klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Palivizumab är en rekombinant humaniserad monoklonalantibody med anti-RSV-aktivitet .,
Farmakokinetik
hos barn mindre än eller lika med 24 månader agewithout kongenital hjärtsjukdom (CHD), medelvärdet för halveringstiden av palivizumab was20 dagar och månatliga intramuskulära doser på 15 mg per kg uppnås medel ± SD 30dagars tråg serum koncentrationer av läkemedel 37 ± 21 mikrogram per mL efter firstinjection, 57 ± 41 mikrogram per mL efter den andra injektionen, 68 ± 51 mikrogram per mLafter tredje injektion, och 72 ± 50 mikrogram per mL efter den fjärde injektion.Dalkoncentrationerna efter den första och fjärde Synagis-dosen var liknandei barn med CHD och hos icke-hjärtpatienter., Hos barn som fick Synagis fora andra säsongen var de genomsnittliga serumkoncentrationerna ± SD efter de första och fjärde injektionerna 61 ± 17 mcg per mL respektive 86 ± 31 mcg per mL.
I 139 barn som är mindre än eller lika med 24 månader agewith hemodynamiskt signifikant KRANSKÄRLSSJUKDOM som fått Synagis och underwentcardio-pulmonell bypass för öppen hjärtkirurgi, medelvärdet ± SD-serum palivizumabconcentration var 98 ± 52 mikrogram per mL innan bypass och minskade till 41 ± 33 mcgper mL efter bypass, en minskning med 58% .Den kliniska betydelsen av denna reduktion är okänd.,
specifika studier genomfördes inte för att utvärdera effekterna av demografiska parametrar på palivizumabs systemiska exponering. Men noeffects av kön, ålder, kroppsvikt, eller tävla på palivizumab serum troughconcentrations observerades i en klinisk studie med 639 barn med CHD(mindre än eller lika med 24 månaders ålder) får fem månatliga intramuscularinjections på 15 mg per kg av Synagis., Farmakokinetiken och säkerheten för synagis flytande lösning och Synagis lyofiliserad formulering administrerad viaintramuskulär injektion vid 15 mg per kg studerades i en cross-over-studie på 153 spädbarn som var yngre än eller lika med 6 månader och som tidigare hade prematuritet. Resultaten av denna studie indikerade att tråget serumkoncentrationer av palivizumab var jämförbara mellan den flytande lösningen ochlyofiliserad formulering, som var formuleringen som användes i de kliniskastudier.,
en populationsfarmakokinetisk analys utfördes 22 studier på 1800 patienter (1684 pediatriska och 116 vuxna patienter) tocharacterize palivizumab farmakokinetik och interindividuella variabilitet inserum koncentrationer. Farmakokinetiken för palivizumab beskrevs av en linjär modell med två avdelningar med en eliminationshalveringstid på 24, 5 dagar hos pediatriska patienter. Clearance av palivizumab hos en typisk pediatrisk patient (kroppsvikt 4, 5 kg) under eller lika med 24 månaders ålder utan CHD uppskattades till 11 mL per dag med en biotillgänglighet på 70% efterintramuskulär administrering., Inter-patientvariabiliteten i drogklarhetvar 48,7% (CV%). Kovariatanalysen identifierade inte några faktorer som kunde bero på interpatientens variabilitet för att på förhand förutsäga serumkoncentrationer hos en enskild patient.
mikrobiologi
verkningsmekanism
Palivizumab, en rekombinant humaniserad monoklonal antibodywhich ger passiv immunitet mot RSV, verkar genom att binda RSV envelopefusionsproteinet (RSV F) på virusets yta och blockera ett kritiskt stegi membranfusionsprocessen., Palivizumab förhindrar också cell-till-cell fusionof RSV-infekterade celler.
Antiviral aktivitet
den antivirala aktiviteten hos palivizumab utvärderades i amikroneutralisationstest där ökande koncentrationer av antikroppar visades med RSV innan de humana epitelcellerna HEp 2 tillsattes. Efterinkubation i 4-5 dagar mättes RSV-antigen i en ELISA-analys. Theneutralization titer (50% effektiv koncentration ) uttrycks som denantikroppskoncentration som krävs för att minska detekteringen av RSV-antigen med 50% jämfört med obehandlade virusinfekterade celler., Palivizumab uppvisade median EC50-värden på 0, 65 mcg per mL (medelvärde 0, 75 ± 0, 53 mcg per mL; n=69, intervall 0, 07-2, 89 mcg per mL) och 0, 28 mcg per mL (medelvärde 0, 35 ± 0, 23 mcg per mL; n=35, range0, 03-0, 88 mcg per mL) mot kliniska RSV a respektive RSV B-isolat.Majoriteten av kliniska RSV-isolat som testades (n=96) samlades in frånämnen över hela USA (CA ,CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX,VA), med resten från Japan (n=1), Australien (n=5) och Israel (n=2). Dessa isolat kodade de vanligaste RSV F-sekvenspolymorfismerna som finns blandkliniska isolat över hela världen., Palivizumab serum koncentrationer av större thanor lika med 40 mikrogram per mL har visat sig minska pulmonell RSV replicationin bomull råtta modell av RSV-infektion med 100-faldig.
resistens
Palivizumab binder en mycket bevarad region på den extracellulära domänen av mogna RSV F, kallad antigenplats II eller siteA, som omfattar aminosyror 262 till 275. Alla RSV-mutanter som uppvisar resistens mot palivizumab har visat sig innehålla aminosyraförändringar i dettaregion på f-proteinet.,
f proteinsekvensvariationer inom antigenstället A: aminosyrasubstitutioner på antigenstället A som valts antingen i cellkultur, i djurmodeller eller hos människor som resulterade i palivizumab-resistens var n262d, N268I, K272E / m / N / Q / t och S275F / L. RSV-varianter som uttryckte k272n-substitutionen i f-protein visade en 5164 ± 1731-faldig minskning av känsligheten (dvs., n262d, S275F/l eller k272e/m/Q/T substitutioner visade en större än 25 000-faldig minskning av känsligheten för palivizumab. N268i-substitutionen gav partiell resistens mot palivizumab; vikförändringar i känslighet kvantifierades emellertid inte för denna mutant. Studier utförda för att undersöka mekanismen för virusflykt från palivizumab visade en korrelation mellan antikroppsbindning och virusneutralisering., RSV med substitutioner i antigenstället A som var resistenta mot neutralisering av palivizumab binds inte till palivizumab.
minst en av de palivizumab-resistensassocierade substitutionerna, n262d, K272E/Q eller s275f/L identifierades i 8 av 126 kliniska RSV (59 RSV A och 67 RSV B)-isolat från försökspersoner som misslyckats med immunprofylax, vilket resulterade i en kombinerad resistensassocierad mutationsfrekvens på 6, 3%., En genomgång av kliniska fynd visade inget samband mellan antigena en plats sekvens förändringar och RSV sjukdomens svårighetsgrad bland barn som får palivizumab immunoprofylax som utvecklar RSV nedre luftvägarna tractdisease.
Analys av 254 kliniska RSV isolat (145 RSV A och 109RSV B) skall samlas in från immunoprophylaxis naÃve ämnen visade palivizumabresistance-associerade byten 2 (1 med N262D och 1 med S275F),vilket resulterar i ett motstånd-associerad mutation frekvens av 0.79%.,
F protein sekvens variationer utanför antigena webbplats A:I tillägg till följd av variationer i antigena En känd webbplats för att conferpalivizumab motstånd, F protein byten T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A i RSV A och T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I i RSV Bwere identifierats i-virus som isolerats från misslyckanden immunoprophylaxis. Dessa substitutioner identifierades inte i RSV F – sekvenser härledda från 254 kliniska isolat från immunoprofylaxnava försökspersoner och betraktas därför som behandlingsrelaterade och icke-polymorfa., Rekombinant RSV B-kodning s285gsubstitution uppvisade palivizumab-känslighet (EC50-värde = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) liknande rekombinant vildtyp RSV B (EC50-värde = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
palivizumab mottaglighet för RSV kodning vanliga fprotein sekvens polymorfism ligger proximal till antigena plats a var utvärderad. Rekombinant RSV EN kodning N276S (EC50-värde = 0.72 ± 0.07 mcg permL), och rekombinant RSV B med S276N (EC50-värde = 0.42 ± 0.04 mikrogram per mL),uppvisade känslighet jämförbara med motsvarande rekombinant wild-typeRSV EN (EC50-värde = 0.63 ± 0.,22 mikrogram per mL) och RSV B (EC50-värde = 0.23 ± 0.07 mikrogram per mL). På samma sätt var RSV B kliniska isolat innehållande polymorfvariationen V278A minst lika känsliga för neutralisering av palivizumab (EC50range 0.08-0.45 mcg per mL) som laboratoriestammar av vildtyp RSV B (EC50 värde= 0.54 ± 0.08 mcg per mL). Inga kända polymorfa eller icke-polymorfa sekvensevariationer utanför den antigena platsen A på RSV F har visats tåra RSV resistenta mot neutralisering av palivizumab.,Palivizumab
Interferens med RSV diagnostiska tester av palivizumab
Interferens med immunologiskt baserade RSV diagnosticassays av palivizumab har observerats i laboratoriestudier. Rapidchromatographic/enzymimmunoassays (CIA / EIA), immunofluorescensanalyser (IFA) och direkta immunofluorescensanalyser (Dfa) med användning av monoklonalt antibodiestargeting RSV f-protein kan hämmas. Försiktighet bör därför iakttas vid tolkning av negativa immunologiska analysresultat när kliniska observationer överensstämmer med RSV-infektion., En omvänd transkriptas-polymeras chainreaction (RT-PCR) analys, som inte hämmas av palivizumab, kan geanvändbar för laboratoriebekräftelse av RSV-infektion .
kliniska studier
säkerheten och effekten av Synagis utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier av profylax mot osa hos barn med hög risk för RSV-relaterad sjukhusvistelse., Studie 1genomfördes under en enda RSV-säsong och studerade totalt 1502 barnmindre än eller lika med 24 månaders ålder med BPD eller spädbarn med för tidig födsel(mindre än eller lika med 35 veckors graviditet) som var mindre än eller lika med 6månader av ålder vid studieinträde. Trial 2 genomfördes under fyra på varandra följandesäsonger bland totalt 1287 barn mindre än eller lika med 24 månaders åldermed hemodynamiskt signifikant medfödd hjärtsjukdom., I båda trialsparticipants fick 15 mg per kg Synagis eller motsvarande volym av placebovia intramuskulär injektion varje månad för fem injektioner och följdes for150 dagar från randomisering. I studie 1 slutförde 99% av alla försökspersoner studien och 93% fullföljde alla fem injektionerna. I studie 2 slutförde 96% av alla ämnenstudien och 92% fullföljde alla fem injektionerna. Förekomsten av Rsvhospitalisering visas i Tabell 1. Resultaten visade sig vara statistisktbetydande med Fishers exakta test.,
plats för Tabell 1: Förekomst av RSV Sjukhusvistelse av TreatmentGroup
Den kliniska studier gör notsuggest att RSV-infektion var mindre allvarliga bland barn på sjukhus med RSVinfection som fick Synagis för RSV profylax jämfört med dem whoreceived placebo.