meny (Svenska)

ovan: © istock.com, martin barraud

som torka går, den som plågar det antidepressiva läkemedels utvecklingslandskapet under de senaste decennierna har varit anmärkningsvärt. Sedan tillkomsten av serotonin och noradrenalin återupptagshämmare i 1980-och 1990-talet, har det funnits en brist på nya farmakologiska terapier för humörstörningar, säger psykiater Samantha Meltzer-Brody, chef för University of North Carolina Perinatal Psychiatry Program., ”Samma mediciner i stor utsträckning som var där när jag gick till läkarskolan för länge sedan var fortfarande de som vi har använt.”

Med tanke på detta tillstånd säger Meltzer-Brody att hon hade den” mest blygsamma ” förväntningarna för några år sedan när hon blev involverad i den första kliniska prövningen som testade ett nytt läkemedel, SAGE-547, för postpartum depression. Utvecklad av Massachusetts-baserade Sage Therapeutics, SAGE-547 är en lösning av allopregnanolone, en neuroaktiv metabolit av könshormonet progesteron, som spelar nyckelroller i det kvinnliga reproduktionssystemet.,

progesteron och allopregnanolon nivåer topp under tredje trimestern av graviditeten, sedan krascha omedelbart efter leverans. Prekliniska data föreslog nedgången i allopregnanolone kan vara en utlösare för postpartum depression hos vissa kvinnor. Den företagsfinansierade studien involverade administrering av SAGE-547 till en handfull patienter med postpartum depression som en intravenös infusion över 48 timmar.

svaret hos den första patienten som behandlades med SAGE-547 var dramatiskt., Från att dras tillbaka och deprimerad utan aptit före behandling började hon Le, prata, äta och interagera, säger Meltzer-Brody. ”Efter den första patienten trodde vi antingen att det är en heck av placebo eller kanske det finns en signal.”Ytterligare tre patienter behandlades, med liknande resultat. Känt av det generiska namnet brexanolone, läkemedlet rusade genom Fas 2 och Fas 3-prövningar innan de har godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) den 19 Mars.

marknadsförs nu av Sage Therapeutics som Zulresso, terapin är vanguard av en ny våg av antidepressiva medel., Även om vägen till marknaden inte har varit okomplicerad för alla läkemedelskandidater, är dessa behandlingar kända för att vara snabbverkande och effektiva och har färre biverkningar än tidigare terapier. Dessa förbättringar återspeglas i priset tag: den första av dessa nya antidepressiva medel för att nå marknaden—Zulresso och Janssen Pharmaceuticals’ Spravato (esketamine), godkänd för bara två veckor tidigare för egentlig depression kostnad upp till tiotusentals kronor för en behandling.,

men det som verkligen skiljer dessa nya depressionsbehandlande läkemedel är den ”kretsdrivna” metoden för deras utveckling, säger Sage Therapeutics chief research officer Jim Doherty. En forskningsfokus på grundläggande neurovetenskap har utökat förståelsen för hur olika neurala kretsar är involverade i hjärnfunktionen—och hur man riktar in sig på dessa kretsar terapeutiskt. ”Syftet med hjärnan är som ett kommunikationsnät”, säger Doherty., I stället för att bara tänka på kandidatläkemedelsmolekyler och receptorer, ”försöker vi tänka så mycket vi kan på den nivån för att förstå vad som kommer att bli kretsnivåkonsekvenserna av våra molekyler.”

en bättre förståelse för depression

under lång tid var de enda behandlingarna tillgängliga för depression två klasser av antidepressiva medel som kallas tricykliska och monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), vilka båda upptäcktes på 1950-talet., Tre decennier passerade innan en ny klass uppstod-SSRI, med det första läkemedlet Prozac (fluoxetin) lanserat på marknaden av pharma-jätten Eli Lilly 1988. (Se tidslinjen på sidan 65.) Fortfarande de mest förskrivna antidepressiva medel i världen, SSRI tros påverka humör genom att öka nivåerna av signalsubstansen serotonin i hjärnans synapser. Men deras exakta verkningsmekanism är okänd. De är också ineffektiva för många människor, och även när de hjälper, kan kräva veckor eller månader för att lindra patienternas symptom., Forskare började fråga om metoder för antidepressiv utveckling baserad på nyare neurovetenskap kan bli mer framgångsrika.

”Det som är spännande för en läkare-forskare som mig är att kunna se att området är att bredda förståelsen av vad som skapar depression, säger Jayashri Kulkarni, psykiater och chef för Monash Alfred Psychiatry Research Centre i Melbourne, Australien, som är inblandad i en klinisk prövning av esketamine finansieras av Janssen., ”Flytten under de senaste tio åren har varit att titta på orsakerna till depression när det gäller hjärnkemi samt hjärnkretsar eller hjärnfysiologi, och när du gör det kommer du faktiskt ut med några alternativ som är riktigt bra” som potentiella mål för antidepressiva läkemedel.

Brexanolon är till exempel produkten av forskning om hur man modulerar funktionen hos hjärnans gamma-aminosmörsyra typ A (GABAA) receptorer, som normalt interagerar med allopregnanolon och andra neuroaktiva hormoner., Läkemedlet började livet som epilepsibehandling, men salvia insåg snart sin potential för behandling av postpartum depression.

Esketamin är under tiden en av en annan ny klass av antidepressiva medel, baserat på ett läkemedel som har varit i klinisk användning i ett halvt sekel. Den allmänna bedövningsmedel och smärtstillande ketamin är en av Världshälsoorganisationens väsentliga läkemedel på grund av dess säkerhet och effekt hos både vuxna och barn., För några decennier sedan, med ökad medvetenhet om den roll som neurotransmittorn glutamat och dess interaktioner med N-metyl-D-aspartat (NMDA) – receptorn spelar i humörstörningar, började forskare undersöka om ketamin, som blockerar NMDA-receptorn, också kan vara effektiv vid behandling av depression.

Efter den första patienten trodde vi antingen att det var en heck av placebo eller kanske det finns en signal.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

den första kliniska studien av ketamin för depression, publicerad i 2000, fann signifikant och snabb förbättring av depressionssymptom hos sju individer med stor depression. En andra randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind crossover-studie i 2006 bekräftade fördelarna och visade att de kunde levereras inom bara två timmar efter en intravenös infusion, baserat på patientformulär., ”Du har inte en självmordsbenägen patient som sitter runt i veckor eller månader att försöka se om nästa medicinering är faktiskt att gå till jobbet, säger psykiater och neurolog Ronald Duman, direktör Abraham Ribicoff forskningsanläggningar vid Yale University School of Medicine som forskar ketamin men var inte inblandad i 2006 års undersökning.

eftersom den forskningen publicerades har intresset ökat för att utveckla nya ketaminbaserade terapier för depression, och esketamin är den första ketamin-härledda produkten på marknaden., Det är S-enantiomeren av ketamin-en av två spegelbildmolekyler som tillsammans utgör ketamin-och administreras i en nässprayformulering. Läkemedlet godkändes av FDA i mars som en tilläggsbehandling för behandlingsresistent stor depression, men inte utan någon kontrovers. ”FDA gav Janssen ganska lite av flexibilitet,” säger Todd Gould, en neuropharmacologist vid University of Maryland School of Medicine. ”De mötte bara sitt primära resultat i en av tre akuta studier.,”

en typisk kurs av esketamin innebär fyra veckors behandling två gånger i veckan, följt av underhållsdoser en gång varannan eller två veckor hos patienter som svarar, fortsätter i upp till nio månader baserat på klinisk bedömning. Valet av nasal leverans var avsiktligt, säger Ella Daly, terapeutiskt område leder till humör i amerikanska vetenskapliga angelägenheter på Janssen. ”Till skillnad från den intravenösa formuleringen är intranasalvägen icke-invasiv, vi kände att det skulle underlätta poliklinisk tillgång och administration”, säger Daly.,

eftersom esketamin, som ketamin, kan ha kognitiva, dissociativa och till och med psykedeliska biverkningar, måste nässprayen administreras i en övervakad medicinsk miljö och patienten måste stanna kvar på kliniken i minst två timmar efter administrering. ”Generellt sett, men med upprepad dosering, så vi ser att minska och vara mindre betydande”, säger Daly.

varken esketamin eller brexanolone är billiga., Listpriset för Spravato är $ 590- $ 885 per behandlingssession, eller upp till mer än $30,000 för en fullständig nio månaders behandling vid maximal dosering, medan en engångs, 60-timmars intravenös infusion av Zulresso kostar runt $34,000. Men deras framgång har uppmärksammat läkemedelsindustrin, som hade flyttat sig från psykiatrisk läkemedelsutveckling på grund av utmaningar vid översättning av djurfynd till människor, säger Duman, som har fått avgifter och beviljat stöd från Johnson & Johnson, moderbolaget Janssen., ”Det finns ett mycket förnyat intresse nu på grund av ketamin och Spravato”, säger han. ”Detta kommer att hjälpa till att få big pharma tillbaka till bordet.”

fler nya antidepressiva medel vid horisonten

esketamins spegel twin, R-enantiomeren av ketamin, undersöks också som en potentiell terapeutisk molekyl. ”De prekliniska uppgifterna från vårt labb och andra laboratorier indikerar att r-ketamin är det mer potenta antidepressiva, som återstår att testas hos människor”, säger Gould., Medan s-enantiomeren är en mer potent antagonist av NMDA-receptorn, säger Gould som inte nödvändigtvis översätter till starkare antidepressiva effekter.

Gould och andra är också intresserade av de metaboliter som härrör från ketamins nedbrytning i kroppen, efter forskning på djur fann att ketamins metaboliter inte bara var nödvändiga för dess antidepressiva effekter utan i sig kunde inducera ketaminliknande svar., En av dessa metaboliter, känd som (2R,6R)-hydroxynorketamine och patenterad av Gould och andra är på väg att starta Fas 1 kliniska försök, finansierade av National Institutes of Health.,

vid doser som lindrar depressionsliknande symtom hos djur blockerar föreningen ”inte NMDA-receptorn, det ger inte biverkningar av ketamin, och det verkar inte ha potential för missbruk eller missbruk”, säger klinisk farmakolog Carlos Zarate, chef för avsnittet Om neurobiologi och behandling av humörstörningar vid National Institute of Mental Health som med kollegor också har patent på ketamin och dess metaboliter för behandling av humörstörningar.,

Zarate anser att ketaminbaserade läkemedel har stor potential, särskilt om missbrukspotentialen och dissociativa biverkningar minskar. ”Vad vi vet är att ketamin, åtminstone i vår forskning, verkar ha mer breda terapeutiska effekter, kallade Pan-terapeutiska effekter”, säger Zarate. ”Det verkar fungera mycket bra i ångest, symtom, anhedonia eller brist på nöje, självmordstankar, och i själva verket ibland även hos personer som har misslyckats elektrokonvulsiv terapi.,”

läkemedelsutvecklingsledningen för behandlingar som, som brexanolon, riktar sig mot GABA-receptorsystemet kan också öppnas. Sage Therapeutics startar fas 3-studier av en annan GABAA-receptormodulator, kallad SAGE-217, för vuxna med stor depressiv sjukdom. En nyligen genomförd placebokontrollerad fas 2-studie visade att föreningen uppnådde signifikanta förbättringar av depressiva symtom, utan några större säkerhetssignaler. ”Den molekylen var utformad för att ha samma farmakologi av Zulresso men att ha en oral farmakokinetisk profil en gång om dagen”, säger Doherty., Företaget har också andra läkemedel i tidig utveckling som riktar sig mot samma NMDA-receptorsystem som ketamin.

det har inte alla varit smidig segling. Läkemedelsföretaget Allergan hade en högprofilsfel i de tre placebokontrollerade fas 3-studierna av det NMDA-receptorinriktade läkemedlet rapastinel, som inte uppfyllde den primära slutpunkten för att förebygga återfall av allvarlig depression., Och både brexanolon-och esketaminfas 3-studierna upptäckte höga placebo-svarsfrekvenser, ett vanligt inslag i sena studier i depression som kan göra det svårt att visa att en behandling uppnår en klinisk fördel.

När det gäller esketamin visade ingen statistiskt signifikant effekt jämfört med placebo i en av fas 3-studierna, som utfördes på patienter som var 65 år och äldre med behandlingsresistent depression., ”Det är rättvist att säga att studier i den äldre befolkningen i depression är mer utmanande eftersom svarsfrekvensen vanligtvis är lägre”, säger Daly. Den studien använde också en lägre startdos, noterar hon och tillade att en äldre population kan behöva en längre behandlingstid för att visa nytta.

trots motgångarna finns det en allmän överenskommelse om att det antidepressiva landskapet genomgår en djupgående förändring till det bättre., ”Det kommer att bli den nya normen, genom att nästa generations behandlingar kommer att krävas för att få en snabb inverkan om de inte är speciella eller unika i någon annan terapeutisk egenskap”, säger Zarate. ”Tänk dig, för varje episod av depression du ingriper mycket tidigt, kan du avsevärt minska den tid våra patienter tillbringar i depression, inte kan fungera, har dålig livskvalitet, och är i riskzonen för självmord.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.