klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Lisinopril hämmar angiotensinomvandlande enzym (ACE) hos människa och djur. ACE är ett peptidyldipeptidas som katalyserar konversion av angiotensin I till vasokonstrictorsubstansen, angiotensin II. Angiotensin II stimulerar också aldosteronsekretion av binjurskortet. De positiva effekterna av lisinopril vid hypertoni och hjärtsvikt förefaller främst bero på undertryckande av renin-angiotensin-aldosteronsystemet.,Hämning av ACE resulterar i minskad plasma angiotensin II, vilket leder tillminskad vasopressoraktivitet och minskad aldosteronsekretion. Minskningen av serumkalium kan resultera i en liten ökning av serumkalium. Inhypertensiva patienter med normal njurfunktion som behandlades med Zestril ensamt i upp till 24 veckor var den genomsnittliga ökningen av serumkalium cirka 0, 1 mekv/L; cirka 15% av patienterna hade dock ökningar större än 0, 5 mekv/l och cirka 6% hade en minskning större än 0, 5 mekv / L., I samestudy hade patienter som behandlades med Zestril och hydroklortiazid i upp till 24 veckorhade en genomsnittlig minskning av serumkalium på 0, 1 mekv/L; cirka 4% av patienterna hade ökningar större än 0, 5 mekv/l och cirka 12% hade enminskning större än 0, 5 mekv/L . Avlägsnande avangiotensin II negativ återkoppling om reninsekretion leder till ökad plasmareninaktivitet.
ACE är identiskt med kininas, ett enzym som nedbrytsbradykinin. Huruvida ökade nivåer av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid, spelar en roll i de terapeutiska effekterna av Zestril återstår att belysa.,
medan den mekanism genom vilken Zestril sänker blodtrycket tros vara primärt undertryckande av therenin-angiotensin-aldosteronsystemet, är Zestril antihypertensiv även hos patienter med lågt renin-hypertoni. Även om Zestril var antihypertensiv ialla raser som studerades, hade svarta hypertoniker (vanligtvis en låg-reninhypertensiv population) ett mindre genomsnittligt svar på monoterapi än icke-svarta patienter.,
samtidig administrering av Zestril ochhydroklortiazid reducerade blodtrycket ytterligare hos svarta och icke-svarta patienter och eventuella rasskillnader i blodtryckssvaret var inte längre allvarliga.
farmakodynamik
hypertoni
vuxna patienter: administrering av Zestril topatienter med högt blodtryck resulterar i en minskning av både bakre och ståendeblodtryck i ungefär samma utsträckning utan kompensatorisk takykardi., Symtomatiskpostural hypotension observeras vanligen inte, även om den kan förekomma och bör förutses i volym och / eller saltutarmat patienter . När det ges tillsammans med tiaziddiuretika, är blodettryckssänkande effekter av de två läkemedlen ungefär additiva.
hos de flesta patienter som studerades sågs antihypertensiv aktivitet en timme efter peroral administrering av en individuell dos av Zestril, med maximal blodtryckssänkning uppnådd med 6 timmar., Även om den antihypertensiva effekten observerades 24 timmar efter dosering med rekommenderade dagliga doser, var effekten mer konsekvent och den genomsnittliga effekten ansågs vara större i vissa studier med doser på 20 mg eller mer än med lägre doser; vid alla studerade doser var emellertid den genomsnittliga antihypertensiva effekten betydligt mindre 24 timmar efter dosering än 6 timmar efter dosering.
de antihypertensiva effekterna av Zestril upprätthållsunder långtidsbehandling., Abrupt utsättning av Zestril har inte associeratsmed en snabb ökning av blodtrycket eller en signifikant ökning av blodtrycket jämfört med förbehandlingsnivåer.
icke-steroida antiinflammatoriska medel
i en studie på 36 patienter med mild till måttlighypertension där de antihypertensiva effekterna av Zestril enbart jämfördes med Zestril som gavs samtidigt med indometacin associerades användningen av indometacin med en reducerad effekt, även om skillnaden mellan de två behandlingsregimerna inte var signifikant.,
farmakokinetik
vuxna patienter: efter peroral administrering avzestril uppträder maximala serumkoncentrationer av lisinopril inom ca 7 timmar, även om det fanns en tendens till en liten tidsfördröjning för att nå maximal serumkoncentration hos patienter med akut hjärtinfarkt. Livsmedel förändrar inte tillgången på Zestril. Minskande serumkoncentrationer uppvisar en förlängdterminalfas, vilket inte bidrar till läkemedelsackumulering. Denna terminalfas representerar förmodligen mättnadsbar bindning till ACE och är inte proportionell motdose., Vid upprepad dosering uppvisar lisinopril en effektiv halveringstid på 12 timmar.
Lisinopril verkar inte bindas till andra serumproteiner. Lisinopril genomgår inte metabolism och utsöndras oföränderligtidigt i urinen. Baserat på återhämtning i urinen är den genomsnittliga absorptionsmängden av lisinopril cirka 25%, med stor intersubjektvariabilitet (6-60%) vid alla testade doser (5-80 mg)., Den absoluta biotillgängligheten av lisinopril reduceras till 16% hos patienter med stabil NYHA klass II-IV kongestiv hjärtmisslyckande och distributionsvolymen verkar vara något mindre änatt hos normala individer. Den orala biotillgängligheten av lisinopril hos patientermed akut hjärtinfarkt liknar det hos friska frivilliga.
nedsatt njurfunktion minskar elimineringen avlisinopril, som huvudsakligen utsöndras via njurarna, men dettaminska blir kliniskt viktigt endast när den glomerulära filtreringsgraden är under 30 mL / min., Ovanför denna glomerulära filtreringshastighet, elimineringenhalvlivet är lite förändrat. Med större försämring ökar dock topp-och dalvärden för Lisinopril, tiden till toppkoncentrationen ökar och tiden till fortsatt steady state förlängs .Lisinopril kan avlägsnas genom hemodialys.
pediatriska patienter: farmakokinetiken för flisinopril studerades hos 29 pediatriska hypertoniker mellan 6 år och 16 år med glomerulär filtreringshastighet > 30 mL/min / 1, 73 m . Efterdoser av 0,1 till 0.,2 mg per kg, steady state maximala plasmakoncentrationer avflisinopril inträffade inom 6 timmar och absorptionsgraden baserat på denurinära återhämtningen var cirka 28%. Dessa värden liknar de som erhållspreviously hos vuxna. Det typiska värdet av oralt clearance av lisinopril (systemiskt clearance / absolutbiotillgänglighet) hos ett barn som väger 30 kg är 10 l/h, vilket ökar iproportion till njurfunktionen., I en öppen farmakokinetisk multicenterstudie av dagligen Oralt Lisinopril hos 22 pediatriska hypertoniker med stabil njurtransplantation (i åldrarna 7-17 år; uppskattad glomerulär filtreringshastighet > 30 mL/min/1, 73 m2) var dosnormaliserade exponeringar inom det område som rapporteradesförreviöst hos barn utan njurtransplantation.
kliniska studier
hypertoni
två dosresponsstudier med användning av en regimen en gång dagligen genomfördes på 438 lindriga till måttliga hypertonipatienter som inte fick något diuretikum.Blodtrycket mättes 24 timmar efter dosering., En antihypertensiv effekt av Zestril sågs hos vissa patienter med 5 mg Zestril. I båda studiernablodtrycksreduktion förekom dock tidigare och var större hos patienter som behandlades med 10, 20 eller 80 mg Zestril än hos patienter som behandlades med 5 mg Zestril.
i kontrollerade kliniska studier av patienter med mild tomoderathypertension behandlades patienterna med Zestril 20-80 mg dagligen, hydroklortiazid 12.,5-50 mg dagligen eller Atenolol 50-200 mg dagligen; och i andra studierav patienter med måttlig till svår hypertoni behandlades patienterna medzestril 20-80 mg dagligen eller metoprolol 100-200 mg dagligen. Zestril demonstreradeöverdrivande minskningar av systoliskt och diastoliskt jämfört med hydroklortiazidin en population som var 75% kaukasiska. Zestril var ungefär ekvivalent med atenolol och metoprolol för att minska det diastoliska blodtrycket och hade någonstansstörre effekter på det systoliska blodtrycket.,
Zestril hade liknande blodtryckssänkningar och negativa effekter hos yngre och äldre ( > 65 år) patienter. Det var mindre effektivt för att minska blodtrycket hos svarta än hos kaukasier.
i hemodynamiska studier av Zestril hos patienter medessentiell hypertoni åtföljdes blodtryckssänkningen av en reduktioni perifer arteriell resistens med liten eller ingen förändring av hjärtproduktionen ochi hjärtfrekvens., I en studie på nio hypertensiva patienter, efteradministrering av Zestril, var det en ökning av det genomsnittliga renala blodflödet somvar inte signifikant. Data från flera små studier är oförenliga medrespekt på effekten av lisinopril på glomerulär filtreringshastighet ihypertensiva patienter med normal njurfunktion, men föreslår att förändringar, omnågon, inte är stora.
hos patienter med renovaskulär hypertoni har Zestril visats tolereras väl och effektivt för att sänka blodtrycket .,
pediatriska patienter: i en klinisk studie som involverade115 hypertensiva pediatriska patienter 6 till 16 år fick patienter som vägde < 50 kg antingen 0, 625, 2, 5 eller 20 mg Zestril en gång dagligen ochpatienter som vägde ≥ 50 kg antingen 1, 25, 5 eller 40 mg Zestrilonce dagligen. I slutet av 2 veckor sänkte Zestril dalvärdet av blodtrycket på ados-beroende sätt med antihypertensiv effekt som visats vid doser > 1, 25 mg (0, 02 mg per kg)., Denna effekt bekräftades i ett randomiserat uttag, där det diastoliska trycket steg med cirka 9 mmHg mer hos patienter som granskades till placebo än jämfört med patienter som kvarstod på mitten ochhöga doser av lisinopril. Den dosedependenta antihypertensiva effekten av Zestrilvar konsekvent i flera demografiska undergrupper: ålder, Tannerstadium,kön och ras. I denna studie tolererades lisinopril i allmänhet väl.,
i ovanstående pediatriska studier gavs Zestril eitheras tabletter eller i en suspension för de barn och spädbarn som inte kunde tillåta tabletter eller som krävde en lägre dos än vad som finns tillgängligt i tablettform.
hjärtsvikt
I två placebokontrollerade, 12-veckors kliniska studiescompared tillägg av Zestril upp till 20 mg dagligen för att digitalis och diureticsalone. Kombinationen av Zestril, digitalis och diuretika minskade följandetecken och symtom på hjärtsvikt: ödem, raler, paroxysmal nattlig dyspneaoch jugulär venös distans., I en av studierna, kombinationen avzestril, digitalis och diuretika minskade ortopné, närvaro av tredje hjärtljud och antalet patienter klassificerade som NYHA klass III och IV; ochförbättrad träningstolerans. En stor (över 3000 patienter) överlevnadsstudie, theATLAS-studien, som jämförde 2, 5 och 35 mg lisinopril hos patienter med systolicheart-misslyckande, visade att den högre dosen av lisinopril hade resultat åtminstoneså gynnsamma som den lägre dosen.,
under kliniska prövningar vid baseline, hos patienter med systoliskt hjärtsvikt som fick digitalis och diuretika, resulterade engångsdoser av Zestril i minskningar i lungkapillärkiltrycket, systemiskvaskulär resistens och blodtryck åtföljt av en ökning av hjärtminutvolymen och ingen förändring av hjärtfrekvensen.,
Akut Hjärtinfarkt
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (GISSI-3) studien var en multicenter, kontrollerad, randomiserad, unblindedclinical rättegång i 19,394 patienter med akut hjärtinfarkt(MI) som är upptagna till en hjärt-och sjukvården. Det var utformat för att undersöka effekternaav kortvarig (6 vecka) behandling med lisinopril, nitrater, deras kombination eller ingen behandling på kortvarig (6 vecka) dödlighet och på långvarig död ochmarkedly nedsatt hjärtfunktion., Hemodynamiskt genomförbara patienter som presenterasinom 24 timmar efter symtomdebut randomiserades, i en 2 x 2 faktoriell design, till sex veckor av antingen 1) Zestril ensam (n=4841), 2) nitrater ensam (n=4869), 3) Zestril plus nitrater (n=4841) eller 4) öppen kontroll (n=4843). Alla patienter fick rutinterapier, inklusive trombolytika (72%), aspirin (84%) och Abeta-blockerare (31%), beroende på vad som är lämpligt, som normalt används vid akut myokardisk infarkt (MI) patienter.,
protokollet exkluderade patienter med hypotension (systolicblodtryck ≤ 100 mmHg), svår hjärtsvikt, kardiogen chock, ochrenal dysfunktion (serumkreatinin > 2 mg per dL och/eller proteinuri > 500 mg per 24 h). Patienter randomiserade till Zestril fick 5 mg inom 24 timmar efter symtomdebut, 5 mg efter 24 timmar och därefter 10 mg dagligen.Patienter med systoliskt blodtryck mindre än 120 mmHg vid baslinjen fick2, 5 mg Zestril., Om hypotension inträffade reducerades Zestrildosen eller Omsvår hypotension inträffade avbröts Zestril .
Den primära resultaten av studien var den overallmortality på 6 veckor och en kombinerad slutpunkten på 6 månader efter myocardialinfarction, bestående av antalet patienter som avled, hade sen (dag 4) clinicalcongestive hjärtsjukdom, eller haft en omfattande vänster kammare skada definieras asejection bråkdel ≤ 35% eller en akinetic-dyskinetic betyg ≥45%. Patienter som fick Zestril (n=9646), ensamt eller med nitrater, hade en 11% lägre risk för dödsfall (p = 0.,04) jämfört med patienter som inte fick Zestril(n=9672) (6, 4% respektive 7, 2%) Vid sex veckor. Även om patientsrandomized att få Zestril för upp till sex veckor också klarat sig numeriskt betteron kombinerade end point på 6 månader, den öppna karaktären av bedömningen ofheart misslyckande, en betydande förlust för att följa upp ekokardiografi, och betydande excessuse av Zestril mellan 6 veckor och 6 månader i gruppen randomiserad till 6 weeksof lisinopril utesluter någon slutsats om denna slutpunkt.
patienter med akut hjärtinfarkt, behandlade medzestril, hade en högre (9, 0% mot 3.,7%) förekomst av kvarstående hypotension(systoliskt blodtryck < 90 mmHg för mer än 1 timme) och renaldysfunction (2,4 procent jämfört med 1,1 procent), på sjukhus och på sex veckor (increasingcreatinine koncentration till över 3 mg / dL eller en fördubbling eller mer av thebaseline serum kreatinin koncentration) .