kemoterapi
framgångsrik behandling av OS kräver användning av systemisk kemoterapi. Tidiga resultat efter behandling med antingen kirurgi eller strålbehandling gav 2 års total överlevnad på 15% -20%. Nästan alla patienter har mikroskopiska metastaser vid diagnostidpunkten, vilket framgår av det faktum att 80% -90% utvecklar metastatisk återkommande om den behandlas med kirurgisk resektion och/eller strålbehandling., Två olika studier visade definitivt behovet av adjuvant kemoterapi för att förbättra resultatet för patienter med lokaliserad extremitet OS. De mest aktiva agenterna inkluderar cisplatin, doxorubicin och högdos metotrexat, och hanteringen av dessa patienter innebär användning av dessa tre medel tillsammans med kirurgisk resektion med tillräckliga marginaler. Den bästa metoden för lokal kontroll innebär kirurgi med tillräckliga marginaler eftersom denna tumör är relativt radioresistent., En ny studie tyder dock på att patienter med mikroskopiskt positiva marginaler efter resektion eller de som inte kan genomgå kirurgisk resektion kan dra nytta av användningen av högdos strålbehandling, vilket framgår av ett överlägset resultat i den serien för patienter som fick strålbehandling jämfört med patienter som inte fick strålbehandling (P = 0, 0033).
tidiga, icke-randomiserade studier tyder på att systemisk kemoterapi gav bättre resultat hos OS-patienter jämfört med historiska kontroller.,
men inte alla utredare var övertygade om att det bättre resultatet berodde på användningen av kemoterapi. Vid den tiden var de flesta studier begränsade till patienter utan kliniskt detekterbara metastaser, och det överlägsna resultatet kunde ha varit resultatet av valet av en kohort av patienter med bättre resultat. Dessutom kan det också förklaras av tidigare diagnos som härrör från rutinmässig användning av CT för att bedöma för lungmetastas eller förbättringar i kirurgiska tekniker., I början av 1980-talet genomförde utredare vid Mayo Clinic den första randomiserade studien av adjuvant kemoterapi för OS. I den studien, efter kirurgisk resektion, tilldelades patienterna slumpmässigt antingen observation eller kemoterapi grupp. Det fanns ingen skillnad i utfallet mellan de två grupperna, och den sjukdomsfria överlevnadsgraden (DFS) var 40%, vilket tyder på att sjukdomens naturliga historia hade förändrats och att detta stod för skillnaden i resultat som observerades i de adjuvanta kemoterapistudierna., Den särskilda studien togs upp betydande kontroverser eftersom det föreslog att Historiska kontroller inte var giltiga och att randomiserade försök var väsentliga. Men andra utredare motsatte sig starkt denna idé och hävdade att Historiska kontroller var lämpliga och att det var oetiskt att genomföra en randomiserad studie som inkluderade observation efter operation.
två efterföljande randomiserade studier klargjorde denna kontrovers. Länk m.fl. utvecklat en randomiserad studie av observation och adjuvant kemoterapi., Patienter som behandlades med enbart kirurgi hade en sannolikhet på 17% för återfallsfri överlevnad (RFS) på 2 år, jämfört med 66% för dem som fick adjuvant kemoterapi. Med längre uppföljning var den 6-åriga RFS-frekvensen för observationsgruppen 11%, medan den för dem som fick adjuvant terapi var 66%. En total överlevnadsfördel med adjuvant kemoterapi blev också uppenbar i enlighet med RFS-frekvensen. Eilber et al. rapporterade liknande resultat, som definitivt bevisar att adjuvant kemoterapi gav högre DFS-priser för patienter med icke-metastatisk OS.
Rosen et al., introducerade begreppet kemoterapi administrering före definitiv operation. Detta tillvägagångssätt erbjöd möjligheten att utveckla en anpassad endoprostes för lem bärgning förfaranden och erbjöd den teoretiska fördelen med tidig behandling av mikrometastaser samtidigt underlätta det kirurgiska förfarandet. Det gav också möjlighet att undersöka tumörens histologiska svar på preoperativ behandling och bedöma dess effektivitet., En stark korrelation mellan graden av nekros (Huvos grade) och efterföljande DFS observerades, vilket har bekräftats i ett antal efterföljande kliniska prövningar. En teoretisk oro med detta tillvägagångssätt är att fördröjningen i avlägsnandet av bulktumören kan leda till uppkomsten av kemoterapiresistens. En prospektiv, barn Oncology Group studie visade dock ingen skillnad mellan behandling med omedelbar definitiv kirurgi och behandling med neoadjuvant kemoterapi följt av definitiv kirurgi., Med tanke på fördelarna med att underlätta lem bärgning förfaranden och bedöma kemoterapi svar, har användningen av preoperativ kemoterapi blivit standardmetoden för behandling.
ett framsteg i tekniken för histopatologisk utvärdering av tumörnekrosfrekvensen har visat sig vara ett tillförlitligt prognostiskt verktyg. Huvos necrosis grading system används i stor utsträckning för bedömning av kemoterapi i OS ., På grundval av andelen tumörnekros efter kemoterapi kan patienter klassificeras som en dålig responder eller god responder, vilket är en viktig parameter för att förutsäga Långsiktig prognos. Grad i och II ansågs vara ett dåligt svar på kemoterapi medan grad III och IV ansågs vara ett bra terapeutiskt svar. Således är detta system användbart för läkare att bestämma ytterligare recept på patienten.,
Tabell 4
Huvos necrosis grading system
identifieringen av prognostiskt värde av graden av nekros efter kemoterapi ledde till förslaget att kemoterapi modifieras för patienter med mindre nekros (för närvarande kallad antingen standard eller dålig responders, och variably definieras som<90% genom<98% tumörnekros eller persistens av mer än sällsynta livskraftiga tumörceller eller klumpar) i ett försök att öka sannolikheten för DFS., Utredare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, med hjälp av T-10-protokollet, rapporterade ett förbättrat resultat för patienter med dålig histologisk respons efter en förändring i postoperativ behandling. En längre uppföljning av den patientpopulationen visade dock ingen nytta av intensifieringen av behandlingen. Många andra utredare har genomfört studier med hjälp av en liknande strategi, leverera en mängd olika intensifierade regimer till patienter med standardsvar i ett försök att förbättra sina resultat., Majoriteten av dessa studier har dock inte kunnat återge de ursprungliga resultaten som rapporterats av Rosen et al. Intensifiering av behandlingen under preoperativ behandling för att öka antalet patienter med bra svar (gynnsamma responders) förändrade inte heller de långsiktiga resultaten av dessa patienter, och när preoperativ behandling förlängs förlorar histologiskt svar sitt prognostiska värde. De specifika rollerna hos olika kemoterapeutiska medel vid behandling av OS har varit föremål för många studier., Till exempel, rollen av hög dos metotrexat fortfarande kontroversiell, med några randomiserade studier rapporterar att det inte är en viktig del av behandlingen, medan andra rapporterade att det var. Tyvärr äventyrades den europeiska studien av studiedesignen, och det övergripande resultatet var markant sämre än andra samtida studier., Trots dessa fallgropar har standardkemoterapi för European Osteosarcoma Intergroup (EOI) fortsatt att vara två-läkemedelskombinationen av cisplatin och doxorubicin, eftersom det inte fanns någon överlevnadsfördel för användningen av mer komplexa regimer som observerades i sina studier. Dessutom, även om användningen av bleomycin, cyklofosfamid och aktinomycin-D var vanligt i OS, har efterföljande studier visat att kombinationen är ineffektiv, och dessa läkemedel ingår inte längre i behandlingen av OS.,
intraarteriell administrering av kemoterapi erbjuder den teoretiska fördelen att maximera läkemedelsleverans till tumörvaskulaturen, och farmakokinetiska studier visar höga lokala läkemedelskoncentrationer med dramatiska kliniska svar. Även om det är teoretiskt tilltalande och effektivt att inducera svar, verkar användningen av detta tillvägagångssätt i samband med multiagent kemoterapi inte erbjuda en signifikant fördel jämfört med systemisk kemoterapi.,
ifosfamid har relativt nyligen visat sig ha aktivitet i OS, och när det ingår antingen ensamt eller i kombination med etoposid i behandlingen av patienter med metastatisk sjukdom, verkar resultaten lovande. Den senaste nationella nordamerikanska randomiserade studien (INT-0133) var utformad för att ta itu med huruvida tillägg av ifosfamid och muramyltripeptidfosfatidyletanolamin (MTP-PE) till de tre andra läkemedel som används vid standardbehandling av OS (doxorubicin, cisplatin och högdos metotrexat) kan förbättra DFS., MTP, en komponent i bacillus Calmette-Guerin cellväggen, är konjugerad till PE och inkapslad i liposomer för att förbättra leveransen till retikuloendotelialsystemet. Den logiska grunden för användningen av detta immunadjuvans var de uppmuntrande resultaten som erhölls i en prospektiv randomiserad studie av denna förening i hundar samt dess uppenbara effekt hos återfallande patienter. Preliminära resultat från INT-0133-studien visade ingen överlevnadsfördel för patienter som behandlades med antingen ifosfamid eller MTP-pe ensamt., Det föreföll emellertid finnas en interaktion mellan ifosfamid och MTP-PE, och ytterligare undersökningar, som försöker utnyttja denna interaktion, pågår.
parallellt med den nordamerikanska utvecklingen i OS genomförde EOI en serie studier baserade på sex cykler av cisplatin och doxorubicins tvåläkarregim. Den tysk-österrikisk-Schweiziska kooperativa Osteosarkomstudiegruppen (COSS) utförde också en serie studier med multiagent kemoterapi och kirurgisk resektion., De bästa resultaten för denna grupp berodde på användning av metotrexat, cisplatin, doxorubicin och ifosfamid, med en 10-års överlevnad på 71%. Scandinavian Sarcom Group (SSG) har också utfört olika icke-randomiserade neoadjuvant kemoterapi studier för höggradig OS. Deras andra OS-studie, med användning av en tre-läkemedelskombination av högdos metotrexat, doxorubicin och cisplatin fram och ersättning med ifosfamid och etoposid för fattiga responders, resulterade i en 5-årig total överlevnad på 74%., Även om kombinationen ifosfamid / etoposid misslyckades med att förbättra resultatet, ersatte detta läkemedelspar standardmedlen postoperativt, vilket gör det svårt att avgöra om tillägget av denna kombination förbättrade resultatet.,
den händelsefria överlevnadstiden för patienter som behandlades av COSS-utredare var överlägsen när ifosfamid införlivades i den vanliga tre-läkemedelsregimen, och en tidigare icke-randomiserad italiensk studie rapporterade att tillägg av ifosfamid och etoposid till standardkemoterapi för patienter med dåligt histologiskt svar resulterade i ett resultat för de patienter som liknade det som rapporterades för patienter med bra histologiska svar.,
även om int-0133-studien drog slutsatsen att tillsatsen av ifosfamid inte förbättrade resultatet, administrerades detta läkemedel i en lägre dos än den som administrerades till patienter med metastatisk OS, och studier hos dessa patienter föreslog förekomsten av en dosberoende effekt. Tillsammans tyder dessa fynd på att kombinationen av ifosfamid och etoposid har signifikant aktivitet och kan förbättra utfallet för patienter med dålig histologisk respons., Även om ett fåtal studier har utvärderat rollen av förändrad postoperativ behandling hos fattiga histologiska responders, har rollen av högdos ifosfamid och etoposid i denna inställning inte undersökts i en stor kontrollerad studie. North American Children ’ s Oncology Group (COG) har nyligen genomfört en serie av tre pilotstudier med hjälp av en ryggrad av cisplatin, doxorubicin och högdos metotrexat. Syftet med dessa piloter var att utveckla en kemoterapibehandling som därefter kunde testas i en randomiserad studie. Piloterna utvärderade tre olika strategier., Pilot 1 baserades på förutsättningen att doxorubicin är en väsentlig del av OS-behandlingen, och dess användning har begränsats av potentialen för kardiotoxicitet. Denna komplikation verkar åtminstone delvis förbättras med dexrazoxan. Därför utvärderade pilot 1 möjligheten att öka doxorubicindosintensiteten genom att administrera dexrazoxan. Pilot 2 utvärderade möjligheten att kombinera standarddos ifosfamid med dosintensivt doxorubicin med dexrazoxan och pilot 3 utvärderade möjligheten att öka dosintensiteten för ifosfamid och etoposid.,
det verkar som om vi har nått gränsen för överlevnad hos OS-patienter som kan uppnås med för närvarande tillgänglig kemoterapi. Eftersom ytterligare förbättringar i resultatet kommer att bero på förbättringar av terapi, vars inverkan kommer att bedömas endast i stora patientgrupper, har fyra stora forskargrupper i OS, COG, COSS, EOI och SSG kommit överens om att försöka genomföra en intergrupp randomiserad studie. Kraften i sådant samarbete ligger i förmågan att genomföra stora prövningar med snabb periodisering, vilket möjliggör undersökning av nya agenter snabbt och effektivt., Gruppen erkänner de svårigheter som står inför upprättandet av sådant samarbete och erkänner att det inte finns några tillgängliga nya medel, har kommit överens om en relativt enkel randomiserad studie för att avgöra om ifosfamid och etoposid förbättrar resultatet för patienter med dålig histologisk respons.
patienter med god histologisk respons har en 3-årig händelsefri överlevnad på 75%, och användningen av ifosfamid och etoposid resulterar i en ökad risk för sena uppföljningar., Hos dessa patienter föreslår gruppen att i en randomiserad jämförelse bestämma huruvida interferon-α förbättrar händelsefri överlevnad. Motiveringen för användning av interferon-α är att bibehålla remission hos en betydande andel patienter som tidigare har haft goda svar på kemoterapi. In vitro-effekterna av interferon-α på OS-celler visades för mer än 20 år sedan, och observationer har sedan dess konsekvent stött dess tillväxthämmande effekt på OS både i cellinjer och i djurmodeller., Även om interferon-α inte har testats i stor utsträckning i kliniska prövningar på OS, har dess roll som underhåll i andra tumörer studerats i stor utsträckning. Mest information om patienter med OS kommer från en skandinavisk serie där 64 patienter fick interferon-α Som ett enda adjuvans till operation, och 69% kvarstod i fullständig remission. En pegylerad beredning av interferon-α, Med en förlängd halveringstid, ger fördelarna med mindre frekvent administrering och förbättrad dosleverans., Toleransen för denna beredning har nu visats, och det finns ytterligare omfattande data om toleransen för interferon-α hos barn som behandlas för kronisk hepatit.
även om adjuvant kemoterapi är effektiv vid inställning av lokaliserad OS, fortsätter resultatet för patienter med kliniskt detekterbara metastaser vid diagnos att vara suboptimalt. Standardhanteringen av dessa patienter följer samma principer som hanteringen av de patienter som presenterar med lokaliserad sjukdom och med detta tillvägagångssätt.en liten delmängd av patienter uppnår långvarig DFS., Behandlingen av patienter som utvecklar återkommande OS beror på initial terapi, tid till återkommande och platsen och antalet återkommande tumörer. Med aggressiv behandling överlevde så många som 40% av patienterna som utvecklar lungmetastaser mer än 5 år efter återfall. Patienter, som återkommer efter användning av moderna behandlingsmetoder, inklusive kemoterapi och kirurgi, har en betydligt lägre sannolikhet för överlevnad.