KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Lisinopril hemmt Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) bei Menschen und Tieren. ACE ist eine Peptidyldipeptidase, die katalysiertkonversion von Angiotensin I zur Vasokonstriktorsubstanz Angiotensin II. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Die oberflächlichen Wirkungen von Lisinopril bei Bluthochdruck und Herzinsuffizienz scheinen hauptsächlich auf die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückzuführen zu sein.,Die Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Plasma-Angiotensin II, was zu einer verminderten Vasopressoraktivität und zu einer verminderten Aldosteronsekretion führt. Thelatter Abnahme kann zu einem kleinen Anstieg des Serumkaliums führen. Beihypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit Zestril allein behandelt wurdenbis zu 24 Wochen betrug der mittlere Anstieg des Serumkaliums ungefähr 0,1 mEq / l; jedoch hatten ungefähr 15% der Patienten Zunahmen größer als 0,5 mEq / L und ungefähr 6% hatten eine Abnahme größer als 0,5 mEq / L., In der gleichen Studie wiesen Patienten, die bis zu 24 Wochen lang mit Zestril und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, eine mittlere Abnahme des Serumkaliums von 0,1 mEq/l auf; etwa 4% der Patienten hatten Erhöhungen von mehr als 0,5 mEq/l und etwa 12% eine Verringerung von mehr als 0,5 mEq/l. Entfernung von Angiotensin II negative Rückkopplung auf Reninsekretion führt zu erhöhter Plasmareninaktivität.
ACE ist identisch mit Kininase, einem Enzym, das abbautbradykinin. Ob erhöhte Bradykininspiegel, ein starkes Vasodepressorpeptid, eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Zestril spielen, muss noch geklärt werden.,
Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Zestril den Blutdruck senkt, in erster Linie die Unterdrückung des Therenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, ist Zestril selbst bei Patienten mit reninarmer Hypertonie blutdrucksenkend. Obwohl Zestril antihypertensiv waralle untersuchten Rassen, schwarze hypertensive Patienten (in der Regel eine niedrig reninhypertensive Population) hatten ein geringeres durchschnittliches Ansprechen auf Monotherapie als nichtschwarze Patienten.,
Die gleichzeitige Anwendung von Zestril Undhydrochlorothiazid senkte den Blutdruck bei schwarzen und nicht-schwarzen Patienten weiter, und rassische Unterschiede in der Blutdruckreaktion waren nicht mehr nachweisbar.
Pharmakodynamik
Hypertonie
Erwachsene Patienten: Die Verabreichung von Zestril-Topatienten mit Hypertonie führt zu einer Verringerung des Rücken-und Stehenblutdrucks in etwa gleichem Maße ohne kompensatorische Tachykardie., Eine symptomatische postnatale Hypotonie wird normalerweise nicht beobachtet, obwohl sie bei volumen-und/oder salzarmen Patienten auftreten kann und erwartet werden sollte . Wenn sie zusammen mit Thiazid-Diuretika verabreicht werden, sind die blutdrucksenkenden Wirkungen der beiden Medikamente ungefähr additiv.
Bei den meisten untersuchten Patienten trat eine Stunde nach oraler Verabreichung einer individuellen Dosis von Zestril eine antihypertensive Aktivität auf, wobei die maximale Blutdrucksenkung um 6 Stunden erreicht wurde., Obwohl eine blutdrucksenkende Wirkung 24 Stunden nach der Dosierung mit empfohlenen Tagesdosen beobachtet wurde, war die Wirkung konsistenter und die mittlere Wirkung war in einigen Studien mit Dosen von 20 mg oder mehr als bei niedrigeren Dosen deutlich größer; Bei allen untersuchten Dosen war die mittlere blutdrucksenkende Wirkung jedoch 24 Stunden nach der Dosierung signifikant geringer als 6 Stunden nach der Dosierung.
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Zestril werden aufrechterhaltenwährend der Langzeittherapie., Abrupter Entzug von Zestril wurde nicht assoziiertmit einem schnellen Anstieg des Blutdrucks oder einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks im Vergleich zu Vorbehandlungsniveaus.
Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel
In einer Studie an 36 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertension, bei der die blutdrucksenkenden Wirkungen von Zestril allein verglichen werdenzu Zestril, das gleichzeitig mit Indomethacin verabreicht wurde, war die Verwendung von Indomethacin assoziiertmit einer reduzierten Wirkung, obwohl der Unterschied zwischen den beiden Therapien nicht signifikant war.,
Pharmakokinetik
Erwachsene Patienten: Nach oraler Verabreichung VONZESTRIL treten Spitzenserumkonzentrationen von Lisinopril innerhalb von etwa 7 Stunden auf, obwohl der Trend zu einer geringen Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der Spitzenserumkonzentrationsin akuten Myokardinfarktpatienten. Nahrung verändert nicht Diebioverfügbarkeit von Zestril. Sinkende Serumkonzentrationen zeigen eine verlängerteterminalphase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese Terminalphase stellt wahrscheinlich eine sättigende Bindung an ACE dar und ist nicht proportional zuose., Bei mehrfacher Dosierung zeigt lisinopril eine effektive Halbwertszeit von 12 Stunden.
Lisinopril scheint nicht an andere Serumproteine gebunden zu sein. Lisinopril unterliegt keinem Stoffwechsel und wird unverändert ausgeschiedenehr im Urin. Basierend auf der Erholung der Harnwege, das mittlere Ausmaß der Absorptionvon Lisinopril ist ungefähr 25%, mit großer Intersubjektvariabilität (6-60%)bei allen getesteten Dosen (5-80 mg)., Die absolute Bioverfügbarkeit von Lisinopril istreduziert auf 16% bei Patienten mit stabiler NYHA-kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse II-IV, und das Verteilungsvolumen scheint etwas kleiner zu sein als bei normalen Probanden. Die orale Bioverfügbarkeit von Lisinopril bei Patientenmit akutem Myokardinfarkt ist ähnlich wie bei gesunden Freiwilligen.
Eine eingeschränkte Nierenfunktionsstörung verringert die Elimination Vonlisinopril, das hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, aber diesdekrease wird nur dann klinisch wichtig, wenn die glomeruläre Filtrationsrateist unter 30 ml/min., Oberhalb dieser glomerulären Filtrationsrate ist die Eliminationhalbwertszeit ist wenig verändert. Bei größerer Beeinträchtigung nehmen jedoch die Peak-und Troughlisinopril-Spiegel zu, die Zeit bis zur Peak-Konzentration nimmt zu und die Zeit bis zum Erreichen des stetigen Zustands wird verlängert .Lisinopril kann durch Hämodialyse entfernt werden.
Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Lisinopril wurde bei 29 pädiatrischen hypertensiven Patienten zwischen 6 Jahrenund 16 Jahren mit glomerulärer Filtrationsrate untersucht > 30 ml/min/1,73 m. Afterdosen von 0,1 bis 0.,2 mg pro kg, Steady-State-Spitzenplasmakonzentrationen Vonlisinopril traten innerhalb von 6 Stunden auf und das Ausmaß der Absorption basierend aufurinäre Erholung betrug etwa 28%. Diese Werte sind ähnlich denen, die erhaltenvorher bei Erwachsenen. Der typische Wert der Lisinopril-Clearance zum Einnehmen (systemische Clearance/Absolutebioverfügbarkeit) bei einem Kind mit einem Gewicht von 30 kg beträgt 10 l/h, was im Verhältnis zur Nierenfunktion zunimmt., In einer multizentrischen, offenen pharmakokinetischen Offenlabelstudie von täglichem oralem Lisinopril bei 22 pädiatrischen hypertensiven Patienten mit stabiler Nierentransplantation (Alter 7-17 Jahre; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2), Dosis normalisierte Expositionen wurden im Bereich gemeldetvor bei Kindern ohne Nierentransplantation.
Klinische Studien
Hypertonie
Zwei Dosis-Wirkungs-Studien, die ein einmal tägliches Regime verwendeten, wurden bei 438 leichten bis mittelschweren hypertensiven Patienten durchgeführt, die kein Diuretikum erhielten.Der Blutdruck wurde 24 Stunden nach der Dosierung gemessen., Eine blutdrucksenkende Wirkung von Zestril wurde bei einigen Patienten mit 5 mg Zestril beobachtet. In beiden Studienblutdruckreduktion trat jedoch früher auf und war bei Patienten, die mit 10, 20 oder 80 mg Zestril behandelt wurden, größer als bei Patienten, die mit 5 mg Zestril behandelt wurden.
In kontrollierten klinischen Studien von Patienten mit leichter tomoderateraler Hypertonie wurden die Patienten mit Zestril 20-80 mg täglich, Hydrochlorothiazid 12 behandelt.,5-50 mg täglich oder Atenolol 50-200 mg täglich; und in anderen studiesof Patienten mit mittelschwerer bis schwerer hypertonie, Patienten wurden behandeltzestril 20-80 mg täglich oder Metoprolol 100-200 mg täglich. Zestril demonstriertsuperior Reduktionen von systolischen und diastolischen im Vergleich zu Hydrochlorothiazidein einer Bevölkerung, die 75% kaukasisch war. Zestril war ungefähr äquivalent Zuatenolol und Metoprolol bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks und hatte etwas größere Auswirkungen auf den systolischen Blutdruck.,
Zestril hatte ähnliche Blutdrucksenkungen und negative Auswirkungen bei jüngeren und älteren Patienten ( > 65 Jahre). Es war weniger effektiv inreduzierung des Blutdrucks bei Schwarzen als bei Kaukasiern.
In hämodynamischen Studien von Zestril bei Patienten mit essentieller Hypertonie wurde die Blutdrucksenkung von einer Verringerung begleitetin peripheren arteriellen Widerstand mit wenig oder keiner Veränderung des Herzzeitvolumens undin Herzfrequenz., In einer Studie an neun hypertensiven Patienten gab es nach der Verabreichung von Zestril einen Anstieg des mittleren Nierenblutflusses, der nicht signifikant war. Daten aus mehreren kleinen Studien sind inkonsistent mitrespekt auf die Wirkung von Lisinopril auf die glomeruläre Filtrationsrate inhypertensive Patienten mit normaler Nierenfunktion, aber deuten darauf hin, dass Veränderungen, wenn möglich, nicht groß sind.
Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie hat sich Zestril als gut verträglich und wirksam bei der Blutdrucksenkung erwiesen .,
Pädiatrische Patienten: In einer klinischen Studie mit115 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten, die < 50 kg wogen, einmal täglich 0,625, 2,5 oder 20 mg Zestril undPatienten, die ≥ 50 kg wogen, erhielten entweder 1,25, 5 oder 40 mg Zestrilonce täglich. Am Ende von 2 Wochen senkte Zestril den Trogblutdruck in Abhängigkeit von Adipositas, wobei die blutdrucksenkende Wirksamkeit bei Dosen >1,25 mg (0,02 mg pro kg) nachgewiesen wurde., Dieser Effekt wurde in einer randomisierten Entzugsphase bestätigt, in der der diastolische Druck bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, um etwa 9 mmHg stärker anstieg als bei Patienten, die auf der mittleren undhohen Dosen von Lisinopril blieben. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung von Zestrilwar in mehreren demografischen Untergruppen konsistent: Alter, Gerbstufe, Geschlecht und Rasse. In dieser Studie wurde Lisinopril im Allgemeinen gut vertragen.,
In den oben genannten pädiatrischen Studien wurde Zestril entweder als Tabletten oder als Suspension für Kinder und Säuglinge verabreicht, die keine Tabletten zu sich nehmen konnten oder eine niedrigere Dosis benötigten, als in Tablettenform erhältlich ist.
Herzinsuffizienz
In zwei placebokontrollierten, 12-wöchigen klinischen Studienvergleich die Zugabe von Zestril bis zu 20 mg täglich zu Digitalis und Diuretika. Die Kombination von Zestril, Digitalis und Diuretika Reduziertzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz: Ödeme, Rasselgeräusche, paroxysmale nächtliche Dyspnoeund juguläre venöse Ausdehnung., In einer der Studien reduzierte die Kombination VONZESTRIL, Digitalis und Diuretika die Orthopnoe, das Vorhandensein eines dritten Herds und die Anzahl der Patienten, die als NYHA-Klasse III und IV eingestuft wurden; undverbesserte Bewegungstoleranz. In einer großen (über 3000 Patienten) Überlebensstudie, derlas-Studie, in der 2,5 und 35 mg Lisinopril bei Patienten mit systolischem Herzversagen verglichen wurden, zeigte sich, dass die höhere Dosis von Lisinopril mindestens so günstig war wie die niedrigere Dosis.,
Bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, die Digitalis und Diuretika erhielten, führten Einzeldosen vonzestril zu einer Abnahme des pulmonalen Kapillarkeildrucks, des systemischvaskulären Widerstands und des Blutdrucks, begleitet von einem Anstieg des Cardiacoutput und keine Änderung der Herzfrequenz.,
Akuter Myokardinfarkt
Die Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell ‚ Infartomiocardico(GISSI-3) – Studie war eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, nicht geblindete klinische Studie, die an 19.394 Patienten mit akutem Myokardinfarkt (MI) durchgeführt wurde, die in eine koronare Versorgungseinheit aufgenommen wurden. Es wurde entwickelt, um die Wirkungen einer kurzfristigen (6-wöchigen) Behandlung mit Lisinopril, Nitraten,ihrer Kombination oder keiner Therapie auf die kurzfristige (6-wöchige) Mortalität sowie auf den Langzeittod und die auffällig beeinträchtigte Herzfunktion zu untersuchen., Hämodynamisch-kristallisierbare Patienten präsentiertin 24 Stunden nach Beginn der Symptome wurden randomisiert, in einem 2 x 2 faktoriellen Design, zu sechs Wochen entweder 1) Zestril allein (n=4841), 2) Nitrate allein (n=4869),3) Zestril plus Nitrate (n=4841) oder 4) offene Kontrolle (n=4843). Alle Patientenerhielten Routinetherapien, einschließlich Thrombolytika (72%), Aspirin (84%) und Abeta-Blocker (31%), die normalerweise bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (MI) angewendet werden.,
Das Protokoll schloss Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg), schwerer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und fetaler Dysfunktion (Serumkreatinin > 2 mg pro dL und/oder Proteinurie > 500 mg pro 24 h) aus. Patienten, die randomisiert zu Zestril erhielten 5 mg innerhalb von 24 Stunden von Beginn der Symptome, 5 mg nach 24 Stunden und dann 10 mg täglich danach.Patienten mit systolischem Blutdruck unter 120 mmHg zu Studienbeginn erhalten2, 5 mg Zestril., Wenn Hypotonie auftrat, wurde die Zestril-Dosis reduziert oder ifsevere Hypotonie trat auf Zestril wurde gestoppt .
Die primären Ergebnisse der Studie waren die Gesamtmortalität nach 6 Wochen und ein kombinierter Endpunkt nach 6 Monaten nach dem Myokardialinfarkt, bestehend aus der Anzahl der Patienten, die starben, hatten spät (Tag 4) klinischkongestive Herzinsuffizienz oder hatten ausgedehnte linksventrikuläre Schäden definiert Alsejektionsfraktion ≤ 35% oder einen akinetisch-dyskinetischen Score ≥45%. Patienten, die Zestril (n=9646) allein oder mit Nitraten erhielten, hatten ein um 11% geringeres Sterberisiko (p = 0.,04) im Vergleich zu Patienten, die nach sechs Wochen kein Zestril(n=9672) erhielten (6,4% vs. 7,2%). Obwohl die Patienten, die randomisiert bis zu sechs Wochen lang Zestril erhielten, auch numerisch besser abschnitten als der kombinierte Endpunkt nach 6 Monaten, schließen die offene Art der Beurteilung von Herzinsuffizienz, erheblicher Verlust der Follow-up-Echokardiographie und erheblicher übermäßiger Gebrauch von Zestril zwischen 6 Wochen und 6 Monaten in der randomisierten Gruppe bis 6 Wochen von Lisinopril jede Schlussfolgerung über diesen Endpunkt aus.
Patienten mit akutem Myokardinfarkt, behandelt MITZESTRIL, hatte eine höhere (9,0% gegenüber 3.,7%) Inzidenz persistierender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg für mehr als 1 Stunde) und Renaldysfunktion (2,4% gegenüber 1,1%) im Krankenhaus und nach sechs Wochen (Erhöhungkreatininkonzentration auf über 3 mg pro dL oder eine Verdoppelung oder mehr Derbaseline-Serumkreatininkonzentration) .