Vytorin (Deutsch)

WARNUNGEN

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VORSICHTSMAßNAHMEN

Myopathie/Rhabdomyolyse

Simvastatin gelegentlich verursacht myopathie manifestiert als muskelschmerzen, empfindlichkeit oder schwäche mit kreatinkinase über zehn mal die obere grenze der normalen (ULN). Die Myopathie hat manchmal die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten., Das Risiko einer Myopathie wird durch erhöhte Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöht. Prädisponierende Faktoren für Myopathie sind fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre), weibliches Geschlecht, unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörung. Chinesische Patienten haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie .

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist dosisabhängig. In einer klinischen Versuchsdatenbank, in der 41.413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0.,03% und 0,08% bei 20 bzw. 40 mg/Tag. Die Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (0, 61%) war überproportional höher als bei den niedrigeren Dosen. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der 12.064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese mit Simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachsorge).,7 Jahren ) betrug die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer Serumkreatinkinase >10-fache Obergrenze des Normalwerts) bei Patienten mit 80 mg/Tag ungefähr 0,9% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg/Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK >40 mal ULN)bei Patienten mit 80 mg/Tag betrug etwa 0,4% im Vergleich zu 0% bei Patienten mit 20 mg/Tag., Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden Behandlungsjahren merklich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei Patienten unter Simvastatin 80 mg im Vergleich zu anderen Statintherapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-senkender Wirksamkeit und im Vergleich zu niedrigeren Simvastatin-Dosen höher., Daher sollte die 10/80-mg-Dosis von VYTORIN nur bei Patienten angewendet werden, die VYTORIN 10/80 mg chronisch (z. B. seit 12 Monaten oder länger) ohne Anzeichen einer Muskeltoxizität eingenommen haben .Wenn jedoch ein Patient, der derzeit die 10/80-mg-Dosis von VYTORIN verträgt, mit einem interagierenden Medikament begonnen werden muss, das kontraindiziert ist oder mit einer Dosiskappe für Simvastatin verbunden ist, sollte diespatient sollte auf ein alternatives Statin-oder statinbasiertes Regime mit weniger Potenzial fürdie Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament umgestellt werden., Patienten sollten auf das erhöhte Risiko einer Myopathie hingewiesen Werdenrhabdomyolyse, und um unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden .

In der Studie zum Herz – und Nierenschutz (SHARP) erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung VYTORIN 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4.,9 Jahre betrug die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer Serumkreatinkinase >10-fache Obergrenze des Normalwerts ) 0,2% für VYTORIN und 0,1% für Placebo: Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40-fache ULN) betrug 0,09% für VYTORIN und 0,02% für Placebo.

In Postmarketing-Erfahrungen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn von Ezetimib ein Statin ein., Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse unter Ezetimib-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse wie Fibrinsäurederivaten verbunden sind. VYTORIN und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.,

Alle Patienten, die eine Therapie mit VYTORIN beginnen oder deren VYTORIN-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, informiert und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, – empfindlichkeit oder-schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden, wenn Muskelzeichen und-symptome nach Absetzen von VYTORIN anhalten. VYTORIN-Therapie sollte seinfortgesetzt, wenn Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. In den meisten Fällen wurden Muskelsymptome und CK-Erhöhungen behoben, wenn die Simvastatin-Behandlung umgehend abgebrochen wurde., Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit VYTORIN beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindert.

Viele der Patienten, die bei der Therapie mit Simvastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen Diabetes mellitus. Solche Patienten, die VYTORIN einnehmen, müssen genauer überwacht werden.

Die VYTORIN-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird., Die VYTORIN-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, z. B. Sepsis; Hypotonie; größere Operation; Trauma; schwere metabolische, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Arzneimittelwechselwirkungen

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch erhöhte Plasmaspiegel von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöht. Simvastatin wird durch das Cytochrom P450 Isoform 3A4 metabolisiert., Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von Simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin sowie das Ketolid-Antibiotikum Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, das Antidepressivum Nefazodon, Cobicistat-haltige Produkte oder Grapefruitsaft. Die Kombination dieser Medikamente mit VYTORIN ist kontraindiziert., Wenn eine Kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, muss die Therapie mit VYTORIN im Verlauf der Behandlung unterbrochen werden .

Die kombinierte Anwendung von VYTORIN mit gemfibrozil, Cyclosporin oder danazol ist kontraindiziert .

Bei der Verschreibung von Fenofibraten mit VYTORIN ist Vorsicht geboten, da diese Mittel bei alleiniger Gabe zu Myopathie führen können und das Risiko bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht ist .,

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden unter gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von VYTORIN mit Colchicin ist Vorsicht geboten .

Die Vorteile der kombinierten Anwendung von VYTORIN mit den folgenden Arzneimitteln sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von Kombinationen abgewogen werden: andere lipidsenkende Arzneimittel (Fenofibrate oder bei Patienten mit HoFH Lomitapid), Amiodaron, Dronedaron, Verapamil, Diltiazem, Amlodipin oder Ranolazin .,

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei Simvastatin beobachtet, das mit lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g/Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten koadministriert wurde .

Fälle von Rhabdomyolyse wurden mit VYTORIN, das mit Daptomycin verabreicht wurde, berichtet. Vorübergehend suspendieren VYTORIN bei Patienten unter Daptomycin .

Verschreibungsempfehlungen für Wechselwirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst .,

Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Interacting Agents	Prescribing Recommendations
Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN
Verapamil Diltiazem Dronedarone	Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily
Amiodarone Amlodipine Ranolazine	Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily
Lomitapide	For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily*
Daptomycin	Temporarily suspend VYTORIN
Grapefruit juice	Avoid grapefruit juice
* For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide.

Immune-Mediated Necrotizing Myopathy

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinase, die trotz Absetzen der Statinbehandlung bestehen bleiben; positiver Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper; Muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie; und Verbesserung mit Immunsuppressiva. Zusätzliche neuromuskuläre und serologische Tests können erforderlich sein. Eine Behandlung mit Immunsuppressiva kann erforderlich sein. Berücksichtigen Sie das Risiko von IMNM sorgfältig vor Beginn eines anderen Statins. Wenn die Therapie mit einem anderen Statin begonnen wird, überwachen Sie die Anzeichen und Symptome von IMNM.,

Leberenzyme

In drei placebokontrollierten 12-wöchigen Studien betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥3 X ULN) bei Serumtransaminasen insgesamt 1, 7% für Patienten, die mit VYTORIN behandelt wurden, und schien dosisabhängig zu sein mit einer Inzidenz von 2, 6% für Patienten, die mit VYTORIN 10/80 behandelt wurden. Bei kontrollierten Langzeitverlängerungen (48 Wochen), an denen sowohl neu behandelte als auch zuvor behandelte Patienten teilnahmen, betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen (≥3 X ULN) bei Serumtransaminasen insgesamt 1,8% und bei Patienten, die mit VYTORIN 10/80 behandelt wurden, 3,6%., Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase assoziiert und kehrten nach Absetzen der Therapie oder fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erhielten 9270 Patienten VYTORIN 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen von Transaminasen (>3 X ULN) 0, 7% für VYTORIN und 0, 6% für Placebo.,

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit VYTORIN und danach, wenn klinisch indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Es gab seltene Postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich Simvastatin, einnahmen. Wenn während der Behandlung mit VYTORIN eine schwere Leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, starten Sie VYTORIN nicht neu. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen .,

VYTORIN sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vergangenheit haben, mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende Transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von VYTORIN.

Endokrine Funktion

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich Simvastatin, wurde über einen Anstieg der HbA1c-und Nüchternserumglukosespiegel berichtet.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION) zu lesen.,

Patienten sollten geraten werden, sich an ihre von National Cholesterin Education Program (NCEP)empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines Fastenlipidpanels zu halten.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die sie nicht gleichzeitig mit VYTORIN einnehmen sollten . Den Patienten sollte auch geraten werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe zu informieren, die ein neues Medikament verschreiben oder die Dosis eines vorhandenen Medikaments erhöhen, das sie einnehmen VYTORIN.,

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die eine Therapie mit VYTORIN beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, informiert und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, – empfindlichkeit oder-schwäche unverzüglich zu melden Schwäche, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese Muskelzeichen oder-symptome nach Absetzen von VYTORIN anhalten. Patienten, die die 10/80-mg-Dosis einnehmen, sollten darüber informiert werden, dass das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, mit der 10/80-mg-Dosis erhöht ist., Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, die bei Verwendung von VYTORIN auftritt, ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder Grapefruitsaft konsumiert werden. Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit ihrem Arzt besprechen.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, vor Beginn von VYTORIN und danach, wenn klinisch indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen., Allen mit VYTORIN behandelten Patienten sollte empfohlen werden, alle Symptome, die auf eine Leberverletzung hindeuten können, unverzüglich zu melden, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten geraten werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der Anwendung von VYTORIN zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige Schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, wann Sie die Einnahme von VYTORIN abbrechen müssen, wenn sie schwanger werden möchten., Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie schwanger werden, die Einnahme von VYTORIN abbrechen und ihren Arzt anrufen sollten.

Stillen

Stillenden Frauen sollte geraten werden, VYTORIN nicht zu verwenden. Patienten, die an einer Lipidstörung leiden und stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit ihrem Arzt zu besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

VYTORIN

Mit der Kombination von Ezetimib und Simvastatin wurden keine tierischen Karzinogenitäts-oder Fruchtbarkeitsstudien durchgeführt., Die Kombination von Ezetimib mit Simvastatin zeigte keine Hinweise auf Mutagenität in vitro in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. In vitro wurden in einem Chromosomenaberrationstest in humanen peripheren Blutlymphozyten mit Ezetimib und Simvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine Klastogenität beobachtet. Es gab keine Hinweise auf Genotoxizität bei Dosen bis zu 600 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und Simvastatin (1:1) im In-vivo-Maus-Mikronukleustest.,

Ezetimib

Bei Ratten wurde eine 104-wöchige Karzinogenitätsstudie mit Ezetimib in Dosen von bis zu 1500 mg/kg/Tag (Männer) und 500 mg/kg/Tag (Frauen) durchgeführt (~20-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für gesamtes Ezetimib). Eine 104-wöchige diätetische Karzinogenitätsstudie mit Ezetimib wurde auch an Mäusen in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag durchgeführt (>150-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Es gab keine statistisch signifikanten Erhöhungen der Tumorinzidenzen bei medikamentös behandelten Ratten oder Mäusen.,

In vitro wurden keine Hinweise auf Mutagenität in einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vitro wurden keine Hinweise auf eine Klastogenität in einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung beobachtet. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf Genotoxizität im In-vivo-Maus-Mikronukleustest.,

In oralen (Gavage -) Fertilitätsstudien mit Ezetimib, die an Ratten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten (~7-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib).,

Simvastatin

In einer 72-wöchigen Karzinogenitätsstudie wurden Mäusen tägliche Simvastatin-Dosen von 25, 100 und 400 mg/kg Körpergewicht verabreicht, was zu mittleren Plasmamedikamentspiegeln führte, die nach einer oralen 80-mg-Dosis ungefähr 1, 4 und 8 mal höher waren als der mittlere Plasmamedikamentspiegel (als gesamthemmende Aktivität basierend auf AUC). Leberkarzinome waren bei hochdosierten Frauen und mittel-und hochdosierten Männern mit einer maximalen Inzidenz von 90% bei Männern signifikant erhöht. Die Inzidenz von Adenomen der Leber war bei mittel-und hochdosierten Frauen signifikant erhöht., Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch signifikant die Inzidenz von Lungenadenomen bei mittel-und hochdosierten Männern und Frauen. Adenome der Baldriandrüse (eine Drüse des Auges von Nagetieren) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen. Bei 25 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf eine tumorgene Wirkung beobachtet.

In einer separaten 92-wöchigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen in Dosen von bis zu 25 mg / kg / Tag wurden keine Hinweise auf eine tumorgene Wirkung beobachtet (die mittleren Plasmamedikamentspiegel waren 1-mal höher als beim Menschen, dem 80 mg Simvastatin verabreicht wurden, gemessen durch AUC).,

In einer zweijährigen Studie an Ratten mit 25 mg/kg/Tag gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von schilddrüsenfollikulären Adenomen bei weiblichen Ratten, die etwa 11-mal höheren Simvastatinspiegeln ausgesetzt waren als bei Menschen, denen 80 mg Simvastatin verabreicht wurden (gemessen durch AUC).

Eine zweite zweijährige Rattenkarzinogenitätsstudie mit Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag führte zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen (bei weiblichen Ratten in beiden Dosen und bei Männern bei 100 mg/kg/Tag)., Schilddrüsenfollikelzelladenome waren bei Männern und Frauen in beiden Dosen erhöht; Schilddrüsenfollikelzellkarzinome waren bei Frauen bei 100 mg/kg/Tag erhöht. Die erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenneoplasmen scheint mit Befunden anderer Statine übereinzustimmen. Diese Behandlungsniveaus repräsentierten Plasmamedikamentspiegel (AUC) von ungefähr 7 und 15 Mal (Männer) und 22 und 25 Mal (Frauen) die mittlere Exposition des menschlichen Plasmamedikaments nach einer 80-mg-Tagesdosis.,

Bei einem mikrobiellen Mutagenitätstest (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung der Leber von Ratten oder Mäusen wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet. Neben, keine Anzeichen von Schäden an genetischem material wurde erwähnt in einer in-vitro-alkalische elution Assays mit Ratten-Hepatozyten, eine V-79 mammalian cell forward mutation Studie ein in-vitro chromosome aberration Studie in CHO-Zellen oder in vivo chromosomenaberrations-assay in mouse bone marrow.,

Bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit Simvastatin bei 25 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden (4-fache maximale Exposition beim Menschen, basierend auf AUC, bei Patienten, die 80 mg/Tag erhielten), war eine verminderte Fertilität zu verzeichnen; Dieser Effekt wurde jedoch während einer nachfolgenden Fertilitätsstudie, in der Simvastatin 11 Wochen lang in derselben Dosis an männliche Ratten verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese einschließlich der Nebenhodenreifung), nicht beobachtet. In den Hoden von Ratten aus beiden Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet., Bei 180 mg/kg/Tag (was zu einer 22-mal höheren Exposition führt als beim Menschen, der 80 mg/Tag basierend auf der Oberfläche, mg / m2, einnimmt), wurde eine Samenkanälendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. Bei Hunden gab es medikamentöse Hodenatrophie, verminderte Spermatogenese, spermatozytäre Degeneration und Riesenzellbildung bei 10 mg/kg/Tag (ungefähr 2-fache Exposition beim Menschen, basierend auf AUC, bei 80 mg/Tag). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Verwendung In bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X.,

VYTORIN

VYTORIN ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Lipidsenkende Medikamente bieten während der Schwangerschaft keinen Nutzen, da Cholesterin und Cholesterinderivate für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten während der Schwangerschaft sollte wenig Einfluss auf die langfristigen Ergebnisse der primären Hypercholesterinämie-Therapie haben., Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von VYTORIN während der Schwangerschaft; Es gibt jedoch seltene Berichte über angeborene Anomalien bei Säuglingen, die Statinen in utero ausgesetzt sind. Tiervermehrungsstudien von Simvastatin an Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf Teratogenität. Serumcholesterin und Triglyceride nehmen während der normalen Schwangerschaft zu, und Cholesterin oder Cholesterinderivate sind für die Entwicklung des Fötus unerlässlich., Da Statine wie Simvastatin die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen aus Cholesterin verringern, kann VYTORIN bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Wenn VYTORIN während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die wegen einer Lipidstörung eine VYTORIN-Behandlung benötigen, sollten zu einer wirksamen Empfängnisverhütung geraten., Für Frauen, die versuchen zu begreifen, sollte ein Absetzen von VYTORIN in Betracht gezogen werden. Wenn eine Schwangerschaft auftritt, sollte VYTORIN sofort abgesetzt werden.

Ezetimib

In oralen (Gavage -) embryo-fetalen Entwicklungsstudien von Ezetimib, die während der Organogenese an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen bei den getesteten Dosen (250.500.1000 mg/kg/Tag)., Bei Ratten wurden bei 1000 mg/kg/Tag (~10-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib) erhöhte Inzidenz häufiger fetaler Skelettbefunde (zusätzliches Paar Thoraxrippen, nicht kossifizierter zervikaler Wirbelkörper, verkürzte Rippen) beobachtet. Bei Kaninchen, die mit Ezetimib behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von extra thorakalen Rippen bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (150-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn schwangere Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.,

Mehrfachdosisstudien mit Ezetimib, die mit Statinen in Ratten und Kaninchen während der Organogenese coadministriert wurden, führen zu höheren Ezetimib-und Statinexpositionen. Reproduktive Befunde treten bei niedrigeren Dosen in der Koadministrationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.

Simvastatin

Simvastatin war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen (25, 10 mg/kg/Tag), die zu einer 3-fachen Exposition beim Menschen führten, nicht teratogen basierend auf mg / m2 Oberfläche. In Studien mit einem anderen strukturell verwandten Statin wurden jedoch Skelettfehlbildungen bei Ratten und Mäusen beobachtet.,

Es gibt seltene Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber Statinen. In einer Überprüfung1 von ungefähr 100 prospektiv verfolgten Schwangerschaften bei Frauen, die Simvastatin oder einem anderen strukturell bedingten Statin ausgesetzt waren, überschritt das Auftreten angeborener Anomalien, Spontanaborte und fetaler Todesfälle/Totgeburten nicht das, was in der Allgemeinbevölkerung erwartet würde. Die Anzahl der Fälle reicht nur aus, um einen 3-bis 4-fachen Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der Hintergrundinzidenz auszuschließen., Bei 89% der prospektiv verfolgten Schwangerschaften wurde die medikamentöse Behandlung vor der Schwangerschaft eingeleitet und irgendwann im ersten Trimester abgebrochen, als eine Schwangerschaft festgestellt wurde.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels dieser Klasse in die Muttermilch ausgeschieden wird und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen., Unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter sollte entschieden werden, ob das Stillen oder das Absetzen des Arzneimittels abgebrochen werden soll .

In Rattenstudien betrug die Exposition gegenüber Ezetimib bei stillenden Welpen bis zur Hälfte der im mütterlichen Plasma beobachteten. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib oder Simvastatin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels in derselben Klasse wie Simvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten stillende Frauen VYTORIN nicht einnehmen .,

Pädiatrische Anwendung

Die Wirkungen von Ezetimib, das zusammen mit Simvastatin (n=126) verabreicht wurde, im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie (n=122) wurden bei jugendlichen Jungen und Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht. In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie, gefolgt von einer offenen Phase, 142 Jungen und 106 postmenarchale Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,2 Jahre, 43% Frauen, 82% Kaukasier, 4% Asiaten, 2% Schwarze, 13% multiraziale) mit HeFH wurden randomisiert, um entweder Ezetimib coadministriert mit Simvastatin oder Simvastatin Monotherapie zu erhalten., Die Aufnahme in die Studie erforderte 1) einen LDL-C-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg / dl und 2) eine Krankengeschichte und ein klinisches Erscheinungsbild im Einklang mit HeFH. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 225 mg/dl (Bereich: 161-351 mg/dl) in der Ezetimib-coadministrierten Simvastatin-Gruppe im Vergleich zu 219 mg/dl (Bereich: 149-336 mg / dl) in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe., Die Patienten erhielten Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) oder Simvastatin-Monotherapie (10 mg, 20 mg oder 40 mg) für 6 Wochen, Ezetimib und 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin-Monotherapie für die nächsten 27 Wochen und Open-Label-Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) für 20 Wochen danach.

Die Ergebnisse der Studie in Woche 6 sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Ergebnisse in Woche 33 stimmten mit denen in Woche 6 überein.,

Tabelle 3: Mittlere prozentuale Differenz in Woche 6 zwischen der gepoolten Ezetimib-Monotherapie-Gruppe mit Simvastatin-Gruppe und der gepoolten Simvastatin-Monotherapie-Gruppe bei jugendlichen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Vom Beginn der Studie bis zum Ende der Woche 33 traten bei 7 (6%) Patienten in der Ezetimib-Cotherapie mit Simvastatin-Gruppe und bei 2 (2%) Patienten in der Gruppe mit Simvastatin-Monotherapie simvastatin-Monotherapie-Gruppe.,

Während der Studie traten hepatische Transaminase-Erhöhungen (zwei aufeinanderfolgende Messungen für ALT und/oder AST ≥3 X ULN) bei vier (3%) Personen in der Ezetimib-coadministrierten Simvastatin-Gruppe und bei zwei (2%) Personen in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe auf. Erhöhungen der CPK (≥10 X ULN) traten bei zwei (2%) Personen in der Ezetimib-coadministrierten Simvastatin-Gruppe und bei null Personen in der Simvastatin-Monotherapie-Gruppe auf.,

In dieser begrenzten kontrollierten Studie gab es keine signifikanten Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei jugendlichen Jungen oder Mädchen oder auf die Menstruationszykluslänge bei Mädchen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib mit Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg / Tag wurde bei Jugendlichen nicht untersucht. Außerdem wurde VYTORIN nicht bei Patienten unter 10 Jahren oder bei prämenarchalen Mädchen untersucht.

Ezetimib

Basierend auf Gesamt-Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-Glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen., Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Population <10 Jahre sind nicht verfügbar.

Simvastatin

Die Pharmakokinetik von Simvastatin wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Geriatrische Anwendung

Von den 10.189 Patienten, die in klinischen Studien VYTORIN erhielten, waren 3242 (32%) 65 Jahre und älter (darunter 844 (8%), die 75 Jahre und älter waren)., Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da das fortgeschrittene Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte VYTORIN bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Da fortgeschrittenes Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, einschließlich Rhabdomyolyse, sollte VYTORIN bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden., In einer klinischen Studie mit Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, hatten Patienten ≥65 Jahre ein erhöhtes Risiko für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, im Vergleich zu Patienten <65 Jahre alt.

Nierenfunktionsstörung

In der SHARP-Studie an 9270 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (6247 Nicht-Dialysepatienten mit medianem Serumkreatinin 2,5 mg / dl und median geschätzter glomerulärer Filtrationsrate 25,6 ml / min / 1.,73 m2 und 3023 Dialysepatienten) war die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, unerwünschter Ereignisse, die zum Absetzen der Studienbehandlung führten, oder unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse (unerwünschte Ereignisse des Bewegungsapparates, Leberenzymanomalien, Vorfallkrebs) bei Patienten, die jemals VYTORIN 10/20 mg (n=4650) oder Placebo (n=4620) zugewiesen wurden, während einer mittleren Nachbeobachtung von 4, 9 Jahren ähnlich., Da eine Nierenfunktionsstörung jedoch ein Risikofaktor für eine statinassoziierte Myopathie ist, sollten VYTORIN-Dosen von mehr als 10/20 mg bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht und enger Überwachung angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

VYTORIN ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen anhaltenden Erhöhungen der Lebertransaminasen kontraindiziert.

Chinesische Patienten

In einer klinischen Studie, in der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Simvastatin 40 mg/Tag behandelt wurden (Median Follow-up 3.,9 Jahren) betrug die Inzidenz von Myopathie bei nichtchinesischen Patienten etwa 0, 05% (n=7367), verglichen mit 0, 24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Die Inzidenz von Myopathie bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg/Tag oder Ezetimib und Simvastatin 10/40 mg/Tag, die gleichzeitig mit Niacin 2 g / Tag mit verlängerter Freisetzung verabreicht wurden, betrug 1, 24%.

Chinesische Patienten können ein höheres Risiko für Myopathie haben, Patienten angemessen überwachen. Die gleichzeitige Verabreichung von VYTORIN mit lipidmodifizierenden Dosen (≥1 g / Tag Niacin) von Niacin-haltigen Produkten wird bei chinesischen Patienten nicht empfohlen .