När osteoklasterna aktiverats flyttas osteoklasterna till områden med mikrofraktur i benet genom kemotaxi. Osteoklaster ligger i små hålrum som kallas howships lacunae, som bildas från matsmältningen av det underliggande benet. Tätningszonen är fastsättningen av osteoklastens plasmamembran till det underliggande benet. Tätningszoner begränsas av bälten av specialiserade vidhäftningsstrukturer som kallas podosomer. Bindning till benmatrisen underlättas av integrinreceptorer, såsom avß3, via det specifika aminosyramotivet Arg-Gly-Asp i benmatrisproteiner, såsom osteopontin., Osteoklasten frigör vätejoner genom verkan av kolanhydras (H2O + CO2 → HCO3− + H+) genom den rufsade gränsen i den resorptiva håligheten, försurning och medhjälp upplösning av den mineraliserade benmatrisen i Ca2+, H3PO4, H2CO3, vatten och andra ämnen. Dysfunktion av karbanhydras har dokumenterats för att orsaka vissa former av osteopetros. Vätejoner pumpas mot en hög koncentrationsgradient av protonpumpar, speciellt ett unikt vakuolär-ATPas. Detta enzym har riktats mot förebyggande av osteoporos., Dessutom frigörs flera hydrolytiska enzymer, såsom medlemmar av katepsin-och matrismetalloproteasgrupperna (MMP), för att smälta matrisens organiska komponenter. Dessa enzymer släpps ut i facket av lysosomer. Av dessa hydrolytiska enzymer är katepsin K av största vikt.
Katepsin K och andra katepsinsedit
Katepsin K är ett kollagenolytiskt, papainliknande, cysteinproteas som huvudsakligen uttrycks i osteoklaster och utsöndras i den resorptiva gropen., Katepsin K är det huvudsakliga proteaset som är involverat i nedbrytningen av typ i-kollagen och andra icke-kollagena proteiner. Mutationer i katepsin k-genen är associerade med pycnodysostosis, en ärftlig osteopetrotisk sjukdom, kännetecknad av brist på funktionell katepsin K-uttryck. Knockout studier av katepsin K hos möss leder till en osteopetrotisk fenotyp, som delvis kompenseras av ökat uttryck för andra proteaser som katepsin K och förbättrad osteoklastogenes.
Katepsin K har en optimal enzymatisk aktivitet under sura förhållanden., Det syntetiseras som ett proenzym med en molekylvikt av 37kDa, och vid aktivering av autokatalytisk klyvning omvandlas den till den mogna, aktiva formen med en molekylvikt av ~ 27kDa.
vid polarisering av osteoklasten över resorptionsplatsen utsöndras katepsin K från den rufsade gränsen till den resorptiva gropen. Katepsin K transmigrerar över den ruffled gränsen av intercellulära vesiklar och släpps sedan av den funktionella sekretoriska domänen., Inom dessa intercellulära vesiklar, katepsin K, tillsammans med reaktiva syrearter som alstras av fälla, försämrar ytterligare benextracellulär matris.
flera andra katepsiner uttrycks i osteoklaster inklusive katepsiner B, C, D, E, G och L. funktionen hos dessa cystein och asparaginproteaser är i allmänhet okänd inom ben, och de uttrycks på mycket lägre nivåer än katepsin K.,
studier på katepsin l knockout möss har blandats, med en rapport om minskat trabekulärt ben i homozygot och heterozygot katepsin L knockout möss jämfört med vild-typ och en annan rapport som inte hittar några skelettabnormiteter.
Matrismetalloproteinasesedit
matrismetalloproteinaser (MMPs) omfattar en familj på mer än 20 zinkberoende endopeptidaser., Rollen av matrismetalloproteinaser (MMPs) i osteoklastbiologi är dåligt definierad, men i annan vävnad har de kopplats till tumörfrämjande aktiviteter, såsom aktivering av tillväxtfaktorer och krävs för tumörmetastas och angiogenes.
MMP9 är associerad med benmikromiljön. Det uttrycks av osteoklaster och är känt för att krävas för osteoklastmigrering och är ett kraftfullt gelatinas. Transgena möss som saknar MMP-9 utvecklar defekter i benutveckling, intraosseous angiogenes och frakturreparation.,
MMP-13 tros vara involverat i benresorption och i osteoklastdifferentiering, eftersom knockout-möss avslöjade minskat antal osteoklaster, osteopetros och minskad benresorption.
MMP uttryckt av osteoklasten inkluderar MMP-9, -10, -12 och -14. förutom MMP-9 är lite känt om deras relevans för osteoklasten, men höga nivåer av MMP-14 finns i tätningszonen.
osteoklast physiologyEdit
på 1980-talet och 90-talet studerades fysiologin hos typiska osteoklaster i detalj., Med isoleringen av den rufsade gränsen studerades jontransport över den direkt i biokemisk detalj. Energiberoende syratransport verifierades och den postulerade protonpumpen renades. Med den framgångsrika kulturen av osteoklaster blev det uppenbart att de är organiserade för att stödja den massiva transporten av protoner för försurning av resorptionsfacket och solubilisering av benmineral. Detta inkluderar ruffled border Cl-permeabilitet för att kontrollera membranpotentialen och basolateral CL−/HCO3− utbyte för att upprätthålla cytosoliskt pH i fysiologiskt acceptabla intervall.,>
effektiviteten av dess jonsekretion beror på den osteoklast som bildar en effektiv tätning runt resorptionsutrymmet. Placeringen av denna” tätningszon ” verkar medieras av integriner uttryckta på osteoklastytan. Med tätningszonen på plats omorganiserar den multinukleära osteoklasten sig själv. Att utveckla det mycket invaderade rufflade membranet som lägger till resorptionsfacket möjliggör massiv sekretorisk aktivitet., Dessutom tillåter det vesikulär transcytos av mineralet och nedbrytbart kollagen från den rufflade gränsen till cellens fria membran och dess frisättning i det extracellulära facket. Denna aktivitet fullbordar benresorptionen, och både mineralkomponenterna och kollagenfragmenten släpps till den allmänna cirkulationen.
RegulationEdit
osteoklaster regleras av flera hormoner, inklusive parathormon (PTH) från bisköldkörteln, kalcitonin från sköldkörteln och tillväxtfaktor interleukin 6 (IL-6)., Detta sista hormon, IL-6, är en av faktorerna i sjukdomen osteoporos, vilket är en obalans mellan benresorption och benbildning. Osteoklastaktivitet medieras också av interaktionen mellan två molekyler som produceras av osteoblaster, nämligen osteoprotegerin och rang ligand. Observera att dessa molekyler också reglerar differentiering av osteoklasten.