biverkningar
eftersom kliniska prövningar utförs under vittomfattande betingelser, kan biverkningsfrekvenser som observerats i de kliniska prövningarna av adrug inte direkt jämföras med frekvensen i en annanläkemedelsgrupps kliniska prövningar och kanske inte återspeglar den frekvens som observerats i praktiken., smärta övre, muntorrhet,dysgeusi, dyspepsi, flatulens, missfärgning av tungan
lever och gallvägar: hepatit, gulsot, onormal leverfunktion
hud och subkutan vävnad: erythema multiforme, utslag, dermatit, erytem, urtikaria, pruritus, alopeci, xeroderma
muskuloskeletala systemet och bindväv: myalgi
reproduktionsorgan och bröstkörtel: menstrualdisorder
allmänna symtom och / symtom vid administreringsstället: asteni, trötthet, rodnad, sjukdomskänsla, perifert ödem, feber, frossa undersökningar: minskat antal blodplättar.,
erfarenhet efter marknadsföring
Följande biverkningar har identifieratsunder postapproval användning av Nizoral tabletter. Eftersom dessa reaktioner frivilligt rapporteras från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med narkotikarexponeringen.,
Följande biverkningar rapporterades under postmarknadsföring:
störningar i blodet och lymfsystemet: trombocytopeni
immunsystemet: allergiska tillstånd, inklusive anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion, angioneurotiskt ödem
endokrina störningar: binjurebarksinsufficiens
nervsystemet: reversibelt ökat intrakraniellt tryck (t. ex., papilloedema, buktande fontanell hos spädbarn)
gallvägar: allvarlig hepatotoxicityincluding kolestatisk hepatit, biopsi-bekräftade levernekros, skrumplever,nedsatt misslyckande inklusive fall resulterar i transplantation eller död
Hud och Subkutan Vävnad Sjukdomar: acutegeneralized exanthematous pustulosis, ljuskänslighet
Muskel och Bindväv Sjukdomar: artralgi
reproduktionsorgan och Bröstkörtel Sjukdomar: erectiledysfunction, med högre doser än de rekommenderade terapeutiska doser av 200 or400mg dagligen, azoospermi.,
läkemedelsinteraktioner
läkemedel som påverkar absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ketokonazol kan förändra plasmakoncentrationerna av ketokonazol. Till exempel har gastriska syraundertryckande medel (t.ex. antacida, histamin H2-blockerare, protonpumpshämmare) visat sig minska plasmakoncentrationer av ketokonazol.
ketokonazol är ett substrat och en potent hämmare av CYP3A4. Därför kan följande läkemedelsinteraktioner inträffa när NIZORAL® administreras tillsammans med andra läkemedel som interagerar med CYP3A4., (Se Tabell1 och Tabell 2 för en översikt över dessa läkemedelsinteraktioner. närmare uppgifter Finns i texten som följer dessa tabeller.)
- NIZORAL® kan minska elimineringen av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4, vilket ökar deras plasmakoncentrationer. Ökad exponering för dessa läkemedel kan orsaka en ökning eller förlängning av deras terapeutiska och/eller negativa effekter. Samtidig användning med Nizoral® tabletter är kontraindicerat för läkemedel som är kända för att utgöra en risk för allvarliga biverkningar med ökad exponering (se rutan varning, kontraindikationer avsnitt, och, Tabell 1)., För andra rekommenderas monitorering av plasmakoncentrationer när så är möjligt. Kliniska tecken och symtom i samband med dessa läkemedel bör övervakas, med dosen justeras efter behov.
- inducerare av CYP3A4 kan minska plasmakoncentrationerna av ketokonazol (se Tabell 2). NIZORAL® kanske inte är effektiv hos patienter som samtidigt tar ett av dessa läkemedel. Därför administrering av dessa läkemedel med NIZORAL® rekommenderas inte.andra hämmare av CYP3A4 kan öka plasmakoncentrationerna av ketokonazol (se Tabell 2)., Patienter som måste ta Nizoral® samtidigt med ett av dessa läkemedel bör övervakas noggrant för tecken eller symtom på ökade eller långvariga farmakologiska effekter av NIZORAL® .
tabell 1: utvalda läkemedel som har visat sig eller förutses ha sina plasmakoncentrationer förändrade av NIZORAL®*
| systemisk exponering för dessa läkemedel ökar signifikant genom tillsats av ketokonazol: samtidig användning med ketokonazol är kontraindicerat., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
tabell 2: utvalda läkemedel som har visats eller förutspås för Attaltera plasmakoncentrationen av NIZORAL®
| systemisk exponering till ketokonazol reduceras signifikant av dessa läkemedel: samtidig användning med ketokonazol rekommenderas inte., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
effekter av ketokonazol på andra droger
systemisk exponering för följande läkemedel ökar signifikant genom samtidig administrering av ketokonazol. Samtidig användning avdessa läkemedel med Nizoral® tabletter är kontraindicerat:
Alprazolam, midazolam, triazolam
samtidig administrering av NIZORAL® tabletter med alprazolam, midazolam eller triazolam har resulterat i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel., Detta kan förstärka och förlänga hypnotiskoch lugnande effekter, särskilt med upprepad eller kronisk administrering av dessa medel. Samtidig administrering av NIZORAL® tabletter medalprazolam, Oralt midazolam och oralt triazolam är kontraindicerat. (Se CONTRAINDICATIONSand VARNINGAR avsnitt.) Särskild försiktighet och patientövervakning ärkrävs med samtidig parenteral midazolam, eftersom den lugnande effekten kanske förlängs.,
cisaprid
oral ketokonazol hämmar metabolismen av cisaprid, vilket resulterar i en genomsnittlig åttafaldig ökning av cisaprid-AUC, vilket kan leda till förlängning av QT-intervallet. Därför tar Nizoral ® tabletter med cisaprideär kontraindicerat. (Se STRÄNG VARNING, KONTRAINDIKATIONER, och WARNINGSsections.)
dofetilid
klass III antiarytmisk dofetilid är känd för att förlänga QT-intervallet., Den potentiella ökningen av dofetilide plasmaconcentrations när de administreras samtidigt med ketokonazol kan resultin allvarliga kardiovaskulära händelser inklusive QTc-förlängning och rareoccurrences av torsades de pointes. Därför samtidig administrering avnizoral® tabletter med dofetilid är kontraindicerat. (Se avsnittet BOXEDWARNING, kontraindikationer och varningar.)
eplerenon
ketokonazol ökar eplerenon AUC med grovt5-faldigt, vilket ökar risken för hyperkalemi och hypotension. samtidig administrering av NIZORAL® och eplerenon är kontraindicerad.,(Se avsnitt KONTRAINDIKATIONER.)
ergotalkaloider
förhöjda koncentrationer av ergotalkaloider kan orsaka ergotism, dvs en risk för vasospasm som potentiellt leder till cerebral ischemi och/eller ischemi i extremiteterna. Samtidig administrering av ergotalkaloider såsom dihydroergotamin och ergotamin med Nizoral® Tabletär kontraindicerat. (Se avsnitt KONTRAINDIKATIONER.,(lovastatin, simvastatin)
samtidig administrering av ketokonazol och CYP3A4-metaboliserade mg-CoA-reduktashämmare såsom simvastatin och lovastatin kan öka risken för skelettmuskeltoxicitet, inklusive rabdomyolys. Samtidig administrering av NIZORAL® tabletter med dessa HMG-CoA reduktashämmare är kontraindicerade. (Se kontraindikationer och Varningssektioner.,)
nisoldipin
förbehandling med och samtidig administrering avketokonazol resulterade i en 24-faldig och 11-faldig ökning av genomsnittligt AUC respektive Cmax förnisoldipin, jämfört med behandling med enbart nisoldipin 5 mg.Samtidig administrering av ketokonazol med nisoldipin är kontraindicerat.(Se avsnitt KONTRAINDIKATIONER.pimozid
pimozid är känt för att förlänga QT-intervallet och metaboliseras partiellt av CYP3A4., Samtidig administrering av Nizoral® ochpimozid kan leda till allvarliga kardiovaskulära händelser inklusive QTc-förlängning och sällsynta händelser av torsades de pointes och är därför kontraindicerad.(Se STRÄNG VARNING, KONTRAINDIKATIONER, och WARNINGSsections.)
kinidin
klass IA antiarytmisk kinidin är känd för att förlänga QT-intervallet. Den potentiella ökningen av kinidinplasmakoncentrationer vid samtidig administrering med ketokonazol kan resultera i allvarliga kardiovaskulära händelser inklusive QTc-förlängning och sällsynta händelser avtorsades de pointes., Därför samtidig administrering av Nizoral® tablettermed kinidin är kontraindicerat. (Se avsnittet BOXED varning, kontraindikationer och varningar.)
samtidig administrering av ketokonazol och följande läkemedel visades eller förväntas resultera i ökad exponering för dessa läkemedel.Därför rekommenderas noggrann övervakning av plasmakoncentrationer eller biverkningar av dessa läkemedel. Justering av dosen av dessa läkemedel kan behövas.
Alfentanil, sufentanil, fentanyl
In vitro-data tyder på att alfentanil, sufentanil andfentanyl metaboliseras av CYP3A4., Samtidig administrering av Nizoral® tabletter och alfentanil, sufentanil eller fentanyl kan öka plasmakoncentrationerna av de senare läkemedlen.
amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin
CYP3A4 metaboliserade kalciumantagonister såsomamlodipin, felodipin, nikardipin och nifedipin bör användas försiktigtmed NIZORAL® tabletter som ketokonazol kan orsaka flera gånger ökningari plasmakoncentrationer av dessa kalciumantagonister.
Bosentan
samtidig administrering av ketokonazol ökade theCmax och AUC för bosentan 2, 1 – och 2.,3-faldig,respektive. Ingen dosjustering av bosentan behövs, men noggrann övervakning av ökadebosentanrelaterade biverkningar rekommenderas.
Buspiron
samtidig administrering av buspiron och ketokonazolemay resulterar i signifikanta ökningar av plasmakoncentrationerna av buspiron. Vid administrering med Nizoral® tabletter rekommenderas en låg initialdos av buspironemed efterföljande dosjustering baserad på klinisk bedömning.
Busulfan
Nizoral® tabletter kan minska clearanceenoch därmed öka den systemiska exponeringen för busulfan.,
karbamazepin
in vivo studier har visat en ökning av koncentrationerna av inplasma karbamazepin hos patienter som samtidigt fårketokonazol. Noggrann övervakning av plasmakarbamazepinkoncentrationer ärrekommenderas när ketokonazol ges till patienter stabiliserad behandling med onkarbamazepin.
Cilostazol Ketokonazol hade visat sig öka bothcilostazol AUC och Cmax med ungefär två gånger när de administreras samtidigt.Samtidig administrering av ketokonazol med cilostazol resulterade i increasedincidences av biverkningar, såsom huvudvärk., När Nizoral® tabletter administreras samtidigt med cilostazol, bör förskrivaren övervägaupp till en 50% minskning av cilostazol dosering.
cyklosporin
ketokonazol tabletter kan förändra metabolismen av cyklosporin, vilket resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer av cyklosporin.Dosjustering kan krävas om cyklosporin eller takrolimus geskoncomitantly med NIZORAL® tabletter.
Digoxin
sällsynta fall av förhöjda plasmakoncentrationer av digoxin har rapporterats. Det är inte klart om detta berodde på kombinationen avterapi., Det är därför lämpligt att övervaka digoxinkoncentrationer ipatienter som får ketokonazol.
Docetaxel
i närvaro av ketokonazol visades clearance avdocetaxel hos cancerpatienter minska med 50%. När docetaxel andNIZORAL® administreras tillsammans, dosreduktion i docetaxel kan vara nödvändigt för att minimera förekomsten av toxiciteter associerade med docetaxel.,
Indinavir, saquinavir
samtidig administrering av Nizoral® och proteashämmare som metaboliseras av CYP3A4, såsom indinavir och saquinavir,kan öka plasmakoncentrationerna av dessa proteashämmare. Dosagereducering av indinavir rekommenderas vid administrering av ketokonazol. Inga dosjusteringar rekommenderas när saquinavir ochketokonazol ges samtidigt under en kort tidsperiod.
metylprednisolon
Nizoral® tabletter kan förändra metabolismen avmetylprednisolon, vilket resulterar i förhöjda plasmakoncentrationer avmetylprednisolon., Dosjusteringar kan krävas om metylprednisolon isgiven samtidigt med NIZORAL® tabletter.
orala antikoagulantia
orala imidazolföreningar såsom ketokonazol kan förstärka den antikoagulerande effekten av kumarinliknande läkemedel, varför antikoagulerande effekten bör titreras och övervakas noggrant.,
orala hypoglykemiska medel
eftersom allvarlig hypoglykemi har rapporterats hos patienter som samtidigt får oralt mikonazol (en imidazol) och orala hypoglykemiska medel, kan en sådan potentiell interaktion som involverar de senare agenterna när de användsmed samtidig användning av ketokonazol tabletter (en imidazol) inte uteslutas.
Rifabutin
ketokonazol visades hämma CYP-mediatedmetabolism av rifabutin in vitro. Samtidig administrering med Nizoral ® tabletterkan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av rifabutin.,
Sildenafil
ketokonazol hade visats öka sildenafilplasmakoncentrationerna. Vid samtidig användning med NIZORAL® tabletter bör en 50% minskning av startdosen för sildenafil övervägas.
Sirolimus
flerdosketokonazol hade visats öka Cmax och AUC för sirolimus med 4, 3 respektive 10, 9 gånger. Samtidig användning av NIZORAL® tabletter och sirolimus rekommenderas inte.
takrolimus
ketokonazol hade visats minska takrolimus oralclearance, vilket ledde till en tvåfaldig ökning av takrolimus oralbiotillgängligheten., Justering av takrolimus dosering kan krävas om takrolimusis ges samtidigt med NIZORAL® tabletter.telitromycin
ketokonazol ökade AUC för telitromycin med 1, 5 till 2 gånger. Var försiktig när du administrerar telitromycin samtidigt med Nizoral® tabletter eftersom detta kan leda till en ökad risk för telitromycinassocierade biverkningar.
tolterodin
i närvaro av ketokonazol minskade tolterodins skenbara oralclearance, vilket resulterade i minst en tvåfaldig ökning av intolerodin., För patienter som får ketokonazol rekommenderas en 50% minskning av deninitiella tolterodindosen.
Trimetrexat
in vitro-data tyder på att trimetrexat metaboliseras av CYP3A4. In vitro djurmodeller har visatatt ketokonazol kraftigt hämmar metabolismen av trimetrexat. Patienter som behandlas samtidigt med trimetrexat och Nizoral ® tabletter bör noggrant övervakas för trimetrexatrelaterade toxiciteter.
Verapamil
fynd från in vitro metaboliska studier tyder på att verapamilis metaboliseras av enzymer inklusive CYP3A4., Ketokonazol kan öka verapamilserumkoncentrationerna. Försiktighet bör vidtas vid samtidig administrering av verapamilmed Nizoral ® tabletter.
Vinkaalkaloider (vinkristin, vinblastin, vinorelbin)
NIZORAL® kan hämma metabolismen av vincaalkaloider som metaboliseras av CYP3A4. Noggrann övervakning för toxiciteter associerademed vinkristin, vinblastin eller vinorelbin rekommenderas när administreras med Nizoral ® tabletter.,
effekter av andra läkemedel på ketokonazol
läkemedel som påverkar absorptionen av ketokonazol
magsyra suppressorer/neutralisatorer
studier har visat att absorptionen av ketokonazol ärförsämrad när magsyraproduktionen minskar. Reducerade plasmakoncentrationer av ketokonazol rapporterades när NIZORAL ® tabletter administrerades med antacida, antimuskarinika, histamin H2-blockerare, protonpumpshämmare (omeprazol, lansoprazol) och sukralfat. (SeeDRUG INTERAKTIONER (Allmänt) avsnitt.,)
läkemedel som visades eller förväntas signifikant minska den systemiska exponeringen för ketokonazol
samtidig administrering av ketokonazol och potenta Cyp3a4enzyminducerare rekommenderas inte.
karbamazepin
samtidig administrering av ketokonazol tabletter medkarbamazepin kan förändra metabolismen av en eller båda läkemedlen. Closemonitoring rekommenderas för både plasmakoncentrationer av karbamazepin och reducedketokonazol.,
nevirapin
ketokonazol AUC och Cmax minskade med en median på 63% respektive 40% hos HIV-infekterade patienter som fick nevirapin 200 mg en gång dagligen i två veckor tillsammans med ketokonazol 400 mg dagligen. Samtidig administrering av NIZORAL® tabletter och nevirapin rekommenderas inte.
fenytoin
samtidig administrering av ketokonazol och fenytoin kan förändra metabolismen av en eller båda läkemedlen. Noggrann övervakning för bådaplasmakoncentrationer av fenytoin och minskad effekt av NIZORAL® Tabletterrekommenderas.,
Rifampin, rifabutin, isoniazid
samtidig administrering av rifampin och rifabutin medketokonazol tabletter minskar blodkoncentrationerna av den senare. INH (Isoniazid) rapporterades också påverka ketokonazolkoncentrationerna negativt.Dessa antituberkulära läkemedel ska inte ges samtidigt med NIZORAL® tabletter.
läkemedel som signifikant ökar den systemiska exponeringen för ketokonazol
Ritonavir
samtidig administrering av ritonavir och ketokonazoletabletter ökade visades Öka den orala biotillgängligheten avketokonazol., Därför, när ritonavir ska ges samtidigt, högredoser (> 200 mg/dag) av Nizoral® tabletter ska inte användas.
andra läkemedelsinteraktioner
alkohol
sällsynta fall av disulfiram-likereaktivitet med alkohol har rapporterats. Dessa erfarenheter har varitkännetecknas av rodnad, utslag, perifert ödem, illamående och huvudvärk.Symtomen försvann inom några timmar.,
Loratadin
efter samtidig administrering av 200 mg ketokonazol peroralt två gånger dagligen och en 20 mg loratadindos till 11 subjekter var AUC och Cmax för loratadin i genomsnitt 302% (±142 S. D.) respektive 251% (±68 S. D.) av de som erhölls efter behandling med placebo. TheAUC och Cmax av descarboethoxyloratadine, en aktiv metabolit, i genomsnitt 155%(± 27 S. D.) och 141% (± 35 S. D.), respektive. Inga relaterade förändringar noterades emellertid i QTC på EKG vid 2, 6 och 24 timmar efter administrering., Det fanns inte heller några kliniskt signifikanta skillnader i biverkningar när loratadin gavs med eller utan ketokonazol.