PMC (Svenska)

artros (oa) kännetecknas av en långsam och progressiv försämring av ledbrusk. OA uppstår sannolikt från en kombination av systemiska (genetik, ålder, miljöfaktorer) och lokala faktorer (onormal gemensam belastning, överanvändning eller trauma) som arbetar i samförstånd för att skapa ett tillstånd med definierbara morfologiska och kliniska egenskaper., Flera riskfaktorer för OA har tidigare identifierats, inklusive genetisk predisposition, fetma, diabetes, högt blodtryck, hyperurikemi, tidigare trauma och åldrande (1). På grund av en stor del av en oförmåga att kontrollera för förvirrande faktorer är den underliggande patogenesen och orsaksfaktorerna som är ansvariga för initiering och progression av sjukdomen i stort sett okänd.

det finns en växande kropp av bevis som korrelerar progression av OA med en uppreglering av inflammatoriska processer (2)., Oxidativ stress som framkallas av reaktiva syrearter (ROS) stör ytterligare broskhomeostas och främjar katabolism via induktion av celldöd, nedbrytning av matrisproteoglykaner (PGs), uppreglering av latent matris-nedbrytande enzymproduktion, hämning av extracellulär matris (ECM) syntes och oxidation av intracellulära och extracellulära molekyler (3). Således kan miljöfaktorer som främjar oxidativ stress och inflammatoriska tillstånd potentiellt fungera som en riskfaktor för OA., Alkoholkonsumtion kan vara en potentiell riskfaktor eftersom: kronisk alkoholkonsumtion, mycket vanlig i västerländska och industriella samhällen, genererar reaktiva syrearter (ROS), vilket leder till systemisk och vävnadsoxidativ stress hos människor och gnagare, och alkohol kan inducera proinflammatoriska tillstånd i flera organ som lever, hjärta, centrala nervsystemet och bukspottkörteln (4, 5).

flera studier har tidigare försökt att belysa ett samband mellan alkoholkonsumtion och inflammatorisk artrit såsom reumatoid artrit, med motstridiga resultat (6, 7)., Trots nya bevis som visar betydelsen av oxidativ stress och proinflammatoriska tillstånd vid utveckling och progression av degenerativ ledsjukdom, har alkoholkonsumtionens inverkan på OA ännu inte studerats. Resultaten från denna studie tyder på att kronisk alkoholexponering kan öka känsligheten för utveckling och/eller progression av OA., Med hjälp av en validerad in vivo-modell av kronisk alkoholbehandling visar vi att kronisk alkoholkonsumtion ökar PG-förlusten i både knä-och axelleder hos möss, stimulerar flera inflammatoriska, kataboliska och anti-anabola mediatorer som är involverade i brosk.

i vårt experimentella protokoll tillhandahölls unga vuxna män (i åldern 7-9 veckor) C57BL/6-möss ad libitum tillgång till en alkoholdiet (dvs Nanji-kosten), innehållande 4,5% (V/v) etanol (29% etanolderiverade kalorier) eller en isokalorisk alkoholfri kontrolldiet i 8 veckor (n=14-16 per grupp)., Alla djurprotokoll och praxis granskades och godkändes i förväg av de institutionella djurvårds-och Användningskommittéerna vid Rush University och Northwestern University. Efter åtta veckor av alkoholhaltig diet eller kontrolldieten, avlivades Möss och gemensamma sektioner samlades in, fixerades, paraffinbäddades och färgades med Safranin-O för att bedöma broskstruktur och matrix proteoglykan (PG) innehåll., Alkoholdieten är en liten modifiering av den väl validerade Leiber-DiCarli-kosten där fettkällan kommer från fiskolja och konsumtion av denna diet i BL6-möss har visat sig producera alkoholhalter i blodet som ligger i låg till måttlig nivå (8). Vår grupp och andra har framgångsrikt använt denna alkoholdiet för att inducera en mängd olika alkoholpatologier, inklusive koloncancer, intestinal hyperpermeabilitet, endotoxemi och leverpatologi hos gnagare (8-10).,

serumalkoholnivån i de alkoholmatade mössen vid tidpunkten för eutanasi var ~3mg/dL och dessa möss visade inga uppenbara beteendeavvikelser under vårt experimentella protokoll. Histologisk undersökning av knälederna av kontroll dietmatade möss visade normal arkitektur av ledbrusk med intensiv Safranin-O-färgning. Däremot visade knäleder av alkoholmatade möss OA-liknande egenskaper, med ökningar i PG-förlust representerad av Safranin-O-färgning och mild fibrillering (Figur 1A). Dessa resultat kvantifierades med hjälp av ett semikvantitativt poängsystem för OARSI., Alkoholmatade möss gjorde signifikant högre (1,3±0,67) än kontrollmöss (0,3±0,27; P < 0,05), vilket indikerar allvarligare artritiska förändringar i knälederna hos alkoholmatade möss jämfört med kontroll (Figur 1A, nedre panelen). Liknande resultat hittades i axelförband (Figur 1b), eftersom Safranin-o-färgning avslöjade en minskning av brutto PG-innehåll och en oregelbunden broskyta i axelförband av alkoholmatade möss jämfört med kontrollgruppen., Vi tillämpade OARSI-poängsättningen för att kvantifiera patologiska förändringar i axeln och fann signifikant högre OARSI-poäng för alkoholmatade möss (0.75±0.28) jämfört med kontrollmöss (0.12±0.25; p < 0.05) (Figur 1b, nedre panel). Intressant visade de intervertebrala skivorna inga patologiska förändringar i alkoholmatade möss jämfört med kontrollmöss (figur 1C).,

våra resultat visar en patologisk roll av alkohol på specifika kataboliska och anti-anabola mediatorer i knäleder (kompletterande Figur 1) som kan öka känsligheten hos OA induktion. I vår studie ökade fosfoproteinkinas c δ (pPKCδ), pNF-kB och pERK1/2 signifikant i knäleden av alkoholmatad jämfört med kontrollmöss (kompletterande Figur 1A, P < 0.,05), vilket tyder på att kronisk alkoholkonsumtion stimulerar dessa kataboliska signalvägar, vilket kan leda till efterföljande produktion av broskförstörande enzymer. Hypertrofisk markör RUNX2, samt en nyckel brosk destruktiva enzymer matris metalloprotease – 13 (MMP-13) och en disintegrin och metalloproteinase med thrombospondin motiv-5 (ADAMTS-5), var signifikant ökad i knäleden av alkohol-fed möss jämfört med kontroll möss (Kompletterande Figur 1B; P < 0.05).,

förutom induktion av kataboliska effekter observerade vi att kronisk alkoholkonsumtion resulterade i en slående minskning av anabola och antiinflammatoriska mediatorer i artikulära kondrocyter enligt bedömning av immunohistokemi (kompletterande figur 1C, P < 0.05). Dessa molekyler innefattar vävnadsinhibitor av metalloproteinas-3 (TIMP-3), SOX-9, högmobilitetsgrupp protein-2 (HMGB2) och suppressor av cytokin signalering-2 (SOCS-2), molekyler som signifikant minskade i OA-brosk och associerade med både broskskydd och reparation., Dessa fynd visar tydligt att kronisk alkoholkonsumtion ökar kataboliska signalvägar och undertrycker anabolisk, reparativ och antiinflammatorisk aktivitet i mus knäartikulära kondrocyter. Vi utförde också mikro-datortomografi (uCT) för att avgöra om några patologiska förändringar i benpatologi efter kronisk alkoholbehandling var uppenbara. Vi hittade emellertid inte signifikant benpatologi i knälederna hos alkoholmatade möss från vårt experimentella protokoll (data som inte visas).,

vi vet att dessa resultat ger det första beviset på att kronisk alkoholkonsumtion kan vara en ny riskfaktor för utvecklingen av OA. Patologin i samband med kronisk alkoholkonsumtion är multifaktoriell, med olika konsekvenser i olika celltyper genom direkta toxiska effekter samt indirekta effekter av specifika metaboliter, oxidativ stress, immunologiska/inflammatoriska processer. Det är väl etablerat att alkoholkonsumtion orsakar endotoxemi som tros bidra till alkoholleverskada (11)., Faktum är att vi har visat att alkoholkonsumtion främjar intestinal hyperpermeabilitet och endotoxemi hos gnagare inklusive BL6 möss (8) fenomen som också observeras hos humana alkoholister (12). Framtida studier är nödvändiga för att utvärdera bidraget från tarmbarriärdysfunktion och endotoxemi i våra studier.

det finns dock flera begränsningar i denna studie som måste nämnas., För det första har vi tagit upp effekterna av kronisk alkoholkonsumtion i en in vivo musmodell av knäleden, vilket gör det svårt att generalisera resultat mellan arter till mänsklig gemensam vävnad. Kliniska studier är nödvändiga för att bekräfta våra data för att associera kronisk alkoholism och gemensam patologi. För det andra rapporterar den nuvarande studien den potenta kataboliska aktiviteten hos kronisk alkohol i broskhomeostas via PKCδ och MAPK-signalering, men en detaljerad förståelse av de specifika cellsignaleringsvägarna och molekylära mekanismer som ligger till grund för dessa fynd återstår att belysa., Även om dessa resultat har en betydande potentiell klinisk relevans, är flera aspekter av de underliggande mekanismerna fortfarande okända. Ytterligare studier kommer att underlätta en bättre förståelse av de multipla, komplexa effekter som stimuleras av alkohol i gemensam vävnad.