstabilität) führen und hat eine sehr schlechte Prognose ., TSAs sind normalerweise mit einer Dysplasie niedriger Grade verbunden . TSA ist häufig mit einer KRAS-Mutation assoziiert, aber auch eine BRAF-Mutation kann auftreten. Sie sind frühe molekulare Veränderungen in gezackten Läsionen . Zusätzliches Merkmal des gezackten Weges ist die Stummschaltung des DNA-Reparaturgens O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), das mit CIMP-low assoziiert ist. MGMT-Promotormethylierung und-Silenzierung wurden mehr mit Guanin assoziiert als Adeninmutationen und MSI-Low . Basierend auf Stefanius et al., BRAF-Mutation ist häufiger als KRAS in allen gezackten Adenokarzinomen., Die BRAF-Mutation ist spezifischer für gezackte Adenokarzinome als KRAS. Die KRAS-Mutation ist mit CIMP-low verknüpft, jedoch unabhängig vom MSI-Status . BRAF-oder KRAS-Mutationen können zur Aktivierung der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) führen. BRAF-und KRAS-Mutation gehören zu den intrazellulären MAPK-Kaskaden, die für das Zellwachstum verantwortlich sind . Viele Studien behaupteten jedoch, dass die BRAF-Mutation für den gezackten Weg charakteristisch ist ., Darmkrebs, der nach einer vorbeugenden Koloskopie auftrat, kann Fälle wie verpasste Krebserkrankungen und die Entwicklung von Krebserkrankungen durch verpasste oder unvollständig entfernte adenomatöse Polypen oder ein schnelles bösartiges Fortschreiten von gezackten Polypen darstellen. Verpasste Krebsarten haben MSI und CIMP gezeigt, dass sie beide Signatur des gezackten Weges sind. Gezackte Verlauf der Krebsentstehung werden konnte, bezogen auf die Dauer des Intervalls .
4. Molekulare pathologische Epidemiologie von gezackten Läsionen
Die molekulare pathologische Epidemiologie (MPE) ist eine integrative molekulare und Populationsgesundheitswissenschaft, die mit der molekularen Pathogenese und der Vielfalt der Krankheitsprozesse zusammenhängt . MPE lieferte Kontrastdaten zur konventionellen epidemiologischen Forschung, zu der auch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) gehören . Der Begriff „molekulare pathologische Epidemiologie“ wurde 2010 von Ogino und Stampfer verwendet . Dieser Begriff wurde von Wissenschaftlern und Klinikern weithin akzeptiert ., MPE kolorektale präkanzeröse Veränderungen können einzigartige Möglichkeiten bieten, Auswirkungen von Ernährung, Lebensstil und Umweltfaktoren auf einzelne Wege der Karzinogenese zu untersuchen. MPE-Läsionen und-Därme können ursächliche Expositionen identifizieren, die mit der Einleitung und dem Fortschreiten von Krebs verbunden sind. Es kann uns helfen, unsere Entwicklung besser zu verstehen und personalisierte Prävention, Screening und Behandlung zu erleichtern .
Neuere Forschungen ergaben den Zusammenhang zwischen der molekularen Pathologie von CRC und der Exposition gegenüber Risikofaktoren. Samowitz und Limusi et al., demonstrierte die Beziehung zwischen CIMP-High und BRAF-mutiertem CRC und Zigarettenrauchen . Nishihara et al. zeigte, dass ein geringeres Risiko für CIMP-High Cancer mit ehemaligen Rauchern mit langfristiger Beendigung verbunden ist . Eine weitere Studie, die von Burnett-Hartman und Kollegen durchgeführt wurde, konzentrierte sich auf die Beziehung zwischen der molekularen Pathologie von gezackten Läsionen und der Exposition gegenüber dem Rauchen von Zigaretten. Es hat eine statistische Signifikanz zwischen CIMP-High-und BRAF-Mutation und gezackten Läsionen gezeigt., Sie beobachteten auch die Beziehung zwischen CIMP-low/negative und BRAF-Wild-Typ gezackten Läsionen und Zigarettenrauchen. Daher schlagen die Autoren vor, dass Rauchen die Einleitung von gezackten Läsionen beeinflussen kann, jedoch nicht abhängig von BRAF-Mutation und CIMP. Ein weiterer Faktor, der die Beziehung zwischen CIMP-High-und BRAF-Mutationen mit gezackten Läsionen demonstrierte, war ein hoher BMI . In diesem Fall wurde jedoch keine signifikante Korrelation mit CRC gefunden . Ethnizität und genetische Variation werden auch in Bezug auf molekulare Teilmengen von gezackten Läsionen bewertet., Die Studie zeigte, dass es einen positiven Zusammenhang zwischen CIMP-High in gezackten Läsionen und Kaukasiern gibt. Eine solche Korrelation könnte möglicherweise epidemiologische Unterschiede zwischen ethnischen und rassischen Gruppen erklären . Bei der Untersuchung von Darmkrebs wurde jedoch kein klarer Zusammenhang zu diesem Faktor festgestellt .
5. Das Serrated Polyposis Syndrome
Das Serrated Polyposis Syndrome (SPS) ist heute auch als hyperplastisches Polyposis-Syndrom bekannt, das in den frühen siebziger Jahren beschrieben wurde. Dieser Zustand prädisponiert für Dickdarmkrebs mit einem Risiko von 25-40% ., Obwohl die ersten Patienten mit SPS 1970 dokumentiert wurden, wurde sie kürzlich als die Erkrankung mit genetischem Potenzial und Vorläufer von CRC anerkannt . SPS sind häufiger bei Menschen in Nordeuropa und haben Beziehungen zum Zigarettenrauchen . Zusätzlich zu vielen gezackten Polypen können Adenome des Dickdarms ein Teil dieses Syndroms sein, da sie bei 85% der SPS-Patienten identifiziert werden . SPS bleibt die am wenigsten bekannten und am wenigsten verstandenen Veränderungen im Dickdarm. Lange Zeit wurde dieses Syndrom als keine klinische Konsequenz angesehen, basierend auf der Meinung, dass gezackte Polypen gutartig sind ., Jahrzehntelang wurde angenommen, dass die maligne Transformation konventioneller Adenome nur ein einziger Mechanismus ist, der der Entwicklung von CRC zugrunde liegt . In den späten neunziger Jahren des XX Jahrhunderts, eine Reihe von wichtigen Beobachtungen bewegen großen Paradigmenwechsel in der Art und Weise der Einleitung und Progression von CRC . Diese Beobachtungen legen nahe, dass einige gezackte Polypen auch als Vorläuferläsionen bei der CRC-Entwicklung durch alternative Karzinogenesewege wirken können, die neben der traditionellen Adenomsequenz existieren. Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine Teilmenge von gezackten Polypen Funktionen entwickeln kann, die mit Krebs verbunden sind., Die ersten klinischen Kriterien für die Erkennung von gezackten Polyposis wurden im Jahr 2000 erstellt . Dieser Zustand wird bestimmt, um es aus der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) zu extrahieren, und es wurde notwendig, geeignete Kriterien für die Beobachtung von gezackten Polypen einzuführen, die sich häufig im distalen Teil des Dickdarms und Rektums befinden und die Definition von FAP nicht enthalten . Die Läsionen in der gezackten Polyposis zeigen nicht die Eigenschaften, die sie von sporadischen gezackten Polypen unterscheiden, außer dass sie extrem zahlreich sind., Die großen Polypen sind oft im Dickdarm; kleine Polypen sind oft gleichmäßig im Dickdarm und Rektum verteilt. Die aktuell überarbeiteten Kriterien, die 2010 veröffentlicht wurden, definieren die gezackte Polyposis, die eines der folgenden Kriterien umfasst: (a) mindestens fünf gezackte Polypen im proximalen Sigma und mindestens zwei größer als 10 mm, (b) eine beliebige Anzahl von gezackten Polypen proximal zum Sigma bei Patienten ersten Grades mit gezackter Polyposis oder (c) mehr als 20 gezackte Polypen jeder Größe, die jedoch im gesamten Dickdarm verteilt sind ., Die Kriterien für die gezackte Polyposis unterscheiden sich jedoch in Publikationen, da einige Autoren auf große phänotypische Veränderungen und Übereinstimmungen mit sporadischen Polypen hinweisen. Gezackte polyposis ist eine relativ häufige Erkrankung und bei solchen Patienten Geschichte der Familie CRC ist relativ häufiges Phänomen auftritt, bis zu 60% .
Das Fortschreiten der gezackten Polypose kann mit einer vorzeitigen Alterung der normalen Schleimhaut (z. B. der weit verbreiteten Genpromotorhypermethylierung) einhergehen., Trotz der großen Anzahl von gezackten Polypen im Dickdarm hat nur ein Drittel eine BRAF V600E-Mutation, ein molekulares Merkmal eines gezackten Weges. Es deutet darauf hin, dass sich die gezackten Läsionen aus einem nicht-homogenen Weg entwickeln könnten .
6. Klinische Herausforderung im Zusammenhang mit Serrated Pathway
Detaillierte Kenntnisse des Serrated Pathway, die zu CRC führen, haben wichtige klinische Implikationen für die Erkennung, Überwachung und Behandlung . Kolorektale gezackte Polypen unterscheiden sich in klinischen und molekularen Aspekten, die sich in verschiedenen Karzinogenesewegen widerspiegeln ., Leider sind die klinischen Daten begrenzt, da Polypen erst seit wenigen Jahren als potenziell bösartige Läsionen behandelt werden . Es gibt noch viele offene Fragen zum Übergang von gezackten Polypen in invasiven Krebs, der sich von der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz unterscheidet und ob seine Transformation schneller oder langsamer voranschreitet. Jüngste begrenzte Studien zeigen, dass die Entwicklung von CRCs schneller stattfindet und daher ist es wichtig, diese Läsionen während der Koloskopie zu entfernen, um die Entwicklung von invasivem Krebs zu verhindern., Krebs, der auf der Basis der gezackten Läsion gebildet wird, befindet sich meist im proximalen Teil des Dickdarms. Gezackte Läsionen haben ein ausgeprägtes endoskopisches Aussehen, sind jedoch schwieriger zu diagnostizieren als herkömmliche Polypen. Endoskopiker sollten in der Diagnose von gezackten Polypen geschult werden, um das Niveau und die Wirksamkeit der Koloskopie zu erhöhen. Nach der Empfehlung von Rex et al. alle gezackten Läsionen proximal zum Sigma und alle gezackten Läsionen im Rektosigmoid von mehr als 5 mm Größe sollten vollständig entfernt werden., Zu den Empfehlungen für die Postpolypektomieüberwachung gehört außerdem die Überwachung von Patienten mit gezackten Läsionen im Dickdarm und ihren Familien .
7. Schlussfolgerung
Das Verständnis des sogenannten Serrated carcinogenesis Pathway ist ein wichtiger Schritt nach vorne, um die Möglichkeiten zur Prävention von CRC zu erweitern. Gezackte Polypen des Dickdarms sind klinisch und molekular vielfältige Veränderungen, die ein gemeinsames Merkmal als Kryptomorphologie haben, die durch Drüsenseren gekennzeichnet ist., Es gibt Hinweise darauf, dass Subtypen von gezackten Polypen, insbesondere TSA und SSA/P, durch den gezackten Weg zu Adenokarzinomen führen können. Darüber hinaus weisen die Daten darauf hin, dass die SSA/P die Vorläufer des kolorektalen Karzinoms durch MSI sind und einem schnellen Fortschreiten der Malignität unterliegen können. SSA / P-und MSI-H-kolorektale Karzinome treten häufiger im proximalen Dickdarm auf. Ein wichtiger Schritt zur Verringerung der Häufigkeit von CRC, die durch den gezackten Weg ausgelöst wird, besteht darin, den Nachweis von gezackten Polypen zu verbessern und deren vollständige Entfernung während der Endoskopie sicherzustellen.,
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Papiers.