KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Angiotensin II je silný vazokonstriktor tvořil fromangiotensin jsem v reakci katalyzované angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE,kininázu II). Angiotensin II je primární vazoaktivní hormon systému therenin-angiotensin a důležitou složkou patofyziologiehypertenze. Stimuluje také sekreci aldosteronu kůrou nadledvin.,Irbesartan blokuje vazokonstrikční a aldosteronem vylučující účinkyangiotensin II selektivní vazbou na receptor AT1 angiotensinu II v mnoha tkáních(např. V mnoha tkáních je také receptor anAT2, ale není zapojen do kardiovaskularhomeostázy.
přípravek Irbesartan je specifický kompetitivní antagonista AT1receptors s mnohem větší afinitu (více než 8500-krát) pro AT1receptor, než k receptoru AT2 a žádnou agonistickou aktivitu.,
Blokáda AT1 receptoru odstraňuje negativefeedback angiotensinu II na sekreci renin, ale výsledný increasedplasma aktivity reninu a cirkulující angiotenzin II nemají překonat theeffects irbesartanu na krevní tlak.
přípravek Irbesartan neinhibuje ACE nebo renin nebo ovlivnit otherhormone receptory nebo iontové kanály známo, že se podílí na cardiovascularregulation krevního tlaku a homeostázy sodíku.,
Farmakodynamika
U zdravých jedinců, jednorázové perorální přípravek irbesartan v dávkách až 300 mg vyvolalo na dávce závislé inhibici presorické účinek ofangiotensin II infuze. Inhibice byla dokončena(100%) 4 hodiny po oraldózách 150 mg nebo 300 mg a částečná inhibice byla udržována po dobu 24 hodin (60% a 40% při 300 mg a 150 mg).
u pacientů s hypertenzí způsobuje příjem angiotensinu II po chronickém podání irbesartanu 1, 5 – až 2násobné zvýšení plazmatické koncentrace angiotensinu II a 2-až 3násobné zvýšení plazmatických hladin reninu., Plazmatické koncentrace aldosteronu obecně klesajísledující podávání irbesartanu, ale hladiny draslíku v séru nejsou v doporučených dávkách významně ovlivněny.
u pacientů s hypertenzí neměly chronické perorální dávky irbesartanu (do 300 mg) žádný vliv na rychlost glomerulární filtrace, tok renalplasmy nebo filtrační frakci. Ve studiích s více dávkami u hypertenzívepacientů nebyly klinicky důležité účinky na triglyceridy nalačno, celkový cholesterol, HDL-cholesterol nebo koncentrace glukózy nalačno., Při chronickém perorálním podání neměl žádný účinek na kyselinu močovou v séru a nourikosurický účinek.
farmakokinetika
absorpce
perorální absorpce irbesartanu je rychlá a úplná s průměrnou absolutní biologickou dostupností od 60% do 80%. Po perorálním podání přípravku AVAPRO se maximální plazmatické koncentrace irbesartanu dosáhne 1, 5 až 2 hodiny po podání. Potraviny neovlivňují biologickou dostupnost irbesartanu.
Irbesartan vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém rozmezí dávek.,
distribuce
Irbesartan je 90% vázán na sérové proteiny (primarilyalbumin a α-kyselý glykoprotein) se zanedbatelnou vazbou na buňkukomponenty krve. Průměrný distribuční objem je 53 až 93 litrů.
studie na zvířatech naznačují, že radiolabeled irbesartanweakly prochází hematoencefalickou bariérou a placentou. Irbesartan se vylučujemléko kojících potkanů.
eliminace
celkové plazmatické a renální clearance jsou v rozmezí 157 až 176 mL/min a 3, 0 až 3, 5 mL/min., Terminální eliminacepůl života irbesartanu je v průměru 11 až 15 hodin. Koncentrace v ustáleném stavujsou dosaženy do 3 dnů. Omezená akumulace irbesartanu ( < 20%) isobserved v plazmě se při opakovaném podávání jednou denně a není clinicallyrelevant.
metabolismus
Irbesartan je perorálně aktivní látka, která nevyžaduje biotransformaci do aktivní formy. Irbesartan je metabolizován viaglukuronidovou konjugací a oxidací., Po perorálním nebo intravenózním podání irbesartanu značeného 14C lze více než 80% radioaktivity v plazmě přičíst nezměněnému irbesartanu. Theprimární cirkulující metabolit je neaktivní konjugát irbesartanu glukuronidu (přibližně 6%). Zbývající oxidační metabolity významně nepřidávají k farmakologické aktivitě irbesartanu.
In vitro studie naznačují, že irbesartan je oxidovánprimárně CYP2C9; metabolismus CYP3A4 je zanedbatelný.
vylučování
Irbesartan a jeho metabolity se vylučují oběma cestami a renálními cestami., Po perorálním nebo intravenózním podání irbesartanu značeného 14C se přibližně 20% radioaktivity obnoví v moči a zbytek ve stolici, jako je irbesartan nebo irbesartanglukuronid.
specifické populace
Sex
u zdravých starších osob (věk 65-80 let) nebo u zdravých mladých (věk 18-40let) nejsou pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice. Ve studiích s hypertenzí neexistuje žádný sexrozdíl v poločasu nebo akumulaci, ale u žen jsou pozorovány poněkud vyšší plazmakoncentrace irbesartanu (11% -44%)., Není nutná úprava dávkování související se sexem.
geriatrie
u starších osob (věk 65-80 let) není poločas irbesartaneliminace významně změněn, ale hodnoty AUC a Cmax jsou přibližně o 20% až 50% vyšší než hodnoty mladých jedinců (věk 18-40 let). Hodnoty Aucand Cmax jsou o 20% až 50% vyšší než hodnoty mladých subjektů (věk18-40 let). U starších pacientů není nutná úprava dávkování.
Rasa / Etnicita
u zdravých černých jedinců jsou hodnoty AUC irbesartanu přibližně o 25% vyšší než u bílých; neexistuje žádný rozdíl v hodnotách Cmax.,
poškození ledvin
farmakokinetika irbesartanu se nemění u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na hemodialýze. Irbesartan není odstraněn hemodialýzou. U pacientů se závažným poškozením ledvin není nutná úprava dávkování, pokud není pacient s poruchou funkce ledvin také vyčerpán .
jaterní nedostatečnost
farmakokinetika irbesartanu po opakovaném podání není významně ovlivněna u pacientů s mírnou tomoderovanou cirhózou jater., U pacientů není nutná žádná úprava dávkyhepatální nedostatečnost.
lékové interakce
In vitro studie ukazují významnou inhibici tvorby oxidovaných metabolitů irbesartanu se známými cytochromem Cyp2c9substráty / inhibitory sulfenazol, tolbutamid a nifedipin. V klinických studiích však byly důsledky souběžného irbesartanu na farmakodynamiku warfarinu zanedbatelné. Na základě in vitro dat, bez interakce by s účinky léků, jejichž metabolismus je závislý na cytochromu P450isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 nebo 3A4.,
V samostatných studiích u pacientů léčených maintenancedoses warfarinu, hydrochlorothiazid, digoxin nebo, irbesartan administrationfor 7 dní nemá žádný účinek na farmakodynamiku warfarinu (protrombinový čas)nebo farmakokinetiku digoxinu. Farmakokinetika irbesartanu není ovlivněna současným podáváním nifedipinu nebo hydrochlorothiazidu.,
Zvířat, Toxikologie A/Nebo Farmakologie
Při březích potkanů byli léčeni přípravkem irbesartan z Day0 na Den 20 gestace (perorální dávky 50 mg/kg/den, 180 mg/kg/den, a 650 mg/kg/den), zvýšený výskyt ledvinných pánviček, hydroureter a/orabsence renální papily byly pozorovány u plodů v dávkách ≥ 50 mg/kg/den(což odpovídá přibližně maximální doporučené dávce u člověka , 300 mg/den, na základě plochy povrchu těla). Subkutánní edém byl pozorován v dávkách ≥ 180 mg / kg / den (asi 4krát MRHD na bázi bodysurface)., Jak tyto anomálie byly pozorovány u potkanů, ve které irbesartanexposure (perorální dávky 50, 150 a 450 mg/kg/den) byla omezena na gestationdays 6 do 15 let, zdá se, odrážejí pozdní gestační účinky léku. U těhotných králíků byly spojeny perorální dávky 30 mg irbesartanu/kg / denmateřská úmrtnost a potrat. Přežívající ženy, které dostávaly tuto dávku (asi 1,5 násobek MRHD na bázi povrchu těla), měly mírné zvýšení počátečních hodnot a odpovídající snížení živých plodů. Byl nalezen irbesartank překročení placentární bariéry u potkanů a králíků.,
Klinické Studie
vysoký krevní tlak
antihypertenzní účinky AVAPRO byly zkoumány v 7placebo-kontrolované 8 – až 12-týdenních studiích u pacientů s výchozí diastolicblood tlaky 95 do 110 mm hg. V těchto dávkách byly zahrnuty dávky 1 až 900 mg, aby bylo možné plně prozkoumat dávkový rozsah irbesartanu. Tyto studiesallowed srovnání jednou nebo dvakrát denně režimů na 150 mg/den, comparisonsof maximální a minimální účinky, a srovnání odpovědí podle pohlaví, věku a rasy.,Dvě ze sedmi výše uvedených placebem kontrolovaných studií zkoumaly antiantihypertenzní účinky irbesartanu a hydrochlorothiazidu v kombinaci.
7 studií monoterapie irbesartanem zahrnovalo celkem 1915 pacientů randomizovaných na irbesartan (1 – 900 mg) a 611 pacientůrandomizované na placebo. Jednou denně v dávkách 150 mg a 300 mg za předpokladu, statisticallyand klinicky významné snížení systolického a diastolického krevního pressurewith účinku (24 hodin po podání dávky) účinky po 6-12 týdnech treatmentcompared s placebem, asi 8-10/5-6 mmHg a 8-12/5-8 mm hg, resp., Další zvýšení účinku bylo pozorováno při dávkách vyšších než 300 mg. Thedose-odezva vztahy pro vliv na systolický a diastolický tlak areshown na Obrázcích 1 a 2.
Čísla 1 a 2,
Jednou-denní podávání terapeutických dávek ofirbesartan dal peak účinky na přibližně 3 až 6 hodin a v jednom ambulatoryblood monitorování tlaku studium, opět kolem 14 hodin. To bylo pozorováno u oboujednou denně a dvakrát denně., Poměry mezi systolickým a systolickým vrcholem a podiastolickou odpovědí byly obecně mezi 60% až 70%. V continuousambulatory monitorování krevního tlaku studie, oncedaily dávkování 150 mg gavetrough a průměrné 24-hodinové reakce, podobné těm, které pozorovány u pacientů receivingtwice-denní podávání stejné celkové denní dávky.
V kontrolovaných studiích, přidání irbesartanu tohydrochlorothiazide dávky 6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg vyvolalo další dávku-relatedreductions krevního tlaku podobné těm, kterých bylo dosaženo se stejnou monotherapydose irbesartanu., HCTZ měl také přibližně aditivní účinek.
analýza věku, pohlaví a rasových podskupin pacientůukázalo se, že muži a ženy a pacienti starší 65 let měli obecně podobné odpovědi. Irbesartan byl účinný při snižování krevního tlakubez ohledu na rasu, ačkoli účinek byl o něco menší u černochů (obvykle populace alow-renin).
účinek irbesartanu je patrný po prvnídose a je téměř jeho plně pozorovaný účinek po 2 týdnech., Na konci expozice v týdnu an8 bylo přibližně 2/3 antihypertenzního účinku stále přítomno jeden týden po poslední dávce. Rebound hypertenze nebyla pozorována. U pacientů léčených irbesartanem v kontrolovaných studiích nedošlo k žádné změně průměrné srdeční frekvence.,
Nefropatie U Pacientů s Diabetem Typu 2
přípravek Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) byl arandomized, placebem a aktivní látkou kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studyconducted po celém světě v roce 1715 pacientů s diabetem 2. typu, hypertenze (SeSBP > 135 mmHg nebo SeDBP > 85 mmHg) a nefropatie (sérového kreatininu 1.0 do3.0 mg/dL u žen nebo 1,2 do 3,0 mg/dL u mužů a proteinurií ≥ 900 mg/den). Pacienti byli randomizováni, aby dostávali AVAPRO 75 mg, amlodipin 2, 5 mg nebo odpovídající placebo jednou denně., Pacienti byli titrováni na udržovací dávkuavapro 300 mg nebo amlodipin 10 mg, jak je tolerováno. Další antihypertenziva(vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotensin II a calciumchannel blokátory) byly přidány jako potřebné k dosažení krevního tlaku cíl( ≤ 135/85 nebo 10 mmHg, snížení systolického krevního tlaku, pokud je vyšší than160 mmHg), u pacientů ve všech skupinách.
studijní populace byla 66.5% mužů, 72.9% pod 65 let věku, a 72% Bílá (Asie/Pacifik Ostrovan 5.0%, Černý 13.3%, Hispanic4.8%)., Průměrná výchozí hodnota systolického a diastolického krevního tlaku byla 159mhg a 87 mmHg. Pacienti vstoupili do studie s prostředkemserum kreatinin 1, 7 mg/dL a průměrná proteinurie 4144 mg/den.
průměrný dosažený krevní tlak byl 142/77 mmHg forAVAPRO, 142/76 mmHg pro amlodipin a 145/79 mmHg pro placebo. Celkově 83, 0% pacientů dostalo cílovou dávku irbesartanu více než 50% času.Pacienti byli sledováni po průměrnou dobu 2, 6 roku.,
primární kompozitní cílový parametr byla doba do occurrenceof některou z následujících akcí: zdvojnásobení výchozí hodnotou sérového kreatininu,konečná fáze renálního onemocnění (ESRD; definován sérového kreatininu ≥ 6 mg/dL,dialýzy nebo transplantace ledvin), nebo smrt. Léčba přípravkem AVAPRO vedla ke snížení rizika o 20% oproti placebu (p=0, 0234) (viz obrázek 3 a tabulka 1).Léčba přípravkem AVAPRO také snížila výskyt trvalého zdvojnásobení hladiny kreatininu jako samostatného koncového bodu (33%), ale neměla žádný významný vliv na samotnou hladinu kreatininu a žádný vliv na celkovou mortalitu (viz tabulka 1).,tes z PrimaryEndpoint (Zdvojnásobení hladiny Sérového Kreatininu, konečná Fáze Renálního Onemocnění nebo All-CauseMortality)
procenta pacientů dochází k události během studie lze vidět v Tabulce 1 níže:
Tabulka 1: IDNT: Součásti Základních CompositeEndpoint
Na sekundárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo složené ofcardiovascular úmrtnosti a nemocnosti (infarkt myokardu, hospitalizationfor srdeční selhání, cévní mozkové příhody s trvalým neurologickým deficitem, amputace).,Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi léčivými skupinami vtyto koncové body. Ve srovnání s placebem AVAPRO významně snížilproteinurie asi o 27%, což je účinek, který byl patrný během 3 měsíců od zahájení léčby. AVAPRO významně snížil rychlost ztráty renálnífunkce (rychlost glomerulární filtrace), měřená reciproční koncentrací kreatininu, o 18,2%.
Tabulka 2 představuje výsledky pro demografické podskupiny.Analýzy podskupin jsou obtížně interpretovatelné a není známo, zda tyto analýzy představují skutečné rozdíly nebo náhodné účinky., Pro primární endpoint,AVAPRO příznivé účinky byly pozorovány u pacientů užívajících otherantihypertensive léky (antagonisté receptorů pro angiotensin II,angiotensin-converting-enzyme inhibitory a blokátory kalciových kanálů byly notallowed), perorálních antidiabetik, hypolipidemik.
Tabulka 2: IDNT: primární výsledek účinnosti WithinSubgroups