varningar
ingår som en del av avsnittet ”försiktighetsåtgärder”
försiktighetsåtgärder
myopati/rabdomyolys
Simvastatin orsakar ibland myopati som muskelsmärta, ömhet eller svaghet med kreatinkinas över tio gånger den övre normalgränsen (ULN). Myopati tar ibland form av rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri, och sällsynta dödsfall har inträffat., Risken för myopati ökar genom förhöjda plasmanivåer av simvastatin och simvastatinsyra. Predisponerande faktorer för myopati innefattar hög ålder (≥65 år), kvinnligt kön, okontrollerad hypotyreoidism och nedsatt njurfunktion. Kinesiska patienter kan ha ökad risk för myopati .
risken för myopati, inklusive rabdomyolys, är dosrelaterad. I en databas med kliniska prövningar där 41 413 patienter behandlades med simvastatin, varav 24 747 (cirka 60%) inkluderades i studier med en medianuppföljning på minst 4 år, var incidensen av myopati cirka 0.,03% och 0, 08% vid 20 respektive 40 mg/dag. Incidensen av myopati med 80 mg (0, 61%) var oproportionerligt högre än den som observerades vid de lägre doserna. I dessa studier övervakades patienterna noggrant och vissa interagerande läkemedel uteslöts.
i en klinisk studie där 12 064 patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlades med simvastatin (genomsnittlig uppföljning 6.,7 år) var incidensen av myopati (definierad som oförklarlig muskelsvaghet eller smärta med serumkreatinkinas >10 gånger övre normalgräns ) hos patienter på 80 mg/dag ungefär 0, 9% jämfört med 0, 02% för patienter på 20 mg/dag. Förekomsten av rabdomyolys (definierad som myopati med CK >40 gånger ULN) hos patienter på 80 mg/dag var ungefär 0, 4% jämfört med 0% för patienter på 20 mg/dag., Incidensen av myopati, inklusive rabdomyolys, var högst under det första året och minskade sedan märkbart under de efterföljande behandlingsåren. I denna studie övervakades patienterna noggrant och vissa interagerande läkemedel uteslöts.
risken för myopati, inklusive rabdomyolys, är större hos patienter med simvastatin 80 mg jämfört med andra statinterapier med liknande eller större LDL-C-sänkning effekt och jämfört med lägre doser av simvastatin., Därför bör dosen VYTORIN 10/80 mg endast användas inpatienter som har tagit VYTORIN 10/80 mg kroniskt (t .ex. i 12 månader eller mer) utan tecken på muskeltoxicitet.Om emellertid en patient som för närvarande tolererar dosen VYTORIN 10/80 mg måste initieras på ett interaktivt läkemedel som är kontraindicerat eller är associerat med ett doskapslock för simvastatin, bör denpatienten bytas till en alternativ statin eller statinbaserad behandling med mindre potential för läkemedelsinteraktionen., Patienterna bör informeras om den ökade risken för myopati, inklusiverabdomyolys, och omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet. Omsymptom uppstår ska behandlingen avbrytas omedelbart .
i studien av hjärt-och Njurskydd (SHARP) tilldelades 9270 patienter med kronisk njursjukdom att få VYTORIN 10 / 20 mg dagligen (n=4650) eller placebo (n=4620). Under en medianuppföljningsperiod på 4.,9 år var incidensen av myopati (definierad som oförklarlig muskelsvaghet eller smärta med serumkreatinkinas >10 gånger övre normalgräns ) 0, 2% för VYTORIN och 0, 1% för placebo: incidensen av rabdomyolys (definierad som myopati med CK > 40 gånger ULN) 0, 09% för VYTORIN och 0, 02% för placebo.
efter marknadsföring av ezetimib har fall av myopati och rabdomyolys rapporterats. De flesta patienter som utvecklade rabdomyolys tog en statin innan ezetimibe inleddes., Rabdomyolys har dock rapporterats med ezetimib i monoterapi och med tillägg av ezetimib till läkemedel som är kända för att associeras med ökad risk för rabdomyolys, såsom fibersyraderivat. VYTORIN och ett fenofibrat, om det tas samtidigt, ska båda omedelbart avbrytas om myopati diagnostiseras eller misstänks.,
alla patienter som påbörjar behandling med VYTORIN eller vars dos av VYTORIN ökar bör informeras om risken för myopati, inklusive rabdomyolys, och uppmanas att omedelbart rapportera all oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet, särskilt om de åtföljs av sjukdomskänsla eller feber om muskelskyltar och symtom kvarstår efter avslutad VYTORIN. VYTORINBEHANDLING bör varafortsatt omedelbart om myopati diagnostiseras eller misstänks. I de flesta fall försvann muskelsymtom och CK-ökningar när simvastatinbehandlingen snabbt avbröts., Periodiska CK-bestämningar kan övervägas hos patienter som påbörjar behandling med VYTORIN eller vars dos ökas, men det finns ingen försäkran om att sådan övervakning kommer att förhindra myopati.
många av de patienter som har utvecklat rabdomyolys vid behandling med simvastatin har haft komplicerade medicinska historier, inklusive njurinsufficiens, vanligtvis som en följd av långvarig diabetes mellitus. Sådana patienter som tar VYTORIN förtjänar närmare övervakning.
behandlingen med VYTORIN ska avbrytas om markant förhöjda CPK-nivåer uppträder eller myopati diagnostiseras eller misstänks., Behandling med VYTORIN bör också tillfälligt avbrytas hos patienter som upplever ett akut eller allvarligt tillstånd som predisponerar för utveckling av njursvikt sekundärt till rabdomyolys, t. ex. sepsis, hypotoni, större kirurgiska ingrepp, trauma, svåra metabola, endokrina eller elektrolytrubbningar eller okontrollerad epilepsi.
läkemedelsinteraktioner
risken för myopati och rabdomyolys ökar genom förhöjda plasmanivåer av simvastatin och simvastatinsyra. Simvastatin metaboliseras av cytokrom P450-isoform 3A4., Vissa läkemedel som hämmar denna metaboliska väg kan höja plasmanivåerna av simvastatin och kan öka risken för myopati. Dessa inkluderar itrakonazol, ketokonazol, posakonazol och vorikonazol, makrolidantibiotika erytromycin och klaritromycin och ketolidantibiotikum telitromycin, HIV-proteashämmare, boceprevir, telaprevir, antidepressiva nefazodon, kobicistat-innehållande produkter eller grapefruktjuice. Kombination av dessa läkemedel med VYTORIN är kontraindicerat., Om korttidsbehandling med starka CYP3A4-hämmare är oundviklig måste behandlingen med VYTORIN avbrytas under behandlingens gång .
den kombinerade användningen av VYTORIN med gemfibrozil, cyklosporin eller danazol är kontraindicerad .
försiktighet bör iakttas vid förskrivning av fenofibrater med VYTORIN, eftersom dessa medel kan orsaka myopati när de ges ensamt och risken ökar när de ges samtidigt .,
fall av myopati, inklusive rabdomyolys, har rapporterats vid samtidig administrering av simvastatin och kolchicin, och försiktighet bör iakttas vid förskrivning av VYTORIN med kolchicin .
fördelarna med den kombinerade användningen av VYTORIN med följande läkemedel bör noggrant vägas mot de potentiella riskerna med kombinationer: andra lipidsänkande läkemedel (fenofibrater eller för patienter med HoFH, lomitapid), amiodaron, dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipin eller ranolazin .,
fall av myopati, inklusive rabdomyolys, har observerats med simvastatin samtidigt med lipidmodifierande doser (≥1 g/dag niacin) av niacininnehållande produkter .
fall av rabdomyolys har rapporterats med VYTORIN administrerat tillsammans med daptomycin. Tillfälligt avbryta VYTORIN hos patienter som tar daptomycin .
Förskrivningsrekommendationer för interaktionsmedel sammanfattas i Tabell 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM kännetecknas av: proximal muskelsvaghet och förhöjt serumkreatinkinas, som kvarstår trots avbrytande av statinbehandling; positiv anti-HMG CoA reduktasantikropp; muskelbiopsi som visar nekrotiserande myopati; och förbättring med immunosuppressiva medel. Ytterligare neuromuskulära och serologiska tester kan vara nödvändiga. Behandling med immunosuppressiva medel kan krävas. Överväga risken för IMNM noggrant innan initiering av en annan statin. Om behandling initieras med en annan statin, övervaka tecken och symtom på IMNM.,
leverenzymer
i tre placebokontrollerade 12-veckors studier var incidensen av på varandra följande förhöjningar (≥3 x ULN) i serumtransaminaser totalt 1, 7% för patienter som behandlades med VYTORIN och föreföll vara dosrelaterad med en incidens på 2, 6% för patienter som behandlades med VYTORIN 10 / 80. I kontrollerade långtidsförlängningar (48 veckor), som inkluderade både nybehandlade och tidigare behandlade patienter, var incidensen av på varandra följande förhöjningar (≥3 x ULN) i serumtransaminaser totalt 1, 8% och 3, 6% för patienter behandlade med VYTORIN 10 / 80., Dessa förhöjningar av transaminaser var i allmänhet asymtomatiska, inte associerade med kolestas och återgick till utgångsvärdet efter avslutad behandling eller med fortsatt behandling.
hos SHARP tilldelades 9270 patienter med kronisk njursjukdom att få VYTORIN 10/20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n=4620). Under en medianuppföljningsperiod på 4, 9 år var incidensen av på varandra följande förhöjningar av transaminaser (>3 x ULN) 0, 7% för VYTORIN och 0, 6% för placebo.,
det rekommenderas att leverfunktionstester utförs innan behandling med VYTORIN inleds och därefter när det är kliniskt indicerat. Det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsföring om fatal och icke-fatal leversvikt hos patienter som tar statiner, inklusive simvastatin. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och / eller hyperbilirubinemi eller gulsot uppträder under behandling med VYTORIN, avbryt omedelbart behandlingen. Om en alternativ etiologi inte hittas, starta inte om VYTORIN. Observera att ALT kan komma från muskler, därför kan ALT som stiger med CK indikera myopati .,
VYTORIN ska användas med försiktighet till patienter som konsumerar stora mängder alkohol och / eller har tidigare leversjukdom. Aktiva leversjukdomar eller oförklarliga ihållande transaminashöjningar är kontraindikationer för användning av VYTORIN.
endokrin funktion
ökningar av HbA1c och serumglukosnivåer vid fasta har rapporterats med HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive simvastatin.
Patientrådgivningsinformation
råda patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (patientinformation).,
patienter bör rådas att följa deras nationella Cholesterol Education Program (NCEP) rekommenderad diet, ett regelbundet träningsprogram och periodisk testning av en fastande lipidpanel.
patienter ska informeras om substanser som de inte ska ta samtidigt med VYTORIN . Patienter bör också uppmanas att informera andra vårdpersonal som förskriver en ny medicin eller ökar dosen av en befintlig medicin att de tar VYTORIN.,
muskelsmärta
alla patienter som påbörjar behandling med VYTORIN bör informeras om risken för myopati, inklusive rabdomyolys, och uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet, särskilt om de åtföljs av sjukdomskänsla eller feber eller om dessa muskeltecken eller symtom kvarstår efter avslutad VYTORIN. Patienter som använder dosen 10/80 mg bör informeras om att risken förmyopati, inklusive rabdomyolys, ökar med användning av dosen 10/80 mg., Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, som uppträder vid användning av VYTORIN ökar när man tar vissa typer av läkemedel eller konsumerar grapefruktjuice. Patienterna bör diskutera alla mediciner, både recept och över disk, med sin sjukvårdspersonal.
leverenzymer
det rekommenderas att leverfunktionstester utförs före initiering av VYTORIN och därefter när det är kliniskt indicerat., Alla patienter som behandlas med VYTORIN bör rådas att omedelbart rapportera alla symptom som kan tyda på leverskada, inklusive trötthet, anorexi, övre högra delen av buken obehag, mörk urin eller gulsot.
graviditet
kvinnor i fertil ålder bör rådas att använda en effektiv metod för födelsekontroll för att förhindra graviditet vid användning av VYTORIN. Diskutera framtida graviditetsplaner med dina patienter och diskutera när du ska sluta ta VYTORIN om de försöker bli gravida., Patienter ska informeras om att om de blir gravida ska de sluta ta VYTORIN och ringa sin sjukvårdspersonal.
amning
kvinnor som ammar bör rådas att inte använda VYTORIN. Patienter som har en lipidstörning och ammar bör rådas att diskutera alternativen med sin sjukvårdspersonal.
icke-klinisk toxikologi
karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
VYTORIN
inga karcinogenicitetsstudier på djur eller fertilitetsstudier har utförts med kombinationen ezetimib och simvastatin., Kombinationen av ezetimib och simvastatin visade inga tecken på mutagenicitet in vitro i ett mikrobiellt mutagenicitetstest (Ames) med Salmonella typhimurium och Escherichia coli med eller utan metabolisk aktivering. Inga tecken på klastogenicitet observerades in vitro i en kromosomavvikelseanalys av humana perifera blodlymfocyter med ezetimib och simvastatin med eller utan metabolisk aktivering. Det fanns inga tecken på Genotoxicitet vid doser upp till 600 mg/kg med kombinationen ezetimib och simvastatin (1:1) i mikrokärntest på mus in vivo.,
ezetimib
en 104-veckors karcinogenicitetsstudie med ezetimib i kosten genomfördes på råttor vid doser upp till 1500 mg/kg/dag (män) och 500 mg/kg / dag (Kvinnor) (~20 gånger den humana exponeringen vid 10 mg dagligen baserat på AUC0-24hr för total ezetimib). En 104-veckors karcinogenicitetsstudie med ezetimib i kosten genomfördes också på möss vid doser upp till 500 mg / kg / dag (>150 gånger den humana exponeringen vid 10 mg dagligen baserat på AUC0-24hr för total ezetimib). Det fanns inga statistiskt signifikanta ökningar av tumörincidenser hos läkemedelsbehandlade råttor eller möss.,
inga tecken på mutagenicitet observerades in vitro i ett mikrobiellt mutagenicitetstest (Ames) med Salmonella typhimurium och Escherichia coli med eller utan metabolisk aktivering. Inga tecken på klastogenicitet observerades in vitro i ett kromosomavvikelsetest på humana perifera blodlymfocyter med eller utan metabolisk aktivering. Dessutom fanns inga tecken på Genotoxicitet i mikrokärntest på mus in vivo.,
i fertilitetsstudier med oralt (sondmatning) av ezetimib som utfördes på råttor fanns inga tecken på Reproduktionstoxicitet vid doser upp till 1000 mg/kg/dag hos han-eller honråttor (~7 gånger den humana exponeringen vid 10 mg dagligen baserat på AUC0-24hr för total ezetimibe).,
Simvastatin
i en 72-veckors karcinogenicitetsstudie administrerades möss dagliga doser av simvastatin på 25, 100 och 400 mg / kg kroppsvikt, vilket resulterade i genomsnittliga plasmanivåer ungefär 1, 4 och 8 gånger högre än den genomsnittliga humana plasmanivån (som total hämmande aktivitet baserad på AUC) efter en 80 mg oral dos. Leverkarcinom ökade signifikant hos högdos kvinnor och mellan-och högdos män med en maximal incidens på 90% hos män. Förekomsten av adenom i levern ökade signifikant hos kvinnor i mitten och höga doser., Läkemedelsbehandling ökade också signifikant incidensen av lungadenom hos män och kvinnor i mitten och högdos. Adenom i Harderian körtel (en körtel i ögat av gnagare) var signifikant högre hos högdosmöss än i kontroller. Inga tecken på tumörframkallande effekt observerades vid 25 mg/kg / dag.
i en separat 92-veckors karcinogenicitetsstudie på mus vid doser upp till 25 mg/kg / dag observerades inga tecken på tumörframkallande effekt (medelvärdet för plasmanivåerna var 1 gånger högre än hos människa som fick 80 mg simvastatin mätt med AUC).,
i en tvåårig studie på råtta med 25 mg/kg/dag, sågs en statistiskt signifikant ökning av incidensen av tyreoideafollikulära adenom hos honråttor som exponerades för cirka 11 gånger högre nivåer av simvastatin än hos människa som fick 80 mg simvastatin (mätt med AUC).
en andra tvåårig karcinogenicitetsstudie på råtta med doser på 50 och 100 mg/kg/dag gav hepatocellulära adenom och karcinom (hos honråttor vid både doser och hos män vid 100 mg/kg / dag)., Follikulära celladenom ökade hos män och kvinnor vid båda doserna; follikulära cellkarcinom i tyreoidea ökade hos kvinnor vid 100 mg/kg/dag. Den ökade incidensen av tyreoideautväxter verkar överensstämma med fynd från andra statiner. Dessa behandlingsnivåer representerade plasmanivåer av läkemedel (AUC) på cirka 7 och 15 gånger (män) och 22 och 25 gånger (kvinnor) Den genomsnittliga exponeringen av humana plasmaprodukter efter en daglig dos på 80 mg.,
inga tecken på mutagenicitet observerades i ett mikrobiellt mutagenicitetstest (Ames) med eller utan metabolisk aktivering från råtta eller mus. Dessutom noterades inga tecken på skador på genetiskt material i ett in vitro-test för alkalisk eluering med användning av råtthepatocyter, en v-79-studie för frammutation av däggdjursceller, en in vitro-studie för kromosomavvikelse i CHO-celler eller en in vivo-kromosomavvikelseanalys i benmärgen hos mus.,
det förelåg minskad fertilitet hos hanråttor behandlade med simvastatin i 34 veckor med 25 mg / kg kroppsvikt (4 gånger den maximala exponeringsnivån för människa, baserat på AUC, hos patienter som fick 80 mg / dag); denna effekt observerades emellertid inte under en efterföljande fertilitetsstudie där simvastatin administrerades på samma dosnivå till hanråttor i 11 veckor (hela cykeln av spermatogenes inklusive epididymal mognad). Inga mikroskopiska förändringar observerades i testiklarna hos råttor från någon av studierna., Vid 180 mg / kg / dag (vilket ger exponeringsnivåer 22 gånger högre än de hos människor som tar 80 mg/dag baserat på ytarea, mg/m2) observerades seminiferous tubuledegenerering (nekros och förlust av spermatogent epitel). Hos hundar fanns läkemedelsrelaterad testikelatrofi, minskad spermatogenes, spermatocytisk degenerering och jättecellbildning vid 10 mg/kg/dag (ungefär 2 gånger den humana exponeringen, baserat på AUC, vid 80 mg/dag). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är oklar.
användning i särskilda populationer
graviditet
graviditetskategori X.,
VYTORIN
VYTORIN är kontraindicerat hos kvinnor som är eller kan bli gravida. Lipidsänkande läkemedel ger ingen fördel under graviditeten, eftersom kolesterol-och kolesterolderivat behövs för normal fosterutveckling. Ateroskleros är en kronisk process, och avbrytande av lipidsänkande läkemedel under graviditeten bör ha liten inverkan på långsiktiga resultat av primär hyperkolesterolemibehandling., Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av användning av VYTORIN under graviditet; det finns dock sällsynta rapporter om medfödda anomalier hos spädbarn som utsätts för statiner i utero. Reproduktionsstudier på djur av simvastatin på råttor och kaniner visade inga tecken på teratogenicitet. Serumkolesterol och triglycerider ökar under normal graviditet, och kolesterol-eller kolesterolderivat är väsentliga för fosterutveckling., Eftersom statiner, såsom simvastatin, minskar kolesterolsyntesen och eventuellt syntesen av andra biologiskt aktiva substanser som härrör från kolesterol, kan VYTORIN orsaka fosterskador vid administrering till en gravid kvinna. Om VYTORIN används under graviditet eller om patienten blir gravid när du tar detta läkemedel, ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.
kvinnor i fertil ålder, som behöver behandling med VYTORIN för en lipidstörning, bör rådas att använda effektiva preventivmedel., För kvinnor som försöker bli gravida bör avbrytande av VYTORIN övervägas. Om graviditet inträffar ska VYTORIN omedelbart avbrytas.
ezetimib
i orala (sondmatning) embryo-fosterutvecklingsstudier av ezetimib utförda på råttor och kaniner under organogenes fanns inga tecken på embryoletala effekter vid de testade doserna (250, 500, 1000 mg/kg / dag)., Hos råtta observerades ökad incidens av vanliga fosterskelettfynd (extra par bröstkorg revben, oossifierad cervikal vertebral centra, förkortade revben) vid 1000 mg/kg/dag (~10 gånger den humana exponeringen vid 10 mg dagligen baserat på AUC0-24hr för total ezetimibe). Hos kaniner som behandlades med ezetimib observerades en ökad incidens av extra bröstkorg revben vid 1000 mg/kg/dag (150 gånger den humana exponeringen vid 10 mg dagligen baserat på AUC0-24h för total ezetimib). Ezetimibe korsade moderkakan när dräktiga råttor och kaniner fick flera orala doser.,
Flerdosstudier av ezetimib som administrerats tillsammans med statiner hos råttor och kaniner under organogenesen resulterar i högre ezetimibe-och statinexponeringar. Reproduktionsresultat förekommer vid lägre doser vid samtidig administrering jämfört med monoterapi.Simvastatin
Simvastatin var inte teratogent hos råttor eller kaniner vid doser (25, 10 mg/kg/dag) som resulterade i 3 gånger den humana exponeringen baserat på mg / m2 Yta. I studier med en annan strukturellt relaterad statin observerades dock skelettmissbildningar hos råtta och mus.,
det finns sällsynta rapporter om medfödda anomalier efter intrauterin exponering för statiner. I en granskning1 av cirka 100 prospektivt uppföljda graviditeter hos kvinnor som exponerats för simvastatin eller annan strukturellt relaterad statin, överträffade incidensen av medfödda anomalier, spontana aborter och fosterdöd/dödfödda inte vad som förväntades i den allmänna populationen. Antalet fall är tillräcklig endast för att utesluta en 3-till 4-faldig ökning av medfödda anomalier över bakgrundsincidensen., Hos 89% av de prospektivt följt graviditeterna inleddes läkemedelsbehandling före graviditeten och avbröts någon gång under första trimestern när graviditet identifierades.
ammande mödrar
det är inte känt om simvastatin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom en liten mängd av ett annat läkemedel i denna klass utsöndras i bröstmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn, bör kvinnor som tar simvastatin inte sköta sina spädbarn., Ett beslut bör fattas om att avbryta omvårdnad eller avbryta läkemedel, med hänsyn till läkemedlets betydelse för moderen .
i råttstudier var exponeringen för ezetimib hos ammande valpar upp till hälften av den som observerades i moderns plasma. Det är inte känt om ezetimibe eller simvastatin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Eftersom en liten mängd av ett annat läkemedel i samma klass som simvastatin utsöndras i bröstmjölk hos människa och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn, bör kvinnor som ammar inte ta VYTORIN .,
pediatrisk användning
effekterna av ezetimib tillsammans med simvastatin (n=126) jämfört med simvastatin monoterapi (n=122) har utvärderats hos ungdomar pojkar och flickor med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH). I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie följt av en öppen fas 142 pojkar och 106 postmenarchal tjejer, 10 till 17 års ålder (medelålder 14,2 år, 43% kvinnor, 82% Kaukasier, 4% Asien, 2% Svarta, 13% multiracial) med HeFH randomiserades till att få antingen ezetimib coadministered med simvastatin eller simvastatin monoterapi., Inkludering i studien krävde 1) en LDL-C-nivå vid baslinjen mellan 160 och 400 mg/dL och 2) en sjukdomshistoria och klinisk presentation i överensstämmelse med HeFH. Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid baslinjen var 225 mg / dL (intervall: 161-351 mg / dL) i Ezetimibe som administrerades tillsammans med simvastatingruppen jämfört med 219 mg/dL (intervall: 149-336 mg/dL) i monoterapigruppen simvastatin., Patienterna fick samtidig administrering av ezetimib och simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) eller simvastatin i monoterapi (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 6 veckor, samtidigt administrerat ezetimib och 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin i monoterapi under de kommande 27 veckorna och samtidigt administrerat ezetimib och simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 veckor därefter.
resultaten av studien vid vecka 6 sammanfattas i tabell 3. Resultaten vid vecka 33 överensstämde med resultaten vid vecka 6.,
tabell 3: Genomsnittlig procentuell skillnad vid vecka 6 mellan den poolade Ezetimibe-gruppen som administrerades tillsammans med Simvastatingruppen och den poolade Simvastatingruppen som monoterapi hos ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi
från början av studien till slutet av Vecka 33 inträffade avbrytande på grund av en biverkning hos 7 (6%) patienter i Ezetimibe-gruppen som administrerades tillsammans med simvastatingruppen och hos 2 (2%) patienter i simvastatingruppen som monoterapi.. – herr talman!,
under prövningen förekom levertransaminasökningar (två på varandra följande mätningar för ALAT och / eller ASAT ≥3 x ULN) hos fyra (3%) individer i Ezetimibe tillsammans med simvastatingruppen och hos två (2%) individer i simvastatingruppen som monoterapi. Förhöjningar av CPK (≥10 x ULN) förekom hos två (2%) personer i Ezetimibe tillsammans med simvastatingruppen och hos noll personer i simvastatingruppen som monoterapi.,
i denna begränsade kontrollerade studie sågs ingen signifikant effekt på tillväxt eller sexuell mognad hos unga pojkar eller flickor eller på menstruationscykeln hos flickor.samtidig administrering av ezetimib och simvastatin i doser över 40 mg/dag har inte studerats hos ungdomar. VYTORIN har inte heller studerats hos patienter yngre än 10 år eller hos premenarkiska flickor.
Ezetimibe
baserat på total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glukuronide) det finns inga farmakokinetiska skillnader mellan ungdomar och vuxna., Farmakokinetiska data för den pediatriska populationen < 10 år är inte tillgängliga.simvastatin
simvastatins farmakokinetik har inte studerats hos barn.
geriatrisk användning
av de 10 189 patienter som fick VYTORIN i kliniska studier var 3242 (32%) 65 och äldre (Detta inkluderade 844 (8%) som var 75 och äldre)., Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan dessa försökspersoner och yngre försökspersoner, och annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter, men större känslighet hos vissa äldre individer kan inte uteslutas. Eftersom avancerad ålder (≥65 år) är en predisponeringsfaktor för myopati, ska VYTORIN ordineras med försiktighet hos äldre.
eftersom hög ålder (≥65 år) är en predisponeringsfaktor för myopati, inklusive rabdomyolys, bör VYTORIN förskrivas med försiktighet hos äldre., I en klinisk studie på patienter behandlade med simvastatin 80 mg/dag hade patienter ≥65 år en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys, jämfört med patienter <65 år.
nedsatt njurfunktion
i SHARP-studien på 9270 patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (6247 icke-dialyspatienter med median serumkreatinin 2, 5 mg/dL och median uppskattad glomerulär filtrationshastighet 25, 6 mL/min/1.,73 m2 och 3023 dialyspatienter) var incidensen av allvarliga biverkningar, biverkningar som ledde till avbrytande av studiebehandlingen eller biverkningar av särskilt intresse (muskuloskeletala biverkningar, leverenzymrubbningar, incidentcancer) likartad mellan patienter som någonsin tilldelats VYTORIN 10 / 20 mg (n=4650) eller placebo (n=4620) under en medianuppföljning på 4, 9 år., Eftersom nedsatt njurfunktion är en riskfaktor för statinrelaterad myopati bör doser av VYTORIN som överstiger 10/20 mg användas med försiktighet och noggrann övervakning hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion.
nedsatt leverfunktion
VYTORIN är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller oförklarliga ihållande förhöjningar av levertransaminaser.
kinesiska patienter
i en klinisk studie där patienter med hög risk för hjärt-kärlsjukdom behandlades med simvastatin 40 mg / dag (medianuppföljning 3.,9 år) var incidensen av myopati cirka 0, 05% för icke-kinesiska patienter (n=7367) jämfört med 0, 24% för kinesiska patienter (n=5468). Incidensen av myopati för kinesiska patienter på simvastatin 40 mg/dag eller ezetimib och simvastatin 10/40 mg/dag tillsammans med förlängd frisättning niacin 2 g / dag var 1, 24%.
Kinesiska patienter kan ha högre risk för myopati, övervaka patienter på lämpligt sätt. Samtidig administrering av VYTORIN med lipidmodifierande doser (≥1 g / dag niacin) av niacininnehållande produkter rekommenderas inte hos kinesiska patienter .