KLIINISEN FARMAKOLOGIAN
vaikutusmekanismi
Angiotensiini II on voimakas vasokonstriktori muodostunut fromangiotensin minä reaktio katalysoivat angiotensiini-konvertoivan entsyymin (ACE,kininaasi II). Angiotensiini II on therenin-angiotensiinijärjestelmän ensisijainen vasoaktiivinen hormoni ja tärkeä komponentti hyperpertension patofysiologiassa. Se myös stimuloi aldosteronin eritystä lisämunuaiskuoren kautta.,Irbesartaani estää verisuonia supistava ja aldosteroni-erittävä vaikutuksia ofangiotensin II valikoivasti sitova AT1-angiotensiini II-reseptorin foundin monissa kudoksissa (esim. verisuonten sileässä lihaksessa, lisämunuaisissa). Monissa kudoksissa on myös anAT2-reseptoria, mutta se ei ole mukana kardiovaskulaarisen homeostaasissa.
Irbesartan on erityisen kilpailukykyinen antagonisti AT1receptors kanssa paljon suurempi affiniteetti (yli 8500-kertainen) AT1receptor kuin AT2-reseptoriin ja ei-agonistin toimintaa.,
Saarto AT1-reseptorin poistaa negativefeedback angiotensiini II on reniini eritystä, mutta tuloksena increasedplasma reniiniaktiivisuutta ja verenkierrossa angiotensiini II-älä voittaa vaikutuksilta irbesartan verenpaineeseen.
Irbesartaani ei estä ACE tai reniini tai vaikuttaa otherhormone reseptoreihin tai ionikanavien tiedetään olevan mukana cardiovascularregulation verenpainetta ja natrium-homeostaasin.,
Farmakodynamiikkaa
terveillä koehenkilöillä yhden suun kautta irbesartan annoksia jopa 300 mg tuotti annoksesta riippuvainen esto kompressorin vaikutus ofangiotensin II-infuusiota. Esto oli täydellinen (100%) 4 tunnin kuluessa oraldoses 150 mg tai 300 mg ja osittainen esto säilyi 24 tunnin ajan(60% ja 40% annoksella 300 mg ja 150 mg: n, vastaavasti).
verenpainetautia sairastavilla potilailla, angiotensiini II-receptorinhibition seuraavat krooninen irbesartan aiheuttaa 1,5 – 2-kertainen nousu plasman angiotensiini II-pitoisuus ja a-2 – 3-kertaiseksi nostanut plasman reniinin tasoilla., Aldosteronin pitoisuuksia plasmassa yleensä declinefollowing irbesartaania hallinnon, mutta seerumin kalium-tasot ovat notsignificantly vaikuttaa suositeltuja annoksia.
verenpainetautia sairastavilla potilailla, krooninen suun kautta annoksina ofirbesartan (enintään 300 mg) ei ollut vaikutusta glomerulusten suodatusnopeus, renalplasma virtaus, tai suodatus murto-osa. Useita annoksen tutkimuksissa hypertensivepatients, ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia paasto-triglyseridit,kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, tai paasto glukoosipitoisuus., Seerumin virtsahappopitoisuudella ei ollut vaikutusta suun kautta otetun kroonisen virtsahapon ja nourikosuurisen vaikutuksen aikana.
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
suullinen imeytymistä irbesartan nopea ja completewith absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 60%: sta 80%. Suun kautta vastaaminen AVAPRO, huippupitoisuus plasmassa irbesartan saavutetaan 1,5-2 tuntia annostelun jälkeen. Ruoka ei vaikuta irbesartaanin hyötyosuuteen.
irbesartaanin farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisella annosalueella.,
Jakelu
Irbesartan on 90% sitoutuu seerumin proteiineihin (primarilyalbumin ja α -hapan glykoproteiini), jossa vähäinen sitoutuminen cellularcomponents verta. Keskimääräinen jakautumistilavuus on 53-93 litraa.
eläinkokeet osoittavat, että radioleimattu Irbesartan läpäisee veri-aivoesteen ja istukan. Irbesartaani erittyy imettävien rottien maitoon.
Poistaminen
Yhteensä plasma-ja munuaispuhdistuma ovat välillä 157to 176 mL/min ja 3,0-3,5 mL/min, vastaavasti., Irbesartaanin terminaalisen eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin 11-15 tuntia. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 3 päivän kuluessa. Rajoitettu irbesartaanin kumuloitumista ( < 20%) isobserved plasmassa toistuvan kerran vuorokaudessa-annostelun ja ei ole clinicallyrelevant.
metabolia
irbesartaani on oraalisesti vaikuttava aine, joka ei vaadi biotransformaatiota aktiiviseen muotoon. Irbesartaani metaboloituu viaglukuronidikonjugaation ja oksidaation vaikutuksesta., Suun kautta tai intravenousadministration 14C-merkityn irbesartaanin, yli 80% thecirculating plasman radioaktiivisuudesta johtuu ennallaan irbesartan. Kiertävä metaboliitti on inaktiivinen irbesartaaniglukuronidikonjugaatti (noin 6%). Loput oksidatiiviset metaboliitit eivät lisää merkitsevästi irbesartaanin farmakologista vaikutusta.
in vitro-tutkimukset osoittavat, että irbesartaani oksidoituu primaarisesti CYP2C9: n vaikutuksesta; CYP3A4: n metabolia on vähäistä.
Erittymistä.
Irbesartaani ja sen metaboliitit erittyvät bothbiliary ja munuaisten reittejä., Seuraavat joko suun kautta tai laskimonsisäisesti vastaaminen 14C-merkityn irbesartaanin, noin 20% radioaktiivisuudesta on recoveredin virtsaan ja loput ulosteeseen, kuten irbesartaani tai irbesartanglucuronide.
erityisryhmät
Sukupuoli
Ei ole sukupuoleen liittyviä eroja farmakokinetiikkaan areobserved terveillä iäkkäillä (ikä 65-80 vuotta) tai terveillä nuorilla (ikä 18-40 vuotta) henkilöillä. Hypertensiivisillä potilailla tehdyissä tutkimuksissa irbesartaanin puoliintumisajassa tai kumuloitumisessa ei ole sukupuolieroa, mutta naisilla irbesartaanin plasmakonsentraatio on jonkin verran suurempi (11-44%)., Sukupuolisidonnaista säätöä ei tarvita.
Geriatrian
iäkkäillä potilailla (ikä 65-80 vuotta), irbesartanelimination puoliintumisaika ei ole muuttunut merkittävästi, mutta AUC-ja Cmax-arvot areabout 20% 50% suurempi kuin nuorilla henkilöillä (ikä 18-40 vuotta). AUC-ja Cmax-arvot ovat noin 20-50% suuremmat kuin nuorilla koehenkilöillä (Ikä 18-40 vuotta). Annostuksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen.
Rotu/Etnisyys
terveillä musta aiheita, irbesartaanin AUC-arvot areapproximately 25% suurempi kuin valkoiset; ei ole ero Cmax-arvoihin.,
munuaisten vajaatoiminta
irbesartaanin farmakokinetiikka ei muutu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla eikä hemodialyysipotilailla. Irbesartaani ei poistu hemodialyysissä. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ellei munuaisten vajaatoimintapotilaalla ole myös nestevajausta .
Maksan Vajaatoiminta
irbesartaanin farmakokinetiikkaa seuraavat repeatedoral hallinto eivät ole merkittävästi vaikuttanut potilailla, joilla on lievä tomoderate maksakirroosi., Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla onpaattinen vajaatoiminta.
lääke-Lääke-Interaktio
In vitro-tutkimukset osoittavat, että merkittävä estyminen että hapettunut irbesartan aineenvaihduntatuotteiden kanssa tunnettu sytokromi CYP2C9substrates/estäjien sulphenazole, tolbutamidin ja nifedipiini. Kliinisissätutkimuksissa samanaikaisen irbesartaanin vaikutukset warfariinin farmakodynamiikkaan olivat kuitenkin vähäisiä. In vitro-tietojen perusteella, ei vuorovaikutus olisi beexpected kanssa lääkkeitä, joiden aineenvaihdunta on riippuvainen sytokromi P450isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6 -, 2D6 -, 2E1-tai 3A4.,
eri tutkimuksissa potilailla, jotka saivat maintenancedoses varfariinin, hydroklooritiatsidi, tai digoksiinin irbesartan administrationfor 7 päivää ei ole vaikutusta varfariinin farmakodynamiikkaa (protrombiiniaika)tai digoksiinin farmakokinetiikkaan. Nifedipiinin tai hydroklooritiatsidin samanaikainen käyttö ei vaikuta irbesartaanin farmakokinetiikkaan.,
Eläinten Toksikologian Ja/Tai Farmakologian
Kun raskaana rottia hoidettiin irbesartan alkaen Day0 Päivä 20 raskausviikolla (suun kautta annoksia 50 mg/kg/vrk, 180 mg/kg/päivä, ja 650mg/kg/vrk), lisääntynyt ilmaantuvuus munuaisaltaan kavitaatio, hydroureter ja/orabsence munuaisten papilla havaittiin sikiöiden annoksilla ≥ 50 mg/kg/vrk(vastaa suunnilleen ihmisen suurimpaan suositeltuun annokseen , 300mg/vrk, perustuu kehon pinta-alan perusteella). Ihonalaista turvotusta havaittiin infetusuksilla annoksilla ≥ 180 mg/kg/vrk (noin 4-kertainen MIEHONREUNAN pinta-alaan verrattuna)., Koska näitä poikkeamia ei havaittu rotilla, jotka irbesartanexposure (suun kautta otettavaa annosta, 50, 150 ja 450 mg/kg/vrk) oli rajoitettu gestationdays 6 15, ne näkyvät heijastavat myöhään raskausajan vaikutukset lääkkeen. Inpregnant kaniineilla irbesartaaniannos 30 mg/kg/vrk suun kautta liittyi isälliseen kuolleisuuteen ja raskaudenkeskeytykseen. Elossa naaraat saavat tällä annoksella (about1.5 kertaa MRHD kehon pinta-alan perusteella) oli hieman enemmän earlyresorptions ja vastaava lasku eläviä sikiöitä. Irbesartaanin havaittiin läpäisevän istukan rotilla ja kaniineilla.,
Kliiniset Tutkimukset
Verenpainetauti
verenpainetta alentavaa vaikutusta AVAPRO tarkasteltiin 7placebo-ohjattu 8 – 12 viikon tutkimuksissa potilailla, joilla oli lähtötilanteessa diastolicblood paineet 95 110 mmHg. 1-900 mg: n annokset sisällytettiin näihin potilaisiin, jotta irbesartaanin annosväli voitiin tutkia täysin. Nämä studiesallowed vertailu kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa hoito on 150 mg/päivä, comparisonsof huippu-ja minimipitoisuudet vaikutuksia, ja vertailuja vastausta sukupuolen, iän ja rodun.,Kaksi seitsemästä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa tunnistettu edellä tarkastellut theantihypertensive vaikutukset irbesartaanin ja hydroklooritiatsidin yhdistelmää.
7 tutkimuksissa irbesartan yksinään mukana yhteensä 1915 potilasta, satunnaistettu irbesartan (1 – 900 mg) ja 611 patientsrandomized lumelääkkeeseen. Kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja 300 mg edellyttäen, statisticallyand kliinisesti merkittävästi vähentää systolinen ja diastolinen pressurewith läpi (24 tuntia annoksen jälkeen) vaikutuksia sen jälkeen, kun 6-12 viikkoa treatmentcompared lumelääkkeeseen, noin 8-10/5-6 mmHg ja 8-12/5-8 mmHg, vastaavasti., Vaikutus ei lisääntynyt yli 300 mg: n annoksilla. Systoliseen ja diastoliseen paineeseen kohdistuvien vaikutusten vastesuhteet esitetään kuvissa 1 ja 2.
kuvat 1 ja 2
Kerran vuorokaudessa otettuna terapeuttisia annoksia ofirbesartan antoi huippu vaikutuksia noin 3-6 tuntia ja yksi ambulatoryblood pressure monitoring tutkimus, jälleen noin 14 tuntia. Tämä havaittiin sekä kerran päivässä että kahdesti päivässä annettavalla annoksella., Systolisen ja diastolisen vasteen pienin ja suurin suhde oli yleensä 60-70%. Vuonna continuousambulatory verenpaineen seuranta tutkimus, oncedaily annostelu 150 mg gavetrough ja tarkoittaa 24-tunnin vastaukset samankaltaisia kuin mitä on havaittu potilailla, receivingtwice-päivittäinen annostelu samalla koko päivittäinen annos.
kontrolloiduissa tutkimuksissa, lisäksi irbesartan tohydrochlorothiazide annoksia 6.25 mg, 12.5 mg tai 25 mg valmistettu uusi annos-relatedreductions verenpaineen samanlaisia kuin ne, jotka on saatu saman monotherapydose irbesartan., HCTZ: llä oli myös suunnilleen additiivinen vaikutus.
iän, sukupuolen ja rodun alaryhmien analyysi osoitti, että miehillä ja naisilla sekä yli ja alle 65-vuotiailla potilailla vasteet olivat samankaltaiset. Irbesartaani vähensi tehokkaasti rotuun kuulumatonta verenpainetta, vaikka vaikutus oli jonkin verran vähäisempi mustilla (yleensä alow-reniinipopulaatiolla).
irbesartaanin vaikutus on ilmeinen firstdosen jälkeen, ja se on lähellä täydellistä havaittua vaikutusta 2 viikon kuluttua., AN8 viikon altistuksen päättyessä noin 2/3 verenpainevaikutuksesta oli vielä viikon kuluttua viimeisestä annoksesta. Rebound-vaikutusta verenpaineeseen ei havaittu. Irbesartaanilla hoidetuilla potilailla sydämen keskimääräinen syke ei muuttunut inkontrolloiduissa tutkimuksissa.,
Nefropatia Tyypin 2 Diabeetikoilla
Irbesartan Diabeettinen Nefropatia Tutkimusta (IDNT) oli arandomized, lumelääkkeellä ja aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskus-studyconducted maailmanlaajuisesti vuonna 1715 potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, kohonnut verenpaine (SeSBP > 135 mmHg tai istuen mitattu diastolinen verenpainearvo > 85 mmHg), ja nefropatia (seerumin kreatiniini 1.0 to3.0 mg/dL naisilla 1,2-3,0 mg/dL miehillä ja proteinuria ≥ 900 mg/vrk). Potilaat satunnaistettiin saamaan AVAPRO 75 mg, amlodipiinia 2,5 mg,tai sopivaa lumelääkettä kerran vuorokaudessa., Potilaat titrattiin 300 mg: n ylläpitoannokseen tai 10 mg: n amlodipiiniannokseen siedetyn mukaisesti. Muita verenpainelääkkeitä(ei kuitenkaan ACE: n estäjien, angiotensiini II-reseptorin antagonistit ja calciumchannel salpaajat) lisättiin tarvittaessa saavuttaa verenpaineen tavoite( ≤ 135/85 tai 10 mmHg systolinen verenpaine, jos korkeampi than160 mmHg) potilailla, kaikissa ryhmissä.
tutkimuksen väestöstä oli 66,5% miehiä, 72,9 prosenttia alle 65 vuoden ikä, ja 72% Valkoinen (Aasian/Tyynenmeren Islander 5.0%, Musta 13.3%, Hispanic4.8%)., Istuen mitatun systolisen verenpaineen keskiarvo lähtötilanteessa oli 159mmhg ja diastolisen verenpaineen keskiarvo 87 mmHg. Tutkimukseen osallistui potilaita, joiden kreatiniiniarvo oli 1,7 mg/dL ja keskimääräinen proteinuria 4144 mg / vrk.
keskimääräinen verenpaine oli saavutettu 142/77 mmHg forAVAPRO, 142/76 mmHg amlodipiinin, ja 145/79 mmHg lumeryhmässä. Kaiken kaikkiaan 83.0%potilaista sai kohde-annos irbesartan yli 50% ajasta.Potilaita seurattiin keskimäärin 2,6 vuoden ajan.,
ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli aika occurrenceof jokin seuraavista tapahtumista: kaksinkertaistaminen lähtötilanteessa seerumin kreatiniini,loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD; määritelty seerumin kreatiniini ≥ 6 mg/dL,dialyysihoitoa tai munuaisensiirron jälkeen), tai kuolema. Hoidon AVAPRO resultedin 20% riskin pieneneminen vs. plasebo (p=0.0234) (ks. Kuva 3 ja Taulukko 1).AVAPRO-hoito vähensi myös pitkäkestoisen kreatiniiniarvon kaksinkertaistumisen esiintymistä erillisenä päätetapahtumana (33%), mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta onESRD: hen yksinään eikä vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen (KS.Taulukko 1).,tes ja PrimaryEndpoint (Seerumin Kreatiniiniarvojen Kaksinkertaistumista, loppuvaiheen munuaissairaus tai Kaikki-CauseMortality)
prosenttiosuudet potilaista kokee tapahtuman aikana tutkimuksen voidaan nähdä Taulukossa 1 alla:
Taulukko 1: IDNT: Komponenttien Ensisijainen CompositeEndpoint
toissijainen päätetapahtuma oli yhdistetty ofcardiovascular kuolleisuus ja sairastuvuus (sydäninfarkti, hospitalizationfor sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus, joilla on pysyviä neurologisia alijäämä, amputaatio).,Ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja hoitoryhmien näillä päätepisteet. Lumelääkkeeseen verrattuna AVAPRO vähensi merkitsevästiproteinuriaa noin 27%, mikä oli havaittavissa 3 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. AVAPRO merkittävästi vähensi menetys renalfunction (glomerulusten suodatusnopeus), mitattuna vastavuoroinen theserum kreatiniinipitoisuus, 18,2%.
taulukossa 2 esitetään demografisten alaryhmien tulokset.Alaryhmäanalyysit ovat vaikeasti tulkittavia, eikä tiedetä, edustavatko ne todellisia eroja vai sattuman vaikutuksia., Ensisijainen päätetapahtuma,AVAPRO on suotuisat vaikutukset havaittiin potilailla, jotka käyttävät myös otherantihypertensive lääkkeitä (angiotensiini II-reseptorin antagonistien,angiotensiini-konvertoivan-entsyymin estäjät ja kalsiumkanavan salpaajat olivat kieltämistä), suun diabeteslääke, ja lipidejä alentavat aineet.
Taulukko 2: IDNT: ensisijainen Tehotulos WithinSubgroups