N-acetylcystein för behandling av psykiska störningar: en översyn av nuvarande bevis

Abstrakt

N-acetylcystein, en svavelhaltig aminosyra för behandling av paracetamolöverdos och kronisk obstruktiv lungsjukdom, är ett allmänt tillgängligt Oralt antioxidanttillskott i många länder., Med potential att modulera flera neurologiska vägar, inklusive glutamat dysregulering, oxidativ stress och inflammation som kan vara till nytta för hjärnfunktionerna, utforskas N-acetylcystein som en tilläggsbehandling för många psykiatriska tillstånd. Denna narrativa översyn syntetiserar och presenterar de nuvarande bevisen från systematiska recensioner, meta-analyser, och senaste kliniska prövningar på N-acetylcystein för missbruk och drogmissbruk, schizofreni, tvångssyndrom och relaterade sjukdomar, och humörstörningar., Goda bevis finns för att stödja användningen av N-acetylcystein som en tilläggsbehandling för att minska de totala och negativa symptomen på schizofreni. N-acetylcystein verkar också vara effektivt för att minska begäret i missbruksstörningar, särskilt för behandling av kokain och cannabisanvändning bland ungdomar, förutom att förhindra återfall hos redan avstående individer. Effekter av N-acetylcystein på tvångssyndrom och relaterade störningar, liksom på humörstörningar, förblir oklara med blandade recensioner, även om lovande bevis existerar., Större och bättre utformade studier krävs för att ytterligare undersöka den kliniska effekten av N-acetylcystein på dessa områden. Oral N-acetylcystein är säker och tolereras väl utan några betydande negativa effekter. Nuvarande bevis stöder dess användning som en tilläggsbehandling kliniskt för psykiatriska tillstånd, administreras samtidigt med befintliga läkemedel, med en rekommenderad dos mellan 2000 och 2400 mg / dag.

1. Inledning

N-acetylcystein (molekylformel: c5h9no3s) är ett acetylerat derivat av cystein, en svavelhaltig aminosyra (se Figur 1)., Som en antioxidant prekursor till glutation har N-acetylcystein använts som en prodrug vid klinisk behandling av paracetamolöverdos i över 30 år. Mer nyligen har det också använts som en mukolytisk vid behandling av kronisk obstruktiv lungsjukdom, cystisk fibros och kontrastinducerad nefropati. N-acetylcystein är allmänt tillgänglig i många länder, inklusive USA, Kanada och Australien, som ett billigt kosttillskott som vanligtvis marknadsförs som en potent antioxidant för hjärnfunktioner., I allt högre grad utforskas det som en tilläggsbehandling för många psykiatriska tillstånd. Med tidig livstress som visat sig vara associerad med uppkomsten och svårighetsgraden av många psykiatriska tillstånd i vuxen ålder, är N-acetylcystein också en potentiell förebyggande behandling för unga riskpersoner.

Figur 1

strukturformel för N-acetylcystein.,

för att underlätta evidensinformerat beslutsfattande av kliniker, forskare och patienter syntetiserar denna översyn resultat från systematiska recensioner och metaanalyser av N-acetylcystein för följande psykiatriska tillstånd: missbruk och drogmissbruk, schizofreni, tvångssyndrom och relaterade störningar och humörstörningar. Vi genomförde sökningar i forskningsdatabaser (EBSCOHost Psychology, PubMed och ProQuest) för att identifiera relevanta studier publicerade mellan 2007 och mars 2018., Vi valde endast engelskspråkiga publikationer som inkluderade mänskliga kliniska prövningar som studerade effekterna av N-acetylcystein på en eller flera av de psykiatriska förhållandena i vår granskning. Baserat på de senaste inkluderingsdatumen för de valda systematiska recensionerna och metaanalyserna sökte vi också efter nyare randomiserade kontrollerade studier för att öka bevisbasen.

2. Verkningsmekanismer

N-acetylcystein teoretiseras för att fungera via flera vägar i hjärnan. För det första, som den acetylerade formen av cystein, är den biotillgänglig och kan korsa blod-hjärnbarriären., Cystein är den hastighetsbegränsande komponenten vid framställning av antioxidantglutation. Flera djurstudier har visat tecken på ökad hjärnglutation efter oral administrering av N-acetylcystein. Oxidativ stress och minskad antioxidantstatus är vanliga för många psykiatriska störningar inklusive schizofreni, depression, bipolär och tvångssyndrom. Ökad produktion av glutation hjälper till att återställa redox obalans under dessa förhållanden.,

För det andra är neurotransmittorns dysregulering uppenbar i hela spektrumet av psykiatriska tillstånd. N-acetylcystein har visat löfte för att dämpa både dopamin och glutamat dysregulering. I en celllinjestudie visade sig N-acetylcystein att signifikant förbättra dopaminreceptorbindningen och neuron-överlevnaden. Glutamat, i synnerhet, är starkt inblandad i utveckling och underhåll av tillstånd inklusive tvångssyndrom och missbruk., N-acetylcysteine regulates glutamate via the cysteine-glutamate antiporter (system Xc-) and glial glutamate transporter (GLT1), both essential components of glutamate homeostasis. System Xc- exchanges extracellular glutamate for intracellular cysteine on a 1:1 ratio, promoting the activation of mGlu2/3 receptors and inhibiting presynaptic release of glutamate., Reducerat uttryck för systemet Xc – och GLT1 är förknippat med högre nivåer av synaptisk glutamatöverföring, minskad ton på mGlu2/3-receptorer, återinsättande av narkotikasökande beteende i samband med missbruksavbrott och patologin för repetitiva beteenden.

För det tredje kan N-acetylcystein hjälpa till vid modulering av inflammatoriska vägar. Förhöjda nivåer av cytokiner såsom interleukin-6, C-reaktivt protein och alfa tumörnekrosfaktor är uppenbara hos patienter som lider av depression och andra psykiska störningar., N-acetylcystein kan minska inflammatoriska markörer som är involverade i utvecklingen och underhållet av dessa tillstånd, vilket påverkar den inflammatoriska kaskaden direkt såväl som genom förbättring av oxidativ stress via redoxreaktioner.

3. Kliniska bevis

3, 1. Missbruks-och missbruksstörningar

missbruk och missbruk är enorma problem över hela världen, med få beprövade behandlingar tillgängliga och begränsad framgång med beteendeterapier., Medan forskning om drogmissbruk traditionellt har fokuserat på dopamin och tillhörande belöningsbaserat beteende, har glutamat dysreglering föreslagits som en annan aveny relaterad till utveckling och underhåll av missbruk. Prekliniska resultat har visat N-acetylcystein att kunna återställa obalansen av cystein-glutamat utbyte i hjärnan och minska drogsökande beteenden i djurmodeller. Faktum är att behandling av missbruk och missbruk med N-acetylcystein har varit ett aktivt forskningsområde., Många kliniska prövningar har genomförts under det senaste decenniet med resultaten sammanfattade i 5 systematiska översyner (se Tabell 1) publicerade under de senaste 4 åren.

asevedo et al. utförde den första systematiska översynen av N-acetylcystein för behandling av missbruk. Denna översyn inkluderade 9 kliniska prövningar med totalt 295 deltagare., Författarna föreslog en potentiell roll för N-acetylcystein vid behandling av missbruk, särskilt av kokain och cannabisberoende, även om det finns metodologiska begränsningar för vissa randomiserade kontrollförsök, särskilt i förhållande till små urvalsstorlekar.

Deepmala et al. systematiskt granskat tillgängliga bevis på effektiviteten av N-acetylcystein vid behandling av psykiatriska och neurologiska störningar., Baserat på resultaten av 19 inkluderade studier om missbruk och missbruksstörningar finns det bevis för N-acetylcystein vid behandling av cannabis och kokainberoende, men resultaten är inkonsekventa. Begränsade bevis hittades för användning av N-acetylcystein i andra typer av missbruk (metamfetamin, nikotin och patologiskt spel).

totalt 18 kliniska studier på substansanvändningsstörningar analyserades av Minarini et al. , inklusive 5 om kokainanvändning, 4 om cannabisanvändning, 6 om nikotinberoende, 2 om metamfetaminanvändning och 1 om spelberoende., I denna översyn konstaterades att de tillgängliga uppgifterna var preliminära till sin natur utan några signifikanta resultat om de primära resultaten av de flesta inkluderade studierna. Positiva bevis tillhandahålls huvudsakligen genom analys av sekundära resultat eller analys av delprov. Författarna fann bara den kliniska nyttan av N-acetylcystein vid behandling av cannabisanvändningsstörning hos ungdomar., Därefter fann en nyare randomiserad placebokontrollerad studie av N-acetylcystein för cannabisanvändning som publicerades efter översynen inte heller några statistiskt signifikanta bevis för att N-acetylcystein-och placebogrupperna skilde sig åt i cannabisabstinens hos vuxna.

Nocito Echevarria et al. systematiskt granskade både djurstudier och kliniska prövningar som finns tillgängliga på N-acetylcysteinbehandling för kokainberoende. N-acetylcystein befanns minska begäret, önskan att använda kokain, kokain-cue visning-tid och kokainrelaterade utgifter baserat på resultaten från 4 kliniska prövningar., Den positiva effekten var potentiellt på grund av återställandet av glutamathemostasis som indikeras i djurstudier. I en stor dubbelblind placebokontrollerad studie som genomfördes med 111 behandlingssökande vuxna med kokainberoende, påverkades emellertid inte N-acetylcystein avhållsamhet. Därför föreslog författarna att N-acetylcystein skulle vara bättre lämpad för förebyggande av återfall hos redan avstående individer.

den senaste systematiska granskningen och metaanalysen av Duailibi et al., fann N-acetylcystein att vara signifikant överlägsen placebo för att minska begäret symptom i missbruksstörningar. Resultatet härleddes från poolad analys av 7 randomiserade kontrollförsök med heterogen metod och en liten provstorlek på 245.

3.2. Schizofreni

N-acetylcystein verkar vid flera punkter i hjärnan för att potentiera aktiviteter som är fördelaktiga för schizofreni., Dessa åtgärder innefattar modulering av neuroinflammation i samband med neurondysfunktion och apoptos, främjande av neurogenes och reparation av neuronal skada, samt normalisering av glutamatdysregulering såsom N-metyl-D-aspartat hypofunktion. Patienter som behandlades med N-acetylcystein visade ökad multivariatfassynkronisering som förändrade hjärnans neuron-anslutning, mätt med elektroencefalogram i en klinisk studie, även före någon kliniskt detekterbar förbättring.,

endast 1 systematisk genomgång utförd uteslutande för kliniska prövningar av N-acetylcystein vid schizofreni har påvisats i litteraturen (se Tabell 2). Chen et al. inkluderade endast 2 dubbelblinda, placebokontrollerade studier och fann kompletterande N-acetylcystein kan vara effektiva för att minska negativa och allmänna symtom på schizofreni. En meta-analys av Zheng et al. som inkluderade 3 randomiserade kontrollstudier med 307 (N-acetylcystein: 153, placebo:154) deltagare visade att N-acetylcystein signifikant förbättrade totala symptompoäng vid schizofreni., Andra relaterade systematiska recensioner, inklusive en Cochrane recension om antioxidantbehandling för schizofreni, har också funnit N-acetylcystein att vara en lovande tilläggsbehandling för schizofreni. Slutsatserna från dessa systematiska granskningar och metaanalyser drogs huvudsakligen på de positiva resultaten från 2 dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier.,

en stor multicentre klinisk studie visade att 1000 mg N-acetylcystein två gånger dagligen var effektivare än att ta ett liknande dosschema för placebo för att förbättra de totala, negativa och allmänna symptomskalorna hos 140 kroniska schizofreni-patienter under en 24-veckorsperiod. N-acetylcystein användes som tilläggsbehandling med deltagarna fortsatte sitt underhåll antipsykotiska läkemedel under hela studien.

en annan mindre studie undersökte en grupp på 46 patienter i den aktiva fasen av schizofreni som samtidigt behandlades med risperidon och N-acetylcystein., De som behandlades med N-acetylcystein (1000 mg/dag under den första veckan som ökade till 2000 mg/dag i 7 veckor) uppnådde statistiskt signifikanta förbättringar av de totala och negativa symptomen på schizofreni jämfört med de som fick placebo under 8-veckorsperioden.

en stor klinisk studie pågår för närvarande över 4 australiska platser för att undersöka effekten av N-acetylcystein som ett komplement till klozapin vid behandling av schizofreni., Denna randomiserade, placebokontrollerade multicenterstudie syftar till att inkludera 168 klozapinresistenta schizofrenipatienter som randomiserats till att ta 2 000 mg/dag antingen N-acetylcystein eller placebo i 52 veckor. Positiva resultat från denna studie kommer säkert att bekräfta N-acetylcystein som ett effektivt tilläggsbehandling för schizofreni.

3.3. Tvångssyndrom och relaterade sjukdomar

tvångssyndrom är en försvagande sjukdom som allvarligt kan påverka patienternas livskvalitet., Utvecklingen av detta tillstånd har länge förknippats med dysfunktionen i tillgängligheten av serotonintransportör i hjärnan. Mer nyligen har neurotransmittorglutamatets roll också varit inblandad i dess patogenes. Patienter med tvångssyndrom visade sig ha en ökad nivå av glutamat i cerebrospinalvätskan. N-acetylcystein har föreslagits som en ny behandling för detta tillstånd på grund av dess förmåga att hämma den synaptiska glutamatfrisättningen genom glialcystein-glutamatutbytet., Andra relaterade sjukdomar som trichotillomania (hårdragningsstörning), onychophagia (nagelbitning), Tourettes syndrom och excoriation (hudplockning) delar också en gemensam neurobiologi som potentiellt kan behandlas med N-acetylcystein som ett glutamatmodulerande medel.

en systemisk genomgång av N-acetylcystein för behandling av tvångssyndrom och relaterade sjukdomar av Oliver et al. (Se Tabell 3) fann uppmuntrande resultat från 11 inkluderade studier (5 kliniska prövningar och 6 fallrapporter/serier)., Behandling med 2,400-3,000 mg / dag av N-acetylcystein i de inkluderade studierna visade sig minska svårighetsgraden av symtom och visa god tolerans med minimala biverkningar. Men en annan systematisk granskning av Smith et al. som inkluderade endast 4 metodologiskt robusta kliniska prövningar fann resultaten på behandlingseffekterna av N-acetylcystein på obsessiva kompulsiva och relaterade störningar förblir ofullständiga.

Minarini et al., ingår 9 kliniska prövningar på behandlingseffekterna av N-acetylcystein på tvångssyndrom och relaterade sjukdomar (tvångssyndrom: 3, Tourettes syndrom: 1, trichotillomania: 2, excoriation: 2, och onychophagia: 1) i sin systematiska översyn. Med tanke på resultaten av dessa 9 kliniska prövningar tillsammans med 11 publicerade fallrapporter / serier fann författarna att resultaten är preliminära. Bland dessa villkor verkar excoriation vara det mest lovande området för N-acetylcysteinutnyttjande.,

resultat från två nyare kliniska prövningar har blivit tillgängliga efter publiceringen av dessa systemiska recensioner. Ghanizadeh et al. N-acetylcystein visade sig vara ett effektivt tillägg till citalopram för att förbättra resistens / kontroll mot tvångsåtgärder hos barn och ungdomar med tvångssyndrom i en dubbelblind placebokontrollerad studie med 34 pediatriska patienter. Signifikant minskning av motstånds – / kontrollpoängen mot obsessions detekterades i interventionsgruppen efter komplettering med N-acetylcystein (titrerad upp till 2400 mg / dag) i 10 veckor., Ingen signifikant förändring observerades i placebogruppen.

– Costa et al. fann ingen signifikant fördel med N-acetylcystein för att minska svårighetsgraden av tvångssyndrom bland 40 behandlingsresistenta vuxna i en 16-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie av N-acetylcystein (3,000 mg/dag). Minskningen av symtomskalan mätt i n-acetylcysteingruppen var inte signifikant lägre än minskningen i placebogruppen. N-acetylcystein befanns dock vara överlägsen placebo för att minska ångestsymtom i sekundär resultatanalys.

3.4., Mood Disorders-bipolär och Depression

fram till nyligen var behandlingar för humörstörningar inklusive stor depression och bipolär i stor utsträckning baserad på monoamineteorins patologi. Behandlingsalternativen är begränsade, och inte alla patienter är responsiva. Förutom neurotransmittorns dysregulering kopplar forskning nu lågt humör till ökad oxidativ stress och dysfunktion hos glutamaterga system, med N-acetylcystein som undersöks som ett tillägg tillsammans med primär antidepressiv behandling.

Fernandes et al., (Se Tabell 4) inkluderade 5 studier i en systematisk genomgång och metaanalys av dubbelblinda, placebokontrollerade studier med användning av N-acetylcystein för depressiva symtom oavsett det huvudsakliga psykiatriska tillståndet. Poolad analys med data från totalt 574 deltagare (N-acetylcystein: 291, placebo: 283), N-acetylcystein visades signifikant förbättra depressiva symtom och förbättra funktionaliteten jämfört med placebo. Författarna fann otillräckliga data för att på ett tillförlitligt sätt analysera effekterna av N-acetylcystein på livskvalitet och maniska symptom.,

Deepmala at al., granskade 8 studier (7 kontrollerade och 1 okontrollerade) på bipolär sjukdom och 2 studier (1 kontrollerade och 1 okontrollerade) på depressiv sjukdom. N-acetylcysteinbehandling visade sig minska symtomen på bipolär sjukdom men påverkar inte cykelfrekvensen mellan humörtillstånd. Även om resultaten för N-acetylcysteinbehandling för depressiv sjukdom förblev blandad och ytterligare bevis krävdes, gav författarna N-acetylcystein att vara ett lovande behandlingsalternativ för humörstörningar.,

nio kliniska prövningar (8 dubbelblinda placebokontrollerade studier plus 1 öppen studie) som studerade effekterna av N-acetylcystein på bipolära patienter, 1 dubbelblinda placebokontrollerade studier på N-acetylcystein för större depression och 1 fallserie om behandlingsresistens major depression granskades av Minarini et al. . Resultaten från dessa studier var ofullständiga. N-acetylcystein bedömdes vara en lovande tilläggsbehandling för depression endast vid bipolär sjukdom.

Zheng et al., metaanalyserade 3 dubbelblinda placebokontrollerade studier av N-acetylcystein på humörstörningar (bipolär: 2, depressiv sjukdom: 1). Deras analys fann behandling med N-acetylcystein hade ingen signifikant effekt på depressiva och maniska symptom som bedömdes av Young Mania Rating Scale i bipolär sjukdom och endast en liten effekt på stora depressiva symtom.

en nyare studie som undersöker effekterna av adjunktiv n-acetylcysteinbehandling på inflammatoriska och neurogenetiska markörer i unipolär depression gav ytterligare bevis., I dessa dubbelblinda, placebokontrollerade studier med 252 deltagare förbättrade n-acetylcysteinbehandling av 2000 mg/dag signifikant depressiva symtom under 16-veckorsperioden jämfört med placebo. Studien misslyckades dock med att hitta någon relevant inflammatorisk och neurogenes markör som direkt involverade i den terapeutiska mekanismen för N-acetylcystein i depression. En kommande 16-veckors studie som undersöker N-acetylcystein och en kombination av andra mitokondriella medel jämfört med placebo beskrivs i litteraturen., Resultaten från denna rättegång förväntas publiceras snart.

4. Säkerhet och negativa effekter

N-acetylcystein har en utmärkt säkerhetsprofil. En oral dos av N-acetylcystein så hög som 10x 2800 mg utvärderades för säkerhet i en klinisk studie utan någon större negativ effekt rapporterad. Alla stora systematiska recensioner fann N-acetylcystein att vara en väl tolererad oral behandling utan några betydande negativa effekter.,

gastrointestinala symtom inklusive lindrig abdominal obehag, halsbränna, flatulens, kramper, illamående, kräkningar och diarré var de vanligaste biverkningarna som rapporterades i kliniska prövningar med N-acetylcystein. Andra icke-specifika biverkningar som rapporterats var huvudvärk, hudutslag, förhöjt blodtryck, muntorrhet, trötthet, muskelsmärtor, sömnlöshet, nästäppa, rinnande näsa, rastlöshet och yrsel. Dessa är emellertid isolerade incidenter endast utan konsekvent rapportering av någon allvarlig incident på grund av n-acetylcysteinbehandling., Faktum är att N-acetylcystein observeras för att utöva skyddande effekter på negativa effekter relaterade till psykiatriska läkemedel när de används som tilläggsbehandling.

N-acetylcystein kan potentiellt interagera med paracetamol, glutation och cancerläkemedel. Det förstärker också effekten av nitrat vasodilatatorer och relaterade läkemedel, vilket leder till risken för hypotension. Som sådan bör användningen av N-acetylcystein hos patienter som tar dessa läkemedel varnas.

5., Diskussion

det finns rimliga bevis som tyder på N-acetylcystein som en ny och effektiv behandling för vissa psykiatriska tillstånd baserat på aktuell forskning. Huvuddelen av bevisen finns för missbruk och missbruk. N-acetylcystein verkar vara effektivt för att minska begäret vid behandling av missbruk av substanser, särskilt för kokain och cannabisanvändning bland ungdomar, samt förhindra återfall hos redan avstående individer., Men med blandade resultat från olika studier och recensioner krävs mer kliniska prövningar för att stärka bevisbasen. Däremot finns det goda bevis för att stödja användningen av N-acetylcystein som en tilläggsbehandling för schizofreni baserad på ett litet antal väldesignade studier. Positiva resultat visas konsekvent i dessa studier.

Även om det finns tecken på vissa fördelar med att applicera N-acetylcystein för att öka behandlingen av tvångssyndrom och relaterade störningar för att minska resistens/kontroll mot tvångssyndrom, blandas övergripande resultat från kliniska prövningar., På samma sätt är bevis på tilläggsbehandling med N-acetylcystein för humörstörningar, antingen bipolär eller egentlig depression, fortfarande oklart med motstridiga resultat som finns i olika systematiska recensioner och kliniska prövningar. Även om de stödjande bevisen anses lovande, krävs större och bättre utformade studier för att ytterligare undersöka den kliniska effekten av N-acetylcystein på dessa områden. En punkt av intresse att notera är att många av den nuvarande forskningen utforskade N-acetylcystein som endast en tilläggsbehandling., För att verkligen fastställa den terapeutiska potentialen hos N-acetylcystein, är kliniska studier med N-acetylcystein som monoterapi berättigade.

n-acetylcysteins utmärkta säkerhetsprofil i kombination med de potentiella fördelarna Som visats i många kliniska prövningar och okontrollerade studier stöder den fortsatta forskningsinsatsen i studien av N-acetylcystein för behandling av psykiatriska störningar. Tillgängliga bevis stöder verkligen N-acetylcystein att vara en livskraftig tilläggsbehandling alternativ i kliniska miljöer., Även om den terapeutiska dosen av N-acetylcystein ännu inte har fastställts, gjordes de flesta studier med doser mellan 2000 och 3600 mg / dag. En dos som är så hög som 6000 mg / dag har också undersökts i kliniska prövningar. Totalt sett föreslogs ett dosintervall mellan 2000 och 2400 mg / dag vara effektivt och tolereras väl.

6. Slutsats

den här artikeln granskar de nuvarande bevisen för den lovande användningen av N-acetylcystein vid behandling av psykiatriska störningar., N-acetylcystein visar potential att kunna modulera flera neurologiska vägar, inklusive glutamat dysreglering, oxidativ stress och inflammation för att åstadkomma lättnad från de oroande symptomen på missbruk och missbruk, schizofreni, tvångssyndrom och relaterade störningar och humörstörningar.

Med tanke på att den har uppnått en utmärkt säkerhetsprofil och är lättillgänglig och billig, kan N-acetylcystein mycket väl visa sig vara en spännande och ny behandling för att ta itu med den psykiska hälsoepidemin som för närvarande påverkar hela världen., Ytterligare forskning behövs för att fastställa förmågan hos N-acetylcystein som en standardbehandling för de granskade villkoren, både som ett tillägg samt en monoterapi, förutom dess neuroprotektiva potential som kan sträcka sig till andra sjukdomar i hjärnan.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter.