KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor dannet fromangiotensin jeg i en reaktion katalyseret af angiotensin-converting enzym (ACE,kininase II). Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon af therenin-angiotensinsystemet og en vigtig komponent i patofysiologien afhypertension. Det stimulerer også aldosteronsekretion af binyrebarken.,Irbesartan blokerer vasokonstriktor og aldosteron-secernerende effekter ofangiotensin II ved selektivt bindingen til AT1 angiotensin II-receptor foundin mange væv (fx, vaskulære glatte muskelceller, binyrerne). Der er også anAT2 receptor i mange væv, men det er ikke involveret i kardiovaskulærhomeostase.
Irbesartan er en specifik kompetitiv antagonist af AT1receptors med en langt større affinitet (mere end 8500-fold) for AT1receptor end for AT2-receptoren og ingen agonist-aktivitet.,
Blokade af AT1-receptoren fjerner negativefeedback af angiotensin II på renin sekretion, men den resulterende increasedplasma renin aktivitet og cirkulerende angiotensin II ikke overvinde theeffects af irbesartan på blodtrykket.Irbesartan hæmmer ikke ACE eller renin og påvirker ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler, som vides at være involveret i den kardiovaskulære regulering af blodtryk og natriumhomeostase.,
Farmakodynamik
I raske forsøgspersoner, enkelt oral irbesartan doser på op til 300 mg produceret dosis-afhængige hæmning af pressor effekt ofangiotensin II infusioner. Hæmningen var fuldstændig(100%) 4 timer efter oraldoser på 150 mg eller 300 mg, og delvis hæmning blev opretholdt i 24 timer (henholdsvis 60% og 40% ved 300 mg og 150 mg).
I hypertensive patienter, angiotensin II receptorinhibition følgende kronisk administration af irbesartan forårsager en 1,5 – 2 imod-fold stigning i angiotensin II plasma-koncentration og en 2 – til 3-fold increasein plasma-renin niveauer., Plasmakoncentrationerne af aldosteron falder generelt efter irbesartan-administration, men serumkaliumniveauerne påvirkes ikke signifikant ved anbefalede doser.
hos hypertensive patienter havde kroniske orale doser afirbesartan (op til 300 mg) ingen effekt på glomerulær filtreringshastighed, renalplasma Flo.eller filtreringsfraktion. I flere dosisundersøgelser hos hypertensivepatienter var der ingen klinisk vigtige virkninger på fastende triglycerider,totalt kolesterol, HDL-kolesterol eller fastende glukosekoncentrationer., Der var ingen effekt på serumurinsyre under kronisk oral administration og nouricosuric effekt.
farmakokinetik
Absorption
den orale absorption af irbesartan er hurtig og kompletmed en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på 60% til 80%. Efter oral administration af AVAPRO opnås maksimale plasmakoncentrationer af irbesartan 1, 5-2 timer efter dosering. Fødeindtagelse påvirker ikke irbesartans biotilgængelighed.Irbesartan udviser lineær farmakokinetik over det terapeutiske dosisinterval.,
Distribution
Irbesartan bindes 90% til serumproteiner (primært albumin og α-syre glycoprotein) med ubetydelig binding til blodkomponenter. Det gennemsnitlige distributionsvolumen er 53 Til 93 liter.
undersøgelser på dyr indikerer, at radioaktivt mærket irbesartaneaeakly krydser blod-hjerne-barrieren og placenta. Irbesartan udskilles imælken hos diegivende rotter.
Afskaffelse
Alt plasma-og nyre-godkendelser er i intervallet 157to 176 mL/min og 3.0 til 3.5 mL/min, hhv., Den terminale elimineringhalvtiden for irbesartan er gennemsnitlig 11-15 timer. Steady-state koncentrationeropnås inden for 3 dage. Begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) observeres i plasma ved gentagen dosering dailyn gang dagligt og er ikke klinisk relevant.Irbesartan er et oralt aktivt middel, der ikke kræver biotransformation til en aktiv form. Irbesartan metaboliseres ved konjugering og O .idation af viaglucuronid., Efter oral eller intravenøs administration af 14C-mærket irbesartan kan mere end 80% af den cirkulerende radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Den primære cirkulerende metabolit er det inaktive irbesartan glucuronidkonjugat (cirka 6%). De resterende o .idative metabolitter bidrager ikke betydeligttil irbesartans farmakologiske aktivitet.
In vitro-studier indikerer, at irbesartan primært o .ideres af CYP2C9; CYP3A4-metabolisme er ubetydelig.
udskillelse
Irbesartan og dets metabolitter udskilles via atrium og nyre., Efter enten oral eller intravenøs administration af 14C-mærket irbesartan, genfindes ca. 20% af radioaktiviteten i urinen og resten i fæces som irbesartan eller tadalafil.
specifikke populationer
køn
ingen kønsrelaterede forskelle i farmakokinetikken er observeret hos raske ældre (alder 65-80 år) eller hos raske unge (alder 18-40 år) forsøgspersoner. I undersøgelser af hypertensive patienter er der ingen kønsforskel i halveringstid eller akkumulation, men der ses noget højere plasmaconcentrationer af irbesartan hos kvinder (11% -44%)., Ingen se. – relateretdoseringsjustering er nødvendig.
geriatri
hos ældre personer (alder 65-80 år) ændresartartanelimineringshalveringstiden ikke signifikant, men AUC-og CMA. – værdierne er omkring 20% til 50% større end hos unge forsøgspersoner (alder 18-40 år). 20% til 50% større end hos unge forsøgspersoner (alder18-40 år). Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.
Race/etnicitet
hos raske sorte forsøgspersoner er irbesartan AUC-værdier omtrent 25% større end hvide; der er ingen forskel i CMA. – værdier.,
nedsat nyrefunktion
irbesartans farmakokinetik er ikke ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos patienter i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med barn til svært nedsat nyrefunktion, medmindre en patient med nedsat nyrefunktion også er udtømt .
leverinsufficiens
irbesartans farmakokinetik efter gentagen administration påvirkes ikke signifikant hos patienter med let tomoderat levercirrhose., Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter medhepatisk insufficiens.
Lægemiddelinteraktioner
In vitro undersøgelser viser signifikant hæmning af theformation i oxideret irbesartan metabolitter med den kendte cytokrom CYP2C9substrates/hæmmere sulphenazole, tolbutamide og nifedipin. I kliniske undersøgelser var konsekvenserne af samtidig irbesartan på farmakodynamikken afararfarin imidlertid ubetydelige. Baseret på In vitro-data forventes ingen interaktion med lægemidler, hvis metabolisme er afhængig af cytokrom P450isoen .ymer 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 eller 3A4.,
I separate undersøgelser af patienter, der modtager maintenancedoses af warfarin, hydrochlorthiazid, eller digoxin, irbesartan administrationfor 7 dage har ingen effekt på farmakodynamik af warfarin (protrombintid)eller farmakokinetik af digoxin. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration af nifedipin eller hydrochlorthia .id.,
Animalske Toksikologi Og/Eller Farmakologi
Når gravide rotter, der blev behandlet med irbesartan fra Day0 til 20 dage af drægtighedsperioden (orale doser på 50 mg/kg/dag, 180 mg/kg/dag, og 650mg/kg/dag), steg antallet af tilfælde af nyre-bækken kavitation, hydroureter og/orabsence af renal papilla blev observeret i fostre i doser ≥ 50 mg/kg/dag(omtrent svarende til den maksimale anbefalede humane dosis , 300 mg/dag, på en overflade grundlag). Subkutant ødem blev observeret infetuses ved doser ≥ 180 mg/kg/dag (omkring 4 gange MRHD på en bodysurface område-basis)., Da disse anomalier blev ikke observeret i rotter, hvor irbesartanexposure (orale doser af 50, 150 og 450 mg/kg/dag) var begrænset til gestationdays 6 til 15, de synes at afspejle slutningen af graviditeten for bivirkninger af lægemidlet. Hos gravide kaniner blev perorale doser på 30 mg irbesartan/kg/dag forbundet med mortalitet og abort. Overlevende kvinder, der modtager denne dosis (about1.5 gange MRHD på en overflade grundlag) havde en svag stigning i earlyresorptions og et tilsvarende fald i levende fostre. Irbesartan blev fundetover placentabarrieren hos rotter og kaniner.,
Kliniske Undersøgelser
Hypertension
Den antihypertensive virkningerne af AVAPRO blev undersøgt i 7placebo-kontrolleret 8 – til 12-ugers forsøg i patienter med baseline diastolicblood pres fra 95 til 110 mmHg. Der blev inkluderet doser på 1 til 900 mg i disse forsøg for fuldt ud at undersøge dosisintervallet for irbesartan. Disse undersøgelser gav mulighed for sammenligning af regimer 150N eller to gange dagligt ved 150 mg / dag, sammenligninger af peak-og trugeffekter og sammenligninger af respons efter køn, alder og race.,To af de syv placebokontrollerede undersøgelser, der er identificeret ovenfor, undersøgte den antihypertensive effekt af irbesartan og hydrochlorthia .id i kombination.de 7 studier med irbesartan monoterapi omfattede i alt 1915 patienter randomiseret til irbesartan (1-900 mg) og 611 patienter, der blev randomiseret til placebo. En gang-daglig dosis på 150 mg og 300 mg givet statisticallyand klinisk signifikant fald i det systoliske og diastoliske blodtryk pressurewith trug (for 24 timer efter dosis effekter efter 6 til 12 uger af treatmentcompared til placebo, på omkring 8-10/5-6 mmHg og 8-12/5-8 mmHg, hhv., Der sås ingen yderligere stigning i effekt ved doser større end 300 mg. Forholdet mellem dosering og respons for effekter på systolisk og diastolisk tryk er vist i Figur 1 og 2.
Tal 1 og 2
en Gang-daglig indgift af terapeutiske doser ofirbesartan gav peak effekt på omkring 3 til 6 timer, og i en ambulatoryblood pressure monitoring undersøgelse, igen omkring 14 timer. Dette blev set med både daglig og to gange daglig dosering., Forholdet mellem det systoliske og det diastoliske respons var generelt mellem 60% og 70%. I en kontinuerlig blodtryksovervågningsundersøgelse gives en gang daglig dosering med 150 mg gennem og gennemsnitlig 24-timers respons svarende til dem, der observeres hos patienter, der modtager to gange daglig dosering i samme samlede daglige dosis.
I kontrollerede forsøg, tilsætning af irbesartan tohydrochlorothiazide doser på 6,25 mg 12,5 mg eller 25 mg produceret yderligere dosis-relatedreductions i blodtryk svarende til dem, der opnås med det samme monotherapydose af irbesartan., HCT.havde også en tilnærmelsesvis additiv virkning.
Analyse af alder, køn og race undergrupper af patientsshowed, at mænd og kvinder, og patienter over og under 65 år, hadgenerally lignende reaktioner. Irbesartan var effektivt til at reducere blodtrykketuanset race, selv om effekten var noget mindre hos sorte (sædvanligvis Alo.-renin population).
effekten af irbesartan er tydelig efter den første dosis, og den er tæt på den fulde observerede effekt efter 2 uger., 2/3 af den antihypertensive virkning stadig var til stede en uge efter den sidste dosis. Rebound hypertension blev ikke observeret. Der var stort set ingen ændring i den gennemsnitlige hjertefrekvens hos irbesartan-behandlede patienter i kontrollerede forsøg.,
Nefropati hos Type 2 Diabetiske Patienter
Irbesartan Diabetisk Nefropati Trial (IDNT) var arandomized, placebo og aktiv-kontrolleret, dobbelt-blind, multicenter studyconducted på verdensplan i 1715 patienter med type 2-diabetes, hypertension (SeSBP > 135 mmHg eller SeDBP > 85 mmHg), og nefropati (serum kreatinin 1.0, 3.0 mg/dL hos kvinder eller 1,2-3,0 mg/dL hos mænd og proteinuri ≥ 900 mg/dag). Patienterne blev randomiseret til at modtage Avapro 75 mg,amlodipin 2,5 mg eller matchende placebo dailyn gang dagligt., Patienterne blev titreret til en vedligeholdelsesdosis af Avapro 300 mg eller amlodipin 10 mg, som tolereret. Supplerende blodtrykssænkende midler(bortset fra ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor-antagonister og calciumchannel blokkere) blev tilføjet som er nødvendig for at opnå blodtryk mål( ≤ 135/85 eller 10 mmHg reduktion i systolisk blodtryk højere, hvis than160 mmHg) for patienter i alle grupper.
undersøgelsen var befolkningen 66.5% mænd, 72.9% under 65 yearsof alder, og 72% Hvide (Asian/Pacific Islander 5.0%, Sort På 13,3%, Hispanic4.8%)., Det gennemsnitlige baseline systoliske og diastoliske blodtryk var henholdsvis 159 mmHg og 87 mmHg. Patienterne gik ind i forsøget med en meanserum-kreatinin på 1, 7 mg/dL og gennemsnitlig proteinuri på 4144 mg/dag.
det opnåede gennemsnitlige blodtryk var 142/77 mmHg forAVAPRO, 142/76 mmHg for amlodipin og 145/79 mmHg for placebo. Generelt fik 83, 0% af patienterne måldosis af irbesartan over 50% af tiden.Patienterne blev fulgt i en gennemsnitlig varighed på 2, 6 år.,
det primære sammensatte endepunkt var tidspunktet for forekomst af en af følgende hændelser: fordobling af baseline serumkreatinin,nyresygdom i slutstadiet (ESRD; defineret ved serumkreatinin 6 6 mg / dL,dialyse eller nyretransplantation) eller død. Behandling med AVAPRO resulterede i en risikoreduktion på 20% versus placebo (p=0, 0234) (se figur 3 og tabel 1).Behandling med AVAPRO også reduceret forekomsten af vedvarende fordobling ofserum kreatinin som en separat endpoint (33%), men havde ingen signifikant effekt onESRD alene, og ingen effekt på den samlede dødelighed (se Tabel 1).,tes af PrimaryEndpoint (Fordobling af Serum Kreatinin, End-Stage Renal Disease eller Alle-CauseMortality)
Den procentdel af patienter, der oplever en begivenhed duringthe løbet af undersøgelsen kan ses i Tabel 1 nedenfor:
Tabel 1: IDNT: Komponenter af den Primære CompositeEndpoint
Det sekundære endpoint af undersøgelsen var en sammensat ofcardiovascular dødelighed og sygelighed (myokardieinfarkt, hospitalizationfor hjerteanfald, slagtilfælde med permanente neurologiske underskud, amputation).,Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupper i disse endepunkter. 27%, en effekt, der var tydelig inden for 3 måneder efterstartbehandling. AVAPRO reducerede signifikant tabet af nyfunktion (glomerulær filtreringshastighed), målt ved reciprok af theserum creatinin koncentration, med 18,2%.
tabel 2 viser resultater for demografiske undergrupper.Undergruppeanalyser er vanskelige at fortolke, og det vides ikke, om disse observationer repræsenterer sande forskelle eller tilfældige effekter., For det primære endepunkt,AVAPRO positive effekter blev set hos patienter, som også tager otherantihypertensive medicin (angiotensin II-receptor-antagonister,angiotensin-konvertering-enzym-hæmmere og calcium kanal blokkere var notallowed), orale hypoglykæmiske lægemidler, og lipid-sænkende midler.tabel 2: IDNT: primært Effektresultat inden for undergrupper