störningar
muskarin acetylkolinreceptorer (mAChRs) är involverade i att reglera många grundläggande centrala och perifera funktioner. Eftersom onormal mAChR-signalering har varit inblandad i många patofysiologiska tillstånd Levine et al (1999), är Levine et al (2001), som belyser de fysiologiska och patofysiologiska rollerna hos de enskilda mAChR-subtyperna av betydande terapeutiskt intresse., Komplikationer i att studera sådana patofysiologiska roller uppstår på grund av brist på molekyler som kan blockera eller aktivera specifika mAChR subtyper med en hög grad av selektivitet Wess (1996), Caulfield och Birdsall (1998). Dessutom uttrycker de flesta organ eller vävnader flera machr, vilket ytterligare komplicerar tolkningen av experimentella data som erhållits med muskarinbindande ligander.
centrala nervsystemet
Alzheimers sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som leder till minnesförlust, personlighetsförändring och demens., En förlust av forebrain acetylkolin (ACh) är en tidig neurokemisk skada av sjukdomen, och storleken på förlusten korrelerar med den kognitiva nedgången. Denna observation, och det faktum att muskarinantagonister orsakar minnesstörningar hos djur och människor, ledde till tanken att en muskarinagonist kan förbättra de kognitiva underskotten. De fem muskarinreceptorsubtyperna finns i periferin och CNS; den huvudsakliga subtypen som finns i förhjärnan är emellertid M1., Behandlingen av Alzheimers sjukdom har utvecklats sedan slutet av 1970-talet till en sändare-ersättningsstrategi, baserat på kunskapen om ett betydande underskott i acetylkolininnehåll i strukturer som Nucleus Basalis av Meynert, hippocampus och de associativa kortikala områdena. Detta underskott är förknippat med allvarlig minskning av kolin acetyl-transferasaktivitet och relativ sparande av postsynaptisk muskarin (M1) receptornivå (1996)., Muskarin M1-receptorn har riktats till upptäckten av therapeutics för Alzheimers sjukdom, och flera företag har utvecklat M1-selektiva agonister Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Många potenta föreningar kom ut ur dessa program, och flera visades förbättra kognition hos djur Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) och människor Bodick et al (1997)., Men många av föreningarna producerade också klassiska muskarinbiverkningar, såsom svettning, illamående och diarré Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). In vitro-analyser har visat att dessa föreningar också aktiverar subtyperna M2, M3, M4 och M5 muskarinreceptorer i olika grader Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Även om sökningen efter M1-selektiva agonister inte har varit mycket framgångsrik (förmodligen för att receptorns bindningsområde är högt bevarat över receptorsubtyper), finns det vissa föreningar under klinisk undersökning.
perifera störningar
kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) är en sjukdom som kännetecknas av progressiv luftflödesbegränsning tillsammans med förändringar i lungens överensstämmelse och elastisk rekyl som manifesteras av hyperinflation Rodarte et al (1999)., Kol och astma är förknippade med ökad pulmonell vagal aktivitet fritös och Jacoby (1998), Jacoby och fritös (2001). Inhalationerna av allergener stimulerar sensoriska nervändar (irriterande receptorer) som ligger under luftvägsepitelet. Stimulering av dessa irriterande receptorer orsakar parasympatiska nerver att frigöra acetylkolin (ACh). När acetylkolin binder till M3 muskarinreceptorer på glatt muskulatur i luftvägarna, initieras en rad händelser som resulterar i en ökning av intracellulärt kalcium (Ca++) och sammandragning av glatt muskulatur (bronkokonstriktion eller bronkospasm)., I överensstämmelse med dessa fynd är muskarinantagonister vid M3-subtypen, såsom ipratropium eller tiotropium, effektiva läkemedel för behandling av kol och vissa former av astma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Således är det av stort terapeutiskt intresse att bestämma de exakta rollerna hos de enskilda mAChR-subtyperna i lungfunktionen.
divertikulär sjukdom är en störning av tarmmotilitet och struktur., Specifika kliniska, fysiologiska och farmakologiska fynd har föreslagit att en abnormitet i kolinerg aktivitet i glatt muskulatur är viktig i den okomplicerade formen av sjukdomen. Golder och andra Golder et al (2003) beskrev minskad glatt muskulatur Kolin acetyltransferasaktivitet, uppreglering av M3-receptorer, och ökad in vitro känslighet för acetylkolin i sigmoid kolon hos patienter med divertikulos., Up-reglering av glattmuskel M3-receptorer kan stå för specifika kliniska, fysiologiska och farmakologiska abnormiteter i samband med divertikulär sjukdom.
orsaken till colon irritabile (IBS) är okänd. Det kan följa gastroenterit och vara associerad med en onormal tarmflora och med matintolerans. IBS kännetecknas av en kombination av buksmärta och förändrad tarmfunktion. Det finns många möjliga orsaker. Till exempel kan det finnas en störning i tarmens muskelrörelse eller en lägre tolerans för sträckning och rörelse i tarmarna., Det finns ingen abnormitet i tarmens struktur. Flera agenter som kan modulera antingen motilitet eller känslighet är för närvarande under utredning. Potentiella läkemedel vid behandling av diarré-dominerande IBS är de mer selektiva M3-receptorantagonisterna (t.ex. zamifenacin, darifenacin) Callaham (2002).