pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
L’angiotensine II est un puissant vasoconstricteur formé à partir de l’angiotensine I dans une réaction catalysée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE,kininase II). L’angiotensine II est l’hormone vasoactive primaire du système thérénine-angiotensine et un composant important dans la physiopathologie de l’hypertension. Il stimule également la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.,L’irbésartan bloque les effets vasoconstricteurs et sécréteurs d’aldostérone de l’angiotensine II en se liant sélectivement au récepteur AT1 de l’angiotensine II dans de nombreux tissus (par exemple, muscle lisse vasculaire, glande surrénale). Il y a aussi un récepteur anAT2 dans de nombreux tissus, mais il n’est pas impliqué dans cardiovascularhoméostase.
L’irbésartan est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs AT1 avec une affinité beaucoup plus grande (plus de 8500 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2 et aucune activité agoniste.,
le blocage du récepteur AT1 supprime le retour négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l’augmentation résultante de l’activité plasmatique de la rénine et de l’angiotensine II circulante ne surmonte pas les effets de l’irbésartan sur la pression artérielle.
L’irbésartan n’inhibe pas L’ECA ou la rénine et n’affecte pas les récepteurs otherhormone ou les canaux ioniques connus pour être impliqués dans la régulation cardiovasculaire de la pression artérielle et de l’homéostasie sodique.,
pharmacodynamique
chez des sujets sains, des doses orales uniques d’irbésartan allant jusqu’à 300 mg ont produit une inhibition dose-dépendante de l’effet presseur des perfusions d’angiotensine II. L’Inhibition a été complète(100%) 4 heures après des oraldoses de 150 mg ou 300 mg et l’inhibition partielle a été maintenue pendant 24 heures (60% et 40% à 300 mg et 150 mg, respectivement).
chez les patients hypertendus, l’inhibition du récepteur de l’angiotensine II après administration chronique d’irbésartan entraîne une augmentation de 1,5 à 2 fois la concentration plasmatique de l’angiotensine II et une augmentation de 2 à 3 fois les taux plasmatiques de rénine., Les concentrations plasmatiques d’aldostérone diminuent généralement après l’administration d’irbésartan, mais les taux sériques de potassium ne sont pas affectés de manière significative aux doses recommandées.
chez les patients hypertendus, les doses orales chroniques d’irbésartan (jusqu’à 300 mg) n’ont eu aucun effet sur le débit de filtration glomérulaire, le débit de renalplasma ou la fraction de filtration. Dans les études à doses multiples chez les patients hypertendus,il n’y a pas eu d’effets cliniquement importants sur les triglycérides à jeun, le cholestérol total, le HDL-cholestérol ou les concentrations de glucose à jeun., Therewas aucun effet sur l’acide urique sérique pendant l’administration orale chronique, et l’effet nouricosurique.
Pharmacocinétique
Absorption
L’absorption orale de l’irbésartan est rapide et completewith une biodisponibilité absolue moyenne de 60% à 80%. Après administration orale D’AVAPRO, les concentrations plasmatiques maximales d’irbésartan sont atteintes 1,5 à 2 heures après l’administration. Les aliments n’affectent pas la biodisponibilité de l’irbésartan.
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses thérapeutiques.,
Distribution
L’irbésartan est lié à 90% aux protéines sériques (principalement l’albumine et la glycoprotéine α-acide) avec une liaison négligeable aux composants cellulaires du sang. Le volume moyen de distribution est de 53 à 93 litres.
des études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué traverse faiblement la barrière hémato-encéphalique et le placenta. L’irbésartan est excrété dansle lait des rats allaitants.
élimination
La clairance plasmatique totale et la clairance rénale sont de l’ordre de 157 à 176 mL/min et de 3,0 à 3,5 mL / min, respectivement., L’élimination terminalela demi-vie de l’irbésartan est en moyenne de 11 à 15 heures. Concentration à l’équilibre atteint dans les 3 jours. L’accumulation limitée d’irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée une fois par jour et n’est pas cliniquement significative.
métabolisme
L’irbésartan est un agent actif par voie orale qui ne nécessite pas de biotransformation sous une forme active. L’irbésartan est métabolisé par la conjugaison et l’oxydation du viaglucuronide., Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, plus de 80% de la radioactivité plasmatique en circulation est attribuable à l’irbésartan inchangé. Le métabolite circulant primaire est le conjugué inactif du glucuronide d’irbésartan (environ 6%). Les métabolites oxydatifs restants n’ajoutent pas sensiblement à l’activité pharmacologique de l’irbésartan.
Les études in vitro indiquent que l’irbésartan est oxydé prioritairement par le CYP2C9; le métabolisme par le CYP3A4 est négligeable.
excrétion
L’irbésartan et ses métabolites sont excrétés par les voies biliaire et rénale., Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, environ 20% de la radioactivité est récupérée dans les urines et le reste dans les fèces, sous forme d’irbésartan ou d’irbésartanglucuronide.
Populations spécifiques
sexe
aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’est observée chez les sujets âgés en bonne santé (65-80 ans) ou jeunes en bonne santé (18-40 ans). Dans les études de patients hypertendus, il n’y a pas de sexedifférence dans la demi-vie ou l’accumulation, mais des plasmaconcentrations un peu plus élevées de l’irbésartan sont observées chez les femmes (11% -44%)., Aucun ajustement de dosage lié au sexe n’est nécessaire.
Gériatrie
chez les sujets âgés (65-80 ans), la demi-vie d’élimination de l’irbésartan n’est pas significativement modifiée, mais les valeurs de L’ASC et de la Cmax sont environ 20% à 50% supérieures à celles des sujets jeunes (18-40 ans). Les valeurs de Cmax d’AUCand sont environ 20% à 50% plus grandes que celles des sujets jeunes (age18-40 ans). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.
Race/ethnicité
chez les sujets noirs sains, les valeurs de L’ASC de l’irbésartan sont environ 25% supérieures à celles des blancs; il n’y a pas de différence dans les valeurs de Cmax.,
insuffisance rénale
la pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou sous hémodialyse. Irbesartan isnot éliminé par hémodialyse. Aucun ajustement posologique n ‘est nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance rénale légère à sévère, sauf si un patient atteint d ‘ insuffisance rénale est également épuisé .
insuffisance hépatique
la pharmacocinétique de l’irbésartan après administration répétée par voie orale n’est pas significativement affectée chez les patients présentant une cirrhose hépatique tomodérée légère., Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients avecd’insuffisance hépatique.
Interactions médicamenteuses
Les études In vitro montrent une inhibition significative de la formation de métabolites oxydés de l’irbésartan avec les sous-produits / inhibiteurs connus du cytochrome CYP2C9, le sulfénazole, le tolbutamide et la nifédipine. Cependant, dans les études cliniques, les conséquences de l’irbésartan concomitant sur la pharmacodynamique de la warfarine étaient négligeables. D’après les données in vitro, aucune interaction ne serait observée avec des médicaments dont le métabolisme dépend des Oenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 ou 3A4 du cytochrome P450.,
dans des études distinctes de patients recevant des maintenancedoses de warfarine, d’hydrochlorothiazide ou de digoxine, l’administration d’irbésartan pendant 7 jours n’a aucun effet sur la pharmacodynamique de la warfarine (temps de prothrombine)ou la pharmacocinétique de la digoxine. La pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas affectée par la coadministration de la nifédipine ou de l’hydrochlorothiazide.,
toxicologie et/ou pharmacologie animales
lorsque des rats gravides ont été traités par l’irbésartan du Jour0 au jour20 de la gestation (doses orales de 50 mg/kg/jour, 180 mg/kg/jour et 650 mg/kg/jour), une augmentation de l’incidence de la cavitation rénale pelvienne, de l’hydroréter et/ou de la papille rénale a été observée chez les fœtus à des doses ≥ 50 mg/kg/jour(approximativement équivalentes à la dose maximale recommandée chez l’homme, 300mg/Day , sur une base de surface de corps). Un œdème sous-cutané a été observé dansles fœtus à des doses ≥ 180 mg / kg / jour (environ 4 fois la MRHD sur une base de surface corporelle)., Comme ces anomalies n’ont pas été observées chez des rats chez lesquels l’exposition à l’irbésartan (doses orales de 50, 150 et 450 mg/kg/jour) était limitée aux jours de gestation 6 à 15, elles semblent refléter des effets gestationnels tardifs du médicament. Chez les lapines enceintes, des doses orales de 30 mg d’irbésartan/kg/jour ont été associées à la mortalité maternelle et à l’avortement. Les femelles survivantes recevant cette dose (environ 1,5 fois la MRHD sur la base de la surface corporelle) ont eu une légère augmentation des ruptures précoces et une diminution correspondante des fœtus vivants. L’irbésartan a été trouvépour franchir la barrière placentaire chez le rat et le lapin.,
études cliniques
Hypertension
Les effets antihypertenseurs D’AVAPRO ont été examinés au cours d’essais contrôlés par 7placebo de 8 à 12 semaines chez des patients dont la pression artérielle diastolique initiale était de 95 à 110 mmHg. Des Doses de 1 à 900 mg ont été incluses dans ces essais afin d’explorer pleinement la gamme de doses d’irbésartan. Ces études ont permis de comparer les régimes une ou deux fois par jour à 150 mg / jour, de comparer les effets de pointe et de creux et de comparer la réponse selon le sexe, l’âge et la race.,Deux des sept essais contrôlés versus placebo identifiés ci-dessus ont examiné les effets antihypertenseurs de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide en association.
Les 7 études sur l’irbésartan en monothérapie ont inclus un total de 1915 patients randomisés à l’irbésartan (1 – 900 mg) et 611 patients sous placebo. Des doses une fois par jour de 150 mg et 300 mg ont fourni des diminutions statistiquement et cliniquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique avec des effets creux (24 heures après la dose) après 6 à 12 semaines de traitement par rapport au placebo, d’environ 8-10/5-6 mmHg et 8-12/5-8 mmHg, respectivement., Aucune autre augmentation de l’effet n’a été observée à des doses supérieures à 300 mg. Les relations dose-réponse pour les effets sur la pression systolique et diastolique sont montrées dans les Figures 1 et 2.
Figures 1 et 2
l’administration une fois par jour de doses thérapeutiques d’irbésartan a donné des effets maximaux vers 3 à 6 heures et, dans une étude ambulatoire de surveillance de la pression sanguine, encore une fois autour de 14 heures. Ceci a été vu avec le bothonce-Daily et le dosage deux fois par jour., Les rapports creux / crête pour la réponse systolique et diastolique étaient généralement compris entre 60% et 70%. Dans une étude de surveillance continue de la pression artérielle, une dose quotidienne de 150 mg a donné des réponses continues et moyennes sur 24 heures similaires à celles observées chez les patients recevant deux doses quotidiennes à la même dose quotidienne totale.
dans des essais contrôlés, l’ajout d’irbésartan à des doses de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg a produit d’autres réductions de la pression artérielle liées à la dose similaires à celles obtenues avec le même monothérapydose d’irbésartan., HCTZ a également eu un effet approximativement additif.
L’analyse des sous-groupes d’âge, de sexe et de race de patientssont montré que les hommes et les femmes, ainsi que les patients de plus et de moins de 65 ans, avaient des réponses généralement similaires. L’irbésartan a été efficace pour réduire la pression sanguine sans distinction de race, bien que l’effet ait été un peu moindre chez les noirs (population généralement alow-rénine).
L’effet de l’irbésartan est manifeste après la firstdose, et il est proche de son plein effet observé à 2 semaines., À la fin d’une exposition de 8 semaines, environ 2/3 de l’effet antihypertenseur était encore présent une semaine après la dernière dose. Hypertension de rebond n’a pas été observé. Aucune modification de la fréquence cardiaque moyenne n’a été observée chez les patients traités par irbésartan dans le cadre des essais contrôlés.,
néphropathie chez les patients diabétiques de Type 2
L’essai de néphropathie diabétique irbésartan (IDNT) a été une étude multicentrique en double aveugle contrôlée par placebo et active menée dans le monde entier chez 1715 patients atteints de diabète de type 2, d’hypertension (sesbp > 135 mmHg ou SeDBP > 85 mmHg), et néphropathie (créatinine sérique de 1,0 à 3,0 mg/dl chez les femelles ou de 1,2 à 3,0 mg/dl chez les mâles et protéinurie ≥ 900 mg/jour). Les Patients ont été randomisés pour recevoir AVAPRO 75 mg, amlodipine 2,5 mg ou un placebo correspondant une fois par jour., Les Patients ont été titrés à une dose d ‘entretien d’ Avapro 300 mg, ou d ‘ amlodipine 10 mg, comme toléré. Des antihypertenseurs supplémentaires (à l’exclusion des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des bloqueurs des canaux calciques) ont été ajoutés au besoin pour atteindre l’objectif de pression artérielle (réduction ≤ 135/85 ou 10 mmHg De La pression artérielle systolique si elle est supérieure à 160 mmHg) chez les patients de tous les groupes.
la population étudiée était composée de 66,5% d’hommes, de 72,9% de moins de 65 ans et de 72% de Blancs (5,0% D’asiatiques/insulaires du Pacifique, 13,3% de Noirs, 4,8% D’Hispaniques)., Les pressions artérielle systolique et diastolique en position assise étaient respectivement de 159 mmHg et de 87 mmHg. Les patients ont participé à l’essai avec une créatinine moyenne de 1,7 mg/dL et une protéinurie moyenne de 4144 mg/jour.
la pression artérielle moyenne atteinte était de 142/77 mmHg pour l’Avapro, de 142/76 mmHg Pour l’amlodipine et de 145/79 mmHg pour le placebo. Dans l’ensemble, 83,0% des patients ont reçu la dose cible d’irbésartan plus de 50% du temps.Les Patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 2,6 ans.,
Le critère d’évaluation composite principal était le temps de survenue de l’un des événements suivants: doublement de la créatinine sérique initiale,insuffisance rénale terminale (IRT; définie par une créatinine sérique ≥ 6 mg/dL,dialyse ou transplantation rénale) ou décès. Le traitement par AVAPRO a entraîné une réduction du risque de 20% par rapport au placebo (p=0,0234) (voir Figure 3 et tableau 1).Le traitement par AVAPRO a également réduit la survenue d’un doublement prolongé de la créatinine de sérum en tant que critère d’évaluation distinct (33%), mais n’a eu aucun effet significatif sur le SRD seul et aucun effet sur la mortalité globale (Voir tableau 1).,
Tableau 1: Idnt: composants du compositeendpoint primaire
Le critère secondaire de l’étude était un composite de mortalité et de morbidité cardiovasculaires (infarctus du myocarde, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral avec déficit neurologique permanent, amputation).,Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement dans ces paramètres. Comparé au placebo, AVAPRO a significativement réduit la protéinurie d’environ 27%, un effet qui était évident dans les 3 mois suivant le début du traitement. AVAPRO a considérablement réduit le taux de perte de fonction rénale (taux de filtration glomérulaire), tel que mesuré par l’inverse de la concentration de créatinine de theserum, de 18,2%.
le Tableau 2 présente les résultats pour les sous-groupes démographiques.Les analyses de sous-groupes sont difficiles à interpréter, et on ne sait pas si ces observations représentent de vraies différences ou des effets fortuits., Pour le critère d’évaluation principal,les effets favorables D’AVAPRO ont été observés chez des patients prenant également d’autres médicaments antihypertenseurs (les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et les inhibiteurs calciques n’étaient pas autorisés), des hypoglycémiants oraux et des hypolipémiants.
Tableau 2: IDNT: principal résultat D’efficacité avec les sous-groupes