gikt är en mononatriumuratkristalldeponeringssjukdom. Bildandet av kristallerna kräver höga urinsyranivåer i serum; de lokala faktorer som är ansvariga för deras förkärlek för lederna börjar bara gripas.Hyperurikemi resulterar i ökad bildning eller svårigheter vid (mestadels) renal utsöndring., Hos människor är urat den slutliga nedbrytningsprodukten av purinnukleotider, beståndsdelar i cellulära energibutiker som ATP och av DNA och RNA både internt eller, i mindre utsträckning, intaget.
ökad uratbildning är orsaken till hyperurikemi och gikt i vissa väldefinierade enzymatiska defekter och uppträder också som en följd av ökad förstöring av celler i vissa maligniteter, polycytemi vera eller vissa hemolytiska anemier., Patienter med ökad produktion av urat klassificeras som överproducenter, och detektering av en ökad mängd utsöndrat urat anses vara en bra metod för att detektera de få patienter vars gikt resulterar antingen från enzymatiska defekter-som är partiella hos vuxna – eller en tumör eller annat tillstånd med en snabb cellulär omsättning.3
två tredjedelar av uratutsöndringen sker vid njuren, resten utsöndras av tarmen. I uppskattningsvis 85-90% fall resulterar gikt från dålig renal bortskaffande av urat., Giktbrutna patienter med normal eller låg utsöndring av urinsyra (underexcretors) kan vara kandidater för behandling med uricosuric läkemedel med liten risk för att urin calculi. Mätning av mängden utsöndrat urat har också rekommenderats för att identifiera dessa patienter.
mätning av mängden utsöndrad urinsyra har ansetts ha kliniska konsekvenser., Men även om hyperurikemi i de flesta fall beror på dålig uratclearance i annars normala njurar, verkar dess beräkning ha liten användning för patienthantering och har fått liten uppmärksamhet i den kliniska miljön. Men denna mätning är ofta informativ och förklarar varför många giktpatienter utvecklar sin sjukdom.
förståelsen av njurhanteringen av urat har hindrats av skillnaderna i transport mellan arter., Människor—tillsammans med högre primater4-skiljer sig från andra däggdjur eftersom de inte har urikas, vilket ytterligare försämrar dåligt löslig urinsyra i den lösliga allantoin, som lätt bortskaffas, och även deras transport av urat över renala rörformiga celler är en komplex dubbelriktad process. Hos människor utsöndras endast 5-10% av det filtrerade urat slutligen, den största delen reabsorberas vid tubulerna, 5 i stor utsträckning vid den proximala invecklade tubulen., Tidigare studier hade föreslagit att urat är nästan helt reabsorberas och att urat utsöndras av njuren är resultatet av tubulär sekretion, men nyare data tyder på att utsöndring spelar liten roll, och att utsöndras urat representerar i stor utsträckning den filtrerade urat som flyr reabsorption.6
”urattransport genom rörformiga celler beror på fyra proteiner: UAT, OAT1, OAT3, URAT1”
urat är dåligt lösligt och måste transporteras över cellmembran., Vi har nyligen fått insikt i mekanismerna för urattransport genom rörformiga celler med identifiering av fyra proteiner som fungerar som urattransportörer på den nivån: UAT (urat transportör/kanal), två medlemmar av familjen av organiska anjontransportörer (OAT1 och OAT3) relaterade till den tubulära utsöndringen av urat, och det huvudsakliga proteinet som är ansvarigt för tubulär reabsorption av urat (URAT1), som ligger vid det apikala membranet hos de proximala rörformiga cellerna.7,8
kreatininclearance ger en nära uppskattning av glomerulärt filtrat och närmar sig normalt 125 ml/min., De normala värdena för urat clearance är ca 9 ml / min; den stora skillnaden mellan båda godkännandena beror på den mycket stora mängden av det filtrerade urat som absorberas vid tubulerna. Fraktionerad utsöndring av urat är förhållandet mellan urat och kreatininclearance och rapporteras i procent: den normala fraktionerade utsöndringen av urat närmar sig 7-12%, vilket representerar den procentandel av det filtrerade urat som slutligen utsöndras., Fraktionerad utsöndring av urat kan enkelt beräknas på samtidig spot urin och blodprov (urin ua × serum Cr/serum UA × urin Cr),9 undvika besvärliga 24 h urinsamlingar som tenderar att vara felaktiga.10
fraktionerad utsöndring av urat hjälper oss att förstå de normala eller förändrade uratnivåerna under ett antal omständigheter., Således lägre serum uratnivåer av kvinnor, som åtminstone delvis förklaras av deras högre fraktionerad utsöndring av urate11 och genom ökningen av uratnivåer från prepubertala till pubertala flickor, sammanfaller med en minskning av deras fraktionerad utsöndring av urat.,Den lägre urikemi som giktattacker uppvisar under giktattacker beror däremot på en högre fraktionerad utsöndring av urat, 13 och den mycket låga urikemi som kan åtfölja gulsot, vissa fasta hematologiska tumörer, diabetes eller intrakraniella sjukdomar, beror på en mycket hög fraktionerad utsöndring av urat som leder till olämplig urikosuri.,14
svårighet att utsöndra renal urat är också ansvarig för hyperurikemi och gikt, dessa är förknippade med ett antal vanliga situationer, såsom det metaboliska syndromet15-vilket kan korrigeras genom att byta till en lågkalorisk diet16-essentiell hypertoni, 17 dekompenserad hjärtsvikt, 18 Saturnin gikt-vilket kan korrigeras genom blykelation19 – alkoholkonsumtion. Hyperurikemi och gikt uppträder också som ett resultat av intag av olika läkemedel som ciklosporin20 eller lågdos aspirin,21 och av vilka diuretika är de mest föreskrivna., En låg fraktionerad utsöndring av urat har också hittats hos patienter med hög utsöndring av urinsyra i 24 timmar.9 fastställa hur njuren hanterar urat genom att beräkna fraktionerad utsöndring av urat, eller urat clearance, kan vara till liten nytta vid val av en hypourikemisk läkemedel, men kan hjälpa oss att förstå orsaken till en patients hyperurikemi.
hyperurikemi är en allmänt publicerad följd av diuretikabehandling, så att i de nuvarande riktlinjerna för behandling av högt blodtryck anses gikt vara en kontraindikation för administrering av diuretika.,22,23 diuretika inducerar hyperurikemi genom att öka reabsorptionen av urat, även om den exakta mekanismen inte har klarlagts. Det har noterats att hyperurikemi uppträder när diuretika producerar tillräckligt med salt och vattenförlust för att resultera i volymkontraktion; detta stimulerar lösningsreabsorption vid den proximala tubulen,24,25 och denna effekt korrigeras genom administrering av den förlorade vätskan.,26
olika diuretika kommer sannolikt att ha olika effekter på njurhanteringen av urat, men detta har inte kritiskt fastställts; patienter som får mer kraftfulla loopdiuretika har en högre risk att utveckla gikt än de som får de svagare tiaziderna.27 intressant nog har bumetanid visat sig ha urikosuriska egenskaper.,28
”Renal hantering av urat beror på vilken typ av diuretikum som används”
i denna fråga av annalerna rapporterar Janssens et al att i sina giktpatienter som fick diuretika var deras gikt relaterad till det tillstånd för vilket diuretika ordinerades, snarare än att de härrör från själva läkemedlen.29 Dessa data är inte förvånande, för som redan noterat är diuretika i allmänhet föreskrivna för situationer som hjärtsvikt eller högt blodtryck, som i sig är förknippade med dålig clearance av urat.,17,18,30 deras papper är välkommet, eftersom det mesta av informationen om hyperurikemi och gikt som ses efter införandet av diuretika till patienter som redan har dessa predisponeringsförhållanden dras från observationsdata och har fått liten kritisk uppmärksamhet.Diuretika ordineras ofta till patienter med tillstånd som predisponerar för dålig bortskaffande av urat., Deras verkan på urat bortskaffande av njuren kan helt enkelt vara additiv, men det kan också leda till modifiering av njur bortskaffande av urat av en annan storlek, och mot bakgrund av den frekventa användningen av diuretika i svåra sjukdomar är detta värt att fastställa.
När vi lär oss i vilken utsträckning hyperurikemi associerad med diuretika beror på en direkt och specifik verkan av dessa läkemedel på den rörformiga väggen eller om de verkar mer generellt genom att minska kärlvolymerna, kommer detta utan tvekan att öka vår förståelse för föreningen., För att förstå olika kliniska situationer verkar det viktigt att bestämma hur njuren hanterar urat, antingen genom att beräkna fraktionerad utsöndring av urat eller uratclearance. Vid de tillfällen där det finns sammanträffande av mer än en faktor i samband med en minskad urat utsöndring, dessa data—tillsammans med serum urinsyra mätning—kan tillåta oss att bättre mäta den relativa vikten av de olika faktorerna, såsom till exempel högt blodtryck och ett diuretikum som föreskrivs för dess kontroll., Dessa data kan också hjälpa oss i beslut relaterade till behandling av enskilda patienter.