meny (Svenska)

ovan: © ISTOCK.COM, GRIVINA

för en timme om dagen, fem dagar i veckan, möss i Hiroshi Maejimas fysiologilabb vid Hokkaido University i Sapporo, Japan, slog löpbandet. Forskarens mål att få djuren att följa träningsrutinen är inte att mäta sin muskelmassa eller uthållighet. Han vill veta hur motion påverkar deras hjärnor.

forskare har länge insett att motion skärper vissa kognitiva färdigheter., Faktum är att Maejima och hans kollegor har funnit att regelbunden fysisk aktivitet förbättrar mössens förmåga att skilja nya föremål från de som de sett tidigare. Under de senaste 20 åren har forskare börjat komma till roten av dessa fördelar, med studier som pekar på ökningar i hippocampusvolymen, utveckling av nya neuroner och infiltrering av blodkärl i hjärnan. Nu börjar Maejima och andra hem på de epigenetiska mekanismerna som driver de neurologiska förändringarna som orsakas av fysisk aktivitet.,

i oktober rapporterade maejimas team att hjärnan hos gnagare som sprang hade större än normal histonacetylation i hippocampus, hjärnregionen ansåg platsen för lärande och minne.1 de epigenetiska märkena resulterade i högre uttryck för BDNF, genen för hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF). Genom att stödja tillväxt och mognad av nya nervceller antas BDNF främja hjärnans hälsa och högre nivåer av det korrelerar med förbättrad kognitiv prestanda hos möss och människor.

med en mängd data om fördelarna med att träna från djur-och humanstudier har kliniker börjat förskriva motion till patienter med neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers, liksom till personer med andra hjärnsjukdomar, från epilepsi till ångest. Många kliniska prövningar av träningsinterventioner för neurodegenerativa sjukdomar, depression och till och med åldrande pågår. Lovande resultat kan stärka användningen av motion som neuroterapi.,

”ingen tror att träning kommer att bli en magisk kula”, säger Kirk Erickson, en kognitiv psykolog vid University of Pittsburgh. ”Men det betyder inte att vi inte ska göra det.,”

Den kropp-hjärna-anslutning

I slutet av 1990-talet, då postdoc Henriette van Praag och andra medlemmar av Rostiga Gage ’ s lab vid Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, Kalifornien, var fascinerad med de senaste resultaten från den grupp som visar att möss vars burar hade leksaker och kör hjul utvecklat flera nya nervceller i hippocampus, ett område i hjärnan är viktiga för inlärning och minne, än möss som bor i mindre stimulerande kapslingar.

se ”Lab Toys”

Van Praag ville identifiera vilket element av berikade miljöer som hade störst inflytande på hjärnan., Hon hade några möss lära sig att simma i en vatten labyrint, medan andra simmade i öppet vatten, sprang på ett löpande hjul, eller interagerade med flera andra möss. Efter 12 dagar var utvecklingen av nya neuroner störst i gruppen möss som sprang: de hade dubbelt så många nya neuroner som möss i labyrinten eller vattnet.2

i en uppföljningsstudie som publicerades några månader senare visade van Praag och hennes kollegor att neurogenes utlöste genom att springa på hjulet korrelerat med mössens förmåga att komma ihåg platsen för en dold plattform i en vattentank., Hjärnorna hos mössen som sprang hade också större omorganisation av synaptiska anslutningar än de från möss som inte sprang, vilket tyder på att träning påverkar plasticitet.3 ”hela raden av forskning om motion och neurogenes växte därifrån”, säger van Praag, som började jogga regelbundet efter att ha sett resultaten.

under de senaste två decennierna har forskare identifierat många molekylära mekanismer som ligger till grund för övningens inflytande på kognition., Motion, studier har visat, leder till frisättning av proteiner och andra molekyler från muskel, fett och levervävnad som kan påverka nivåerna av BDNF och andra medel som sporrar neurogenes, hastighet ny-neuron mognad, främja hjärnans vaskularisering, och även öka volymen av hippocampus hos människor.

motion effekter

fysisk aktivitet ökar volymen av hjärnans hippocampus och förbättrar lärande och minne hos möss och människor. Musstudier har kopplat dessa effekter till tillväxt och mognad av nya neuroner., Nu börjar forskare riva upp de molekylära mekanismer som kopplar motion till dessa kognitiva fördelar.

HJÄRNDERIVERAD neurotrofisk faktor

motion påverkar nivåer av neurotrofiner, proteiner som främjar proliferation av neuroner och stöder deras funktion. Fysisk aktivitet ökar DNA-demetylering i promotorregionen av BDNF-genen, vilket ökar uttrycket av den neurogenesishöjande signaleringsfaktorn., Dessutom, histonacetylation verkar lossa kromatin att stärka BDNF transkription.

BLODSIGNALER

motion leder till utsöndring av molekyler av muskel-och fettceller som påverkar nivåer av tillväxtfaktorer i hjärnan, påverkar formen och funktionen hos hippocampus genom att accelerera ny neurontillväxt och öka volymen i hjärnregionen.

spermier

i spermierna hos manliga möss som utövar ökar överflödet av vissa mikron i samband med lärande och minne., Mössens avkomma visar små kognitiva fördelar jämfört med avkommor av stillasittande möss.

frågan blev då: hur förändrar dessa faktorer uttrycket av gener i hjärnan? År 2009 publicerade neuroforskaren Hans Reul vid University of Bristol och kollegor en av de första studierna för att se brett ut för epigenetiska förändringar som svar på träning. Laget satte råttor genom en stressig utmaning, placera dem i nya burmiljöer eller tvinga dem att simma i en bägare med vatten., Efter de stressiga upplevelserna hade djur som hade kört regelbundet på ett hjul högre nivåer av histonacetylation över genomet i celler i dentatgyrus, en del av hippocampus där neurogenes uppträder. De aktiva djuren agerade då mindre stressade än sina mer stillasittande motsvarigheter när de återexponerades till stressiga miljöer. Råttorna som utövade spenderade mindre tid på att utforska den nya buren eller kämpade i vattnet, där de istället flöt med huvudet ovanför vattnet., Resultaten tyder på att acetylering inducerad av kombinationen av löpning och stress hjälpte djuren bättre hantera efterföljande stress.4

övningsinducerade epigenetiska förändringar ”har en anmärkningsvärd förmåga att reglera synaptisk och kognitiv plasticitet”, säger Fernando Gomez-Pinilla, en neuroforskare vid University of California, Los Angeles, som har lett flera liknande studier.

sedan Reuls studie har minst två dussin andra rapporterat acetylering och andra epigenetiska förändringar som länkar övning till hjärnan hos gnagare. Moses Chao, en molekylär neurobiolog vid New York University School of Medicine, och kollegor fann nyligen att möss som sprang ofta på hjul hade högre nivåer av BDNF och av en keton som är en biprodukt av fettmetabolism som släpptes från levern. Att injicera ketonen i hjärnan hos möss som inte körde hjälpte till att hämma histondeacetylaser och ökat BDNF-uttryck i hippocampus., Fyndet visar hur molekyler kan resa genom blodet, korsa blod-hjärnbarriären och aktivera eller hämma epigenetiska markörer i hjärnan.5

medan vissa forskare undersöker den epigenetiska kopplingen mellan träning och kognitiv förmåga, fortsätter andra att avslöja tidigare okända länkar. I 2016, till exempel, van Praag, nu vid Florida Atlantic University Brain Institute, och kollegor fann att ett protein som kallas katepsin B, som utsöndras av muskelceller under fysisk aktivitet, krävdes för motion för att sporra neurogenes hos möss., I vävnadskulturer av vuxna hippocampala neurala stamceller ökade katepsin B uttrycket av Bdnf och nivåerna av dess protein och förbättrade uttrycket av en gen som kallas doublecortin (DCX), som kodar för ett protein som behövs för neural migration. Katepsin B knockout möss hade ingen förändring i neurogenes efter träning.

ingen tror att träning kommer att bli en magisk kula. Men det betyder inte att vi inte ska göra det.,

—Kirk Erickson, University of Pittsburgh

Van Praags team fann också att icke-mänskliga primater och människor som sprang på löpband hade förhöjda serumnivåer av katepsin B efter träning. Efter fyra månaders löpning på löpbandet tre dagar i veckan i 45 minuter eller mer tog deltagarna mer exakta bilder från minnet än i början av studien innan de började träna.,6

en handfull forskargrupper har nu börjat smärtasökande leta efter andra molekyler som frigörs under träning som kan förbättra aktiviteten hos Bdnf och andra hjärnförstärkande gener, säger van Praag, och det blir klart att vad som händer i kroppen påverkar hjärnan. ”Vi tänker inte på det så mycket som vi borde.”

Healing action

sedan 1980-talet har studier av människor pekat på en koppling mellan motion och vinster i kognitiv prestanda. Att förstå detta förhållande är av särskild betydelse för patienter med neurologiska sjukdomar., University of Southern California neuroscientist Giselle Petzinger har behandlat patienter med Parkinsons sjukdom i årtionden och har observerat att de som tränar kan förbättra sin balans och gång. En sådan observation antydde att hjärnan behåller viss plasticitet efter sjukdomssymptom som ligger i, säger hon, med neurala anslutningar som bildas för att stödja vinsterna i motoriska färdigheter.

För några år sedan började Petzinger och hennes kollegor studera en musmodell av Parkinsons sjukdom., Teamet fann att aktiva möss hade fler dopaminreceptorer i de basala ganglierna, en grupp neuronala strukturer som är viktiga för rörelse, lärande och känslor.7 nivåer av dopaminreceptorer korrelerar med hjärnans plasticitet, och dopaminreceptorförlust är ett av signaturtecknen på Parkinsons sjukdom. Med hjälp av en dopaminantagonist som en radioaktiv tracer fann laget att patienter som gick på en löpband tre gånger per vecka i åtta veckor ökade antalet dopaminreceptorer i de basala ganglierna.,8

betala det framåt

så tidigt som 1990-talet började studier visa indirekta kopplingar mellan gravida kvinnors fysiska aktivitet och hjärnan hos deras gestating barn. Till exempel visade en 1996-studie att barn till mammor som utövade regelbundet under graviditeten vid fem års ålder utförde bättre test av allmän intelligens och muntliga språkkunskaper än barn vars mödrar inte hade utövat mycket (J Pediatrics, 129:856-63). Och forskning som stöder denna förening fortsätter att ackumuleras., I 2016, till exempel, en studie visade att pojkar födda till fysiskt aktiva mödrar hade högre poäng på matematik och språktester än pojkar från stillasittande mammor (J Matern Fetal Neonatal Med, 29:1414-20).

forskare har länge antagit att de övningsinducerade förändringarna till avkommor är epigenetiska i naturen, och ny forskning börjar stödja den hypotesen. En grupp rapporterade 2015 att tre månaders fysisk träning förändrade DNA-metyleringsmönstren hos unga mäns spermier., Tweakerna inträffade vid gener associerade med schizofreni, Parkinsons sjukdom och andra hjärnsjukdomar (Epigenomics, doi: 10.2217/epi.15.29).

se ”spöken i genomet”

för att ytterligare undersöka övningsinducerade förändringar i genuttryck, Anthony Hannan från Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Victoria, Australien och kollegor studerade spermierna hos möss som sprang på hjul eller utförde andra fysiska aktiviteter. Teamet visade att motion sporrade förändringar i uttrycksnivåerna av flera små RNA i könscellerna hos manliga möss., Det är känt att små RNA förpackade i gameter kan påverka avkommans metabolism, och eventuellt också lärande och minne. Manliga möss födda till fäder med dessa förändringar i deras spermier hade minskat ångestnivåer, vilket ledde författarna att dra slutsatsen att föräldraövning kan utöva en transgenerationell effekt på avkommans känslomässiga hälsa (Transl Psychiat, 7:e1114, 2017).,
tidigare i år publicerade André Fischer, en experimentell neuropatolog vid det tyska centret för neurodegenerativa sjukdomar i Göttingen, och hans kollegor en av de mest övertygande studierna som visar att fördelarna med en berikad miljö på hjärnan kan överföras epigenetiskt från förälder till avkomma. Laget satte vuxna manliga möss i burar med löpande hjul och andra leksaker, medan en uppsättning kusiner bodde i burar utan hjul eller leksaker., Synaptiska anslutningar ökade i mössen i berikade miljöer, och laget såg också ökade kopplingar i hjärnan hos de aktiva mössens avkomma—både män och kvinnor. Avkomman lärde sig lite snabbare och hade lite bättre minnesåterkallelse än möss med föräldrar uppfödda i traditionella burar, även om skillnaderna inte var statistiskt signifikanta (Cell Rep, 23:P546–54, 2018)., Analysera spermierna hos modermössen, Fischer och hans kollegor identifierade två mikron-miR212 och miR132, båda associerade med neuronutvecklingen-som tycktes påverka kognitiva förmågor hos de aktiva mössens avkomma.
det är ännu inte klart om dessa fynd är översättningsbara för människor, men Fischer och hans kollegor skriver i sin studie att resultaten kan vara viktiga för reproduktiv medicin. ”Tanken att . . . utbildning i vuxen ålder ger en kognitiv fördel inte bara för den person som genomgår denna procedur, men också för dess avkomma är fascinerande.,”

Petzingers musstudier har också avslöjat andra möjliga mekanismer för övningens fördelar för Parkinsons patienter, inklusive upprätthållandet av dendritiska spines, de små projektionerna som grenar av nervceller för att ta emot elektrisk ingång från andra neuroner i närheten och av synapserna längs dessa spines.,9 dessa effekter verkar ändra synaptisk anslutning inom mössens hjärnor och modifiera djurens sjukdomsprogression, säger Petzinger, som bara avslutar en studie om att använda motion för att rikta kognitiv försämring i Parkinsons sjukdom.

receptbelagd träning kan också vara till nytta för Alzheimers patienter eller individer som riskerar att utveckla sjukdomen. Flera studier visar att fysisk aktivitet kan motverka den förhöjda risken för att utveckla sjukdomen bland individer som bär APOE-ε4-allelen—den vanligaste genvarianten kopplad till sen sjukdomsuppkomst., Och nyare studier tyder motion kan bekämpa hjärnans försämring i samband med sjukdomen.

studier av övningens effekt på nervsystemet kan hjälpa forskare att identifiera den bästa och mest effektiva strategin för att upprätthålla hjärnans hälsa när vi åldras.,

—Giselle Petzinger, University of Southern California

I och med 2018, van Praag, tillsammans med forskare från Harvard Medical School, MIT, Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute och Salk Institute, publicerade en mus studie som fann att varken en nervskyddande läkemedel eller en genterapi för att överproducera WNT3, ett protein som har varit kopplade till nybildning av nervceller, omvända tecken på demens. Men när mössen fick träna förbättrades deras kognitiva prestanda., När laget kombinerade det neuroprotektiva läkemedlet med behandlingar för att överexpressera BDNF-genen i hjärnan hos möss som inte motionerade, matchade förbättringar i deras kognitiva prestanda de hos mössen som fick tillgång till ett löpande hjul.10 arbetet, säger van Praag, kan ge vägar mot att behandla patienter med neurodegenerativa sjukdomar som är för svaga för att träna.

se ”övningens fördelar för demens kan göras kemiskt”

resultatet ger också stöd för de 58 kliniska prövningar som för närvarande görs på motion, kognition och Alzheimers sjukdom., Det finns nästan 100 pågående försök, inklusive Petzinger s, undersöker övningens roll för att lindra Parkinsons symptom och hundratals mer tittar på motion som ett ingripande mot depression. Vissa forskare testar även effekterna av motion på åldrande.

”en aktiv livsstil kommer inte att göra en 70-årig hjärna till en 30-årig hjärna”, säger Petzinger. ”Men att studera övningens effekt på nervsystemet kan hjälpa forskare att identifiera den bästa och mest effektiva strategin—oavsett om det är aktivitet ensam eller aktivitet i kombination med droger—för att upprätthålla hjärnans hälsa när vi åldras.,”

1. H. Maejima et al., ”Motion och låg nivå GABAA receptor inhibering modulera rörelseaktivitet och uttrycket av BDNF åtföljs av förändringar i epigenetisk reglering i hippocampus,” Neurosci Lett, 685:18-23, 2018.
2. H. van Praag et al., ”Running ökar cellproliferation och neurogenes i vuxen mus dentate gyrus,” Nat Neurosci, 2: 266-70, 1999.
3. H. van Praag et al., ”Running förbättrar neurogenes, lärande och långsiktig potentiering hos möss”, pnas, 96:13427-31, 1999.
4. A. Collins et al.,, ”Motion förbättrar kognitiva svar på psykisk stress genom förbättring av epigenetiska mekanismer och genuttryck i dentate gyrus,” PLOS ONE, 4:e4330, 2009.
5. S. F. Sleiman et al., ”Motion främjar uttrycket av hjärnan härledd neurotrofisk faktor (BDNF) genom verkan av ketonkroppen β-hydroxibutyrat,” eLife, 5:e15092, 2016.
6. H. Y. Moon et al., ”Running-induced systemisk katepsin B sekretion är associerad med minnesfunktion,” Cell Metab, 24: 332-40, 2016.
7. B. E. Fisher et al.,, ”Ansträngningsutlöst beteendemässiga återhämtning och neuroplasticitet i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine–lesioned musen basala ganglierna,” J Neuro Res, 77:378-90, 2004.
8. B. E. Fisher et al., ”Löpbandsövning höjer striatal dopamin D2-receptorbindningspotential hos patienter med tidig Parkinsons sjukdom”, NeuroReport, 24:509-14, 2013.
9. W. A. Leksak et al.,, ”Löpband träning vänder dendritiska ryggraden förlust i direkta och indirekta striatum medium taggig nervceller i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mus modell av Parkinsons sjukdom,” Neurobiol Dis, 63:201-09, 2014.
10. S. H. Choi et al., ”I kombination adult neurogenes och BDNF efterlikna utöva effekter på kognition i ett Alzheimers mus modell,” Science, 361:eaan8821, 2018.