résumé
le cancer Colorectal (CRC) est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde. Pendant longtemps, une seule voie de carcinogenèse colorectale était connue. Ces dernières années, une nouvelle voie” alternative » à travers l’adénome dentelé a été décrite. Une méta-analyse récente a estimé ces cancers à environ 10% à 30% de tous les CRC. Les polypes dentelés sont les deuxièmes groupes de polypes les plus populaires (après les adénomes conventionnels) trouvés lors de la coloscopie., Les polypes dentelés du côlon sont des changements cliniquement et moléculairement divers qui ont une caractéristique commune comme la morphologie Luminale de la crypte caractérisée par une dentelure glandulaire. Les preuves suggèrent que des sous-types de polypes dentelés, en particulier TSA et SSA/P, peuvent conduire à un adénocarcinome par la voie dentelée. De plus, les données indiquent que les SSA/P sont les précurseurs du carcinome colorectal par MSI et peuvent être sujets à une progression rapide vers une tumeur maligne., Une étape importante pour réduire l’incidence du CRC initié par la voie dentelée est d’améliorer la détection des polypes dentelés et d’assurer leur élimination complète pendant l’endoscopie. La compréhension de la voie dite de la carcinogenèse dentelée est une étape importante dans l’élargissement des possibilités de prévention de la CRC.
1. Introduction
le cancer Colorectal (CRC) est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde. Chaque année, environ 600 000 personnes en meurent . Plus de 90% des Crc sont des adénocarcinomes ., Pendant longtemps, une seule voie de carcinogenèse colorectale était connue. Vogelstein et coll. décrit comme voie « classique » à travers la séquence adénome-adénocarcinome . Ces dernières années, une nouvelle voie” alternative » à travers l’adénome dentelé a été décrite. Les adénocarcinomes développés à partir de lésions dentelées ont été décrits pour la première fois par Jass et Smith . Ils ont estimé que ces cancers représentaient environ 10% à 30% de tous les CRC. Les polypes dentelés sont les deuxièmes groupes de polypes les plus populaires (après les adénomes conventionnels) trouvés lors de la coloscopie ., Dans la littérature, deux termes sont utilisés et acceptés pour les lésions dentelées telles que les polypes dentelés ou les adénomes dentelés . Selon la classification de L’OMS de 2010, les polypes dentelés sont divisés en trois sous-groupes tels que l’adénome/polype dentelé sessile (SSA/P), l’adénome dentelé traditionnel (TSA) et les polypes hyperplasiques (HPs) . HP a été reconnu comme un type distinct de ces lésions dans le côlon. Ces dernières années, il a été contesté que HP était considéré comme une lésion bénigne, mais de nombreuses études ont montré la nature maligne de cette lésion., À cet égard, la nature de HP est cliniquement importante. L’apparition de ce type de polype dans le côlon devrait conduire à une alerte oncologique et à une procédure obligatoire d’élimination des polype . Voie dentelée menant au développement du cancer du côlon n’est pas homogène. Cela dépend de la variation génétique et moléculaire . Comprendre les voies de la carcinogenèse peut améliorer le processus de traitement et aider à prévenir le développement du CRC.
Cette revue présente les connaissances actuelles sur les polypes dentelés et leurs voies menant au CRC., Les polypes dentelés sont un problème interdisciplinaire chez les gastro-entérologues, les pathologistes et les oncologues.
2. Classification des polypes dentelés
2.1. Classification générale
les adénomes dentelés ont été décrits pour la première fois en 1990 par Longacre et Fenoglio-Preiser . Les polypes dentelés sont des lésions hétérogènes. Histologiquement, ils sont caractérisés par une dentelure glandulaire. Les cryptes épithéliales du côlon montrent un motif luminal « en dents de scie”., Cette caractéristique est considérée comme le résultat de la croissance cellulaire en combinaison avec la rotation de la migration retardée ou l’échec de l’apoptose des cellules qui conduisent à l’accumulation des cellules épithéliales. Il est maintenant reconnu que plusieurs sous-types différents de polypes dentelés existent et peuvent conduire à un sous-ensemble de cancer invasif par voie dentelée . La nomenclature des polypes dentelés est en évolution. La dernière classification de l’Organisation Mondiale de la santé (OMS) les classe en trois groupes principaux: HP, SSA/P et TSA .
2.1.1., Polypes hyperplasiques
HP représente plus des trois quarts des polypes dentelés . Les HPs sont des lésions plates ou sessiles, pâles, ne dépassent généralement pas 5 mm et sont généralement situées aux extrémités des plis de la muqueuse rectale. Dans colorectum, HPs sont souvent plus grands et plus difficiles à visualiser dans la procédure endoscopique. Les HPs se développent à un âge plus jeune que les adénomes conventionnels, mais leur fréquence ne semble pas augmenter de manière significative après 50 ans .
2.1.2. Les adénomes/polypes dentelés sessiles
SSA ont été identifiés pour la première fois en 2003 par Torlakovic et al. ., Ils représentent 15 à 20% de tous les polypes dentelés . Les SSA sont plats ou légèrement surélevés. Ces lésions se produisent le plus souvent dans le côlon proximal et mesurent généralement plus de 5 mm. histologiquement, SSA diffèrent de HP, la présence de caractéristiques d’architecture anormales secondaires à une prolifération anormale. Dans HP, la zone de prolifération est située au fond des cryptes. Cependant, en SSA, La prolifération des cryptes conduit à une augmentation des cryptes étant asymétriques des structures en forme de T ou en forme de l inversé., D’autres caractéristiques comprennent la présence de cellules caliciformes matures à la base des cryptes, l’hyperserration dans toute la base ou dans les cryptes et la pseudoinvasion musculaire. La dysplasie est absente .
2.1.3. Adénomes dentelés traditionnels
Les AST sont des polypes relativement peu fréquents estimés jusqu’à 5% de polypes dentelés dans les pays occidentaux avec une prévalence plus élevée en Asie, en particulier en Corée . Par rapport au SSA, les TSA se trouvent sur le côté gauche du côlon et chez les personnes âgées., L’architecture de la TSA est souvent plus compliquée que l’adénome villeux ou tubulovilleux, mais avec une dentelure visible. Des foyers de Crypte ectopiques sont présents dans la TSA, spécifiés par la présence de cryptes à leur base (non assis au niveau de muscularis propria). Cette caractéristique morphologique est utile pour les distinguer de la SSA. Les cellules néoplasiques sont caractérisées par un cytoplasme éosinophile abondant et des noyaux allongés et crayeux. La dysplasie de la TSA est généralement cliniquement « bénigne” en comparant l’apparence de la dysplasie associée à un adénome conventionnel et à de faibles propriétés de prolifération .
3., Aspects épigénétiques et génétiques des polypes dentelés
la séquence classique « adénome-carcinome” qui comprend des changements de la muqueuse normale vers le carcinome appartient à des altérations génétiques spécifiques et bien définies telles que L’APC (polypose adénomateuse coli) et les oncogènes comme KRAS (homologue de L’oncogène Viral du sarcome de rat Kristen), DCC (supprimé dans le CRC) et TP53 (protéine tumorale 53) . Le développement du cancer du côlon est causé par une cascade de mutations génétiques qui conduit à une réplication désordonnée progressive de l’ADN et à une réplication accélérée des colonocytes., La cascade Progressive de mutations génétiques provoque la transformation de la muqueuse normale à travers des adénomes bénins en adénomes avec dysplasie de haut grade et enfin en adénocarcinome invasif . Ces quatre étapes de la carcinogenèse CRC sont caractérisées par une activation excessive des oncogènes et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur. Dans la première phase, l’inactivation du gène APC provoque le développement d’adénomes. Dans la deuxième phase, les mutations KRAS favorisent la croissance de l’adénome. Dans la troisième phase, la LOH (perte d’hétérozygotie) soutient la progression de l’adénome., Dans la dernière étape, l’inactivation de TP53 déclenche la transition finale vers le cancer. Cette séquence est présente dans 60% des cas de CRC . Il a été considéré qu’environ 20% Des CRC se développent à la base des lésions dentelées par une autre voie appelée « voie dentelée ». »Il est associé à la séquence des alternances génétiques et épigénétiques . Selon Torlakovic et coll. , il existe deux principaux types de séquences génétiques avec leurs sous-types qui conduisent à SAC (adénocarcinome dentelé) (Figure 1). Avant 2003, adénome dentelé qui comprend TSA et SSA a été nommé comme polypes hyperplasiques., Le SSA a révélé une mutation BRAF, un niveau élevé de méthylation de L’Île CpG (CIMP-high) et une hyperméthylation du gène MLH1 . Le non-CIMP a été attribué à deux groupes. Le premier est étroitement associé à la présence de mutations TP53 et à la localisation du cancer dans le côlon distal. Le second est caractérisé par une faible périodicité d’hyperméthylation et de mutation génétique qui est spécifiée pour le cancer situé généralement dans le rectum . La méthylation des Îles CpG est un moyen approprié de réduire l’expression des gènes (plus de méthylation signifie moins d’expression)., Si le gène réduit au silence est un gène suppresseur de tumeur, la perte de fonction simplifie la carcinogenèse. L’épigénétique décrit l’étude des altérations dynamiques du potentiel transcriptionnel d’une cellule mais ne s’engage pas dans la séquence D’ADN. Le rôle contemporain des événements épigénétiques conduit au développement de tests diagnostiques. Il peut être utilisé pour prédire l’agressivité biologique, le diagnostic approprié et la réponse clinique de certains cancers . Identification des marqueurs méthylés de L’ADN par PCR spécifique à la méthylation (MSP) ou non MSP prescrit comment l’amorce de PCR devrait être conçue., Les altérations épigénétiques souvent plutôt que les modifications génétiques pourraient être utilisées comme outils de diagnostic précoce. Il existe des gènes méthylés précoces utiles tels que SLC5A8, MINT1, MINT31, SFRP1, SFRP2, CDH13, CRBP1, RUNX3, p14ARF, HLTF, ITGA4 et CDKN2A. le promoteur d’hyperméthylation peut être détecté à partir de biopsies tissulaires, d’échantillons de sang, de selles, de liquide péritonéal et d’urine . De plus, les altérations épigénétiques peuvent influencer la résistance aux médicaments. Un exemple intéressant est le 5-fluorouracile (FU), qui est un agent chimiothérapeutique conventionnel utilisé pour le traitement du CRC., Le 5-FU agit en initiant l’apoptose à travers plusieurs gènes régulateurs de l’apoptose. Si les gènes ciblés sont réduits au silence par la méthylation de l’ADN dans les cellules CRC, la réponse plus faible au traitement par le 5-FU a été observée . Le silençage du gène par méthylation est un événement épigénétique . CIMP-high est cliniquement associé à un âge plus avancé, au sexe féminin et à la localisation de la tumeur proximale . Selon la présence de MLH1-gène de réparation de l’inadéquation de L’ADN est associée à MSI-h (instabilité microsatellite-haute) et un bon pronostic. D’autre part, différents types de méthylation peuvent conduire à la MSS (stabilité des microsatellites) et ont un très mauvais pronostic ., Les AST sont généralement liés à une dysplasie de bas grade . La TSA est fréquemment associée à la mutation KRAS, mais la mutation BRAF peut également se produire. Ce sont des altérations moléculaires précoces dans les lésions dentelées . Une caractéristique supplémentaire de la voie dentelée est le silençage du gène de réparation de l’ADN O-6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) qui est associé à CIMP-low. La méthylation et le silençage du promoteur MGMT ont été associés à la guanine plus que les mutations de l’adénine et à MSI-low . Basé sur Stefanius et al., La mutation BRAF est plus fréquente que KRAS dans tous les adénocarcinomes dentelés., La mutation BRAF est plus spécifique aux adénocarcinomes dentelés que KRAS. La mutation KRAS est liée à CIMP-low mais est indépendante du statut MSI . Les mutations BRAF ou KRAS peuvent entraîner l’activation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK). La mutation de BRAF et de KRAS fait partie des cascades intracellulaires de MAPK responsables de la croissance cellulaire . Cependant, de nombreuses études ont affirmé que la mutation BRAF est caractéristique de la voie dentelée ., Les cancers du côlon, survenus après une coloscopie préventive, peuvent représenter des cas tels que des cancers manqués et le développement de cancers dus à des polypes adénomateux manqués ou incomplètement enlevés ou à une progression maligne rapide des polypes dentelés. Les cancers manqués ont montré MSI et CIMP qu’ils sont tous deux la signature de la voie dentelée. La voie dentelée de la carcinogenèse pourrait être liée à la durée de l’intervalle .
4. Épidémiologie pathologique moléculaire des lésions dentelées
l’épidémiologie pathologique moléculaire (EPM) est une science intégrative de la santé moléculaire et de la population, qui est liée à la pathogenèse moléculaire et à la variété des processus de la maladie . MPE a fourni des données de contraste avec la recherche épidémiologique conventionnelle qui comprend des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) . Le terme « épidémiologie pathologique moléculaire” a été utilisé par Ogino et Stampfer en 2010 . Ce terme a été largement accepté par les scientifiques et les cliniciens ., Les changements précancéreux colorectaux MPE peuvent fournir une occasion unique d’étudier les effets de l’alimentation, du mode de vie et des facteurs environnementaux sur les voies individuelles de la carcinogenèse. Les lésions MPE et les intestins peuvent identifier les expositions causales associées à l’initiation et à la progression du cancer. Cela peut nous aider à mieux comprendre le développement du CRC et à faciliter la prévention, Le dépistage et le traitement personnalisés .
des recherches récentes ont révélé la relation entre la pathologie moléculaire du CRC et l’exposition à des facteurs de risque. Samowitz et Limusi et coll., a démontré la relation entre CIMP-high et BRAF-mutated CRC et le tabagisme . Nishihara et coll. a montré que le risque plus faible de cancer CIMP-élevé est lié aux anciens fumeurs avec l’arrêt à long terme . Une autre étude menée par Burnett-Hartman et ses collègues s’est concentrée sur la relation entre la pathologie moléculaire des lésions dentelées et l’exposition à la cigarette. Il a démontré une signification statistique entre la mutation CIMP-high et BRAF et les lésions dentelées., Ils ont également observé la relation entre les lésions dentelées de type CIMP-low/negative et BRAF-wild et le tabagisme. Par conséquent, les auteurs suggèrent que le tabagisme peut affecter l’initiation des lésions dentelées, mais pas en fonction de la mutation BRAF et de la CIMP. Un autre facteur démontrant la relation entre les mutations CIMP-high et BRAF lésions dentelées était un IMC élevé . Cependant, dans ce cas, aucune corrélation significative avec le CRC n’a été trouvée . L’ethnicité et la variation génétique sont également évaluées en relation avec des sous-ensembles moléculaires de lésions dentelées., L’étude a montré qu’il existe une association positive entre CIMP-high dans les lésions dentelées et les Caucasiens. Une telle corrélation pourrait expliquer les différences épidémiologiques entre les groupes ethniques et raciaux . Cependant, dans l’étude du cancer du côlon une relation claire à ce facteur n’a pas été établie .
5. Syndrome de polypose dentelée
le syndrome de polypose dentelée (SPS) est maintenant également connu sous le nom de syndrome de polypose hyperplasique décrit au début des années soixante-dix. Cette condition prédispose au cancer du côlon avec un risque de 25-40%., Bien que les premiers patients atteints de SPS aient été documentés en 1970, il a été reconnu comme la condition avec un potentiel génétique et précurseur de CRC récemment . Les SPS sont plus fréquents chez les habitants du Nord de l’Europe et ont des relations avec le tabagisme . En plus de nombreux polypes dentelés, les adénomes du côlon peuvent faire partie de ce syndrome car ils sont identifiés chez 85% des patients atteints de SPS . SPS reste les changements les moins connus et les moins compris dans le côlon. Pendant longtemps, ce syndrome a été considéré comme n’ayant aucune conséquence clinique, basé sur l’opinion que les polypes dentelés sont bénins ., Pendant des décennies, on a pensé que la transformation maligne des adénomes conventionnels n’est qu’un seul mécanisme sous-jacent au développement du CRC . À la fin des années nonante du XXe siècle, un certain nombre d’observations importantes déplaçant changement de paradigme majeur dans la voie de l’initiation et la progression de CRC . Ces observations suggèrent que certains polypes dentelés peuvent également agir comme lésions précurseurs dans le développement du CRC par d’autres voies de carcinogenèse existant parallèlement à la séquence d’adénome traditionnelle. Les Observations suggèrent qu’un sous-ensemble de polypes dentelés peut développer des fonctions associées au cancer., Les premiers critères cliniques de reconnaissance de la polypose dentelée ont été créés en 2000 . Cette condition est déterminée pour l’extraire de la polypose adénomateuse familiale (FAP) et il est devenu nécessaire d’introduire des critères appropriés pour l’observation des polypes dentelés qui se trouvent souvent dans la partie distale du côlon et du rectum qui n’incluaient pas la définition de FAP . Les lésions de la polypose dentelée ne présentent pas les caractéristiques qui les distinguent des polypes dentelés sporadiques, sauf qu’elles sont extrêmement nombreuses., Les gros polypes sont souvent dans le côlon; Les petits polypes sont souvent assis répartis dans le côlon et le rectum. Les critères révisés actuels publiés en 2010 définissent la polypose dentelée qui comprend l’un des critères suivants: (a) au moins cinq polypes dentelés dans le côlon sigmoïde proximal et au moins deux de plus de 10 mm, (b) un nombre quelconque de polypes dentelés proximaux au côlon sigmoïde dans le premier degré par rapport aux patients atteints de polypose dentelée, ou (c) plus de 20 polypes dentelés de toute taille, mais répartis dans tout le côlon ., Cependant, les critères de polypose dentelée diffèrent dans les publications car certains auteurs indiquent de grands changements phénotypiques et une coïncidence avec des polypes sporadiques. La polypose dentelée est une maladie relativement courante et chez ces patients, l’histoire de la CRC familiale est un phénomène relativement fréquent pouvant atteindre 60%.
la progression de la polypose dentelée peut être associée à un vieillissement prématuré de la muqueuse normale (par exemple, l’hyperméthylation généralisée du promoteur génique)., Malgré le grand nombre de polypes dentelés dans le gros intestin, seulement un tiers a la mutation BRAF V600E, une caractéristique moléculaire d’une voie dentelée. Cela suggère que les lésions dentelées pourraient se développer à partir d’une voie non homogène .
6. Défi clinique associé à la voie dentelée
la connaissance détaillée de la voie dentelée menant au CRC a des implications cliniques importantes pour la détection, la surveillance et le traitement . Les polypes dentelés colorectaux diffèrent dans les aspects cliniques et moléculaires, ce qui se reflète dans différentes voies de carcinogenèse ., Malheureusement, les données cliniques sont limitées, car il n’y a que quelques années que les polypes sont traités comme des lésions potentiellement malignes. Il y a encore beaucoup de questions sans réponse sur la transition des polypes dentelés en cancer invasif qui diffère de la séquence adénome-carcinome classique et si sa transformation progresse plus rapidement ou plus lentement. Des études limitées récentes indiquent que le développement des Crc a lieu plus rapidement et il est donc important d’éliminer ces lésions pendant la coloscopie pour prévenir le développement d’un cancer invasif., Le Cancer formé à la base de la lésion dentelée est principalement situé dans la partie proximale du gros intestin. Les lésions dentelées ont un aspect endoscopique distinct, mais plus difficile à diagnostiquer que les polypes conventionnels. L’endoscopiste doit être formé au diagnostic des polypes dentelés pour augmenter le niveau et l’efficacité de la coloscopie. Selon la recommandation de Rex et coll. toutes les lésions dentelées proximales au côlon sigmoïde et toutes les lésions dentelées dans le rectosigmoïde de plus de 5 mm doivent être complètement éliminées., En outre, les recommandations pour la surveillance postpolypectomie comprennent le suivi des patients présentant des lésions dentelées dans le côlon et leurs familles .
7. Conclusion
la compréhension de la voie dite de la carcinogenèse dentelée est un pas important en avant dans l’élargissement des possibilités de prévention de la CRC. Les polypes dentelés du côlon sont des changements cliniquement et moléculairement divers qui ont une caractéristique commune comme la morphologie Luminale de la crypte caractérisée par une dentelure glandulaire., Les preuves suggèrent que des sous-types de polypes dentelés, en particulier TSA et SSA/P, peuvent conduire à un adénocarcinome par la voie dentelée. De plus, les données indiquent que les SSA/P sont les précurseurs du carcinome colorectal par MSI et peuvent être sujets à une progression rapide vers une tumeur maligne. Les carcinomes colorectaux SSA/P et MSI-H sont plus fréquents dans le côlon proximal. Une étape importante pour réduire l’incidence du CRC initié par la voie dentelée est d’améliorer la détection des polypes dentelés et d’assurer leur élimination complète pendant l’endoscopie.,
les Conflits d’Intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant la publication de ce papier.