Loop diuretika-verkningsmekanism och negativa effekter

bild: ”struktur av loopdiuretika furosemid, Azosemid, bumetanid, Piretanid, torasemid, etakrynsyra och Etozolin” av NEUROtiker., Licens: public Domain

översikt över loopdiuretika

diuretika är de läkemedel som ökar urinproduktionen genom att öka utsöndringen av vatten och natrium från kroppen. De anses vara de viktigaste terapeutiska ämnena vid behandling av många sjukdomar, särskilt de som är förknippade med volymöverbelastning, såsom ödem.

loopdiuretika (även kallade högt takdiuretika) är en av de vanligaste klasserna av läkemedel i klinisk praxis och utövar sin verkan genom att verka på den tjocka stigande slingan av Henle, därav kallad ”loopdiuretika”.,

bland loopdiuretika är de mest använda läkemedlen:

furosemid (Lasix): det är ett av de vanligaste läkemedlen vid behandling av högt blodtryck och ödem orsakad av hjärtsvikt (CHF).

bumetanid (Bumex): det är indicerat för patienter som inte svarar på furosemid (kallas furosemidresistens, inträffar under långvarig behandling med furosemid) även vid höga doser. Det är mer biotillgängligt än furosemid och dess absorption påverkas inte av närvaron av mat. Bumetanid är 40 gånger mer potent (snabb diurese) än furosemid.,

torasemid (Demadex): det har en mer långvarig diuretisk verkan än furosemid, med mindre kaliumförlust. Inga tecken på ototoxicitet vid användning av torsemid.

etakrynsyra (Edecrin): icke-sulfa läkemedel (andra loopdiuretika är sulfa läkemedel); det är förenat med större biverkningar än andra loopdiuretika och är den mest ototoxiska loopdiuretika, därför är dess användning begränsad nu. Det används hos patienter överkänsliga mot sulfaläkemedel.,

bild: ”struktur av loopdiuretika furosemid, Azosemid, bumetanid, Piretanid, torasemid, etakrynsyra och Etozolin” av NEUROtiker. Licens: Public Domain

farmakokinetik

alla loopdiuretika har samma verkningsmekanism; de skiljer sig emellertid från var och en i farmakokinetiken.

administreringsväg

de har olika administreringsvägar såsom orala och parenterala vägar (intravenös / intramuskulär).,Absorption

Absorption

absorptionen av loopdiuretika är snabb med maximal serumkoncentration inom 0, 5 – 2 timmar. Det finns variation i absorptionen av loopdiuretika. Bumetanid och torasemid (1 timme) absorberas snabbt än furosemid (60%).,

biotillgänglighet

• furosemid: 40 – 60% (genomsnitt 50%)
• bumetanid och torasemid: 80 – 100%

därför kräver byte från intravenös till oral väg hos personer med mindre biotillgänglighet (såsom furosemid) högre orala doser än IV-dosen. – herr talman!,D946c53d”>loopdiuretika är starkt bundna till albumin och de filtreras inte genom glomerulär filtrering i den tubulära lumen

Läkemedelseliminering

furosemid

elimineringsvägen för furosemid är huvudsakligen renal med:

• ungefär hälften av furosemid utsöndras oförändrat
• resten av läkemedlet konjugeras med glukuronid i njurarna och utsöndras sedan.,

bumetanid och torasemid

elimineringsvägen är huvudsakligen lever, där de metaboliseras av cytokrom P450-enzymet.

”Loop diuretika” bild skapad av Lecturio

verkningsmekanism

den tjocka stigande lemmen av Henles slinga är platsen för verkan av loopdiuretika.

denna Henles slinga kännetecknas av att den är ogenomtränglig för vatten, även om den kraftfullt och aktivt transporterar natrium -, klorid-och kaliumjoner via det apikala membranet Na+− K+ – 2CL-cotransporter., Detta gör vattnet i tidig distal tubulär vätska hypotonisk (ca 100 mOsm/kg H2O).

natrium binder först till cotransporteren, främjar bindningen av kalium-och kloridjoner, följt av bindning med en andra kloridjon.

Loop diuretic är en kraftfull hämmare av Na + – K + – 2Cl-cotransporter i luminalmembranet i den tjocka stigande lemmen av Henles slinga, som verkar genom att konkurrera med kloridplatsen (till synes den andra kloridbindningsstället).,

bild: ”handlingsplats (markerad i grön) av loopdiuretika i en nefron.”Av OpenStax College. Licens: CC av 2.0 bilden ändrades.

tabell referens: PhilSchatz

denna hämmande effekt av loopdiuretika resulterar i en minskad hastighet av natrium, klorid, kalium och andra elektrolyter reabsorption från dessa tubuli i medullär interstitium, vilket hämmar bildandet av hypertonisk medullär vätska., Detta leder till högt osmotiskt tryck i njurtubuli associerad med låg osmolaritet medullär interstitiell vätska, vilket resulterar i:

ökad natriumutsöndring (natriures) och ökad utsöndring av andra elektrolyter, såsom klorid och kalium. Magnesium och kalcium reabsorption hämmas också eftersom deras absorption i den tjocka stigande lemmen beror huvudsakligen på den positiva lumen spänningsgradienten, som förloras med loop diuretika användning.,

en minskad reabsorption av vatten från uppsamlingskanalerna och fallande slinga av Henle i hypotonisk medullärvätska, på grund av förlusten av den osmotiska drivkraften av vatten i hypotonisk medullär interstitium → vilket resulterar i en ökning av urinproduktionen (diuresis) så stor som 25 gånger normal urinproduktion.,

således, loopdiuretika syftar till att öka natriumutsöndring från kroppen med en efterföljande ökning av urinproduktionen vilket resulterar i en minskning av den extracellulära vätskan (ECF) volym i de kliniska tillstånd som är associerade med extracellulär vätska (ECF) expansion, såsom högt blodtryck och ödem.

indikation

loopdiuretika används huvudsakligen för edematösa störningar

kronisk hjärtsvikt

hjärtans oförmåga att pumpa blod kan leda till lungstas och perifert ödem., Loopdiuretika kan användas för att avlägsna överskott av vätskeansamling vid akut hjärtsvikt eller kan användas för att lindra de kongestiva symtomen och förhindra ytterligare vätskeansamling.

njursvikt

kronisk njursjukdom (CKD) och akut njurinsufficiens (AKI) är vanligtvis förknippade med volymöverbelastning på grund av njurarnas oförmåga att utsöndra salt och vatten.,

nefrotiskt syndrom

nefrotiska syndrom är associerade med hypoalbuminemi, vilket resulterar i att driva vattnet från vaskulära fack i det interstitiella utrymmet, därför drabbade patienter vanligtvis närvarande med volym utarmning.

således bör diuretika endast användas i nefrotiskt syndrom vid svår ödem eller när det inte finns någon signifikant volymutarmning.

levercirros och ascit

levercirros frisätter vasodilatorer som stimulerar aldosteronfrisättningen och salt-och vätskeretention och orsakar hypoalbuminemi., Loopdiuretika används vanligen hos kroniska leverpatienter med ascit.

hypertoni

diuretika används ofta vid behandling av högt blodtryck genom att öka vatten och natriumförlust. De kan användas som förstahandsbehandling eller som tilläggsbehandling med andra hypotensiva regimer.

störningar i kalciummetabolismen

loopdiuretika ökar kalciumutsöndringen av njurarna; kan därför användas vid behandling av hyperkalcemi.

cerebralt ödem

Loop diuretikum kombineras vanligtvis med mannitol vid behandling av hjärnödem för att minska intrakraniellt tryck. Det verkar genom att hämma de lokala hjärntransportmekanismerna, men inte genom dess effekt på salt och vattenutskiljning.,bsequent konsekvenser:

• tidiga symtom: Postural yrsel, lätt trötthet och törst
• allvarligare fall kan leda till minskad organperfusion såsom:
  • hjärna: förvirring och dåsighet
  • njure: akut njur förolämpning (förhöjning av blodurea kväve ”bulle” och kreatinin)
  • hjärta: myokardischemi
• hypovolemisk chock: det är förknippat med takykardi, hypotension, kalla extremiteter, cyanos och oliguri

elektrolytrubbningar

hyponatremi

(vanligtvis utvecklas inom de första 1-2 veckorna av behandlingen.,)

i närvaro av det antidiuretiska hormonet (ADH) tillåter det höga osmotiska trycket i medullär interstitium NaCl-reabsorption genom uppsamlingskanaler via den osmotiska gradienten mellan lumen och hypertonisk interstitium, vilket resulterar i bildandet av koncentrerad urin. Loopdiuretika hämmar denna normala fysiologiska process vilket resulterar i ökad natrium-och vattenutsöndring.

urindrivande inducerad volym utarmning stimulerar ADH utsöndring från den bakre hypofysen, men dess effekt på njurarna är begränsad på grund av nedsatt lumen-medullär osmotisk gradient.,

hyponatremi (serumnatriumnivå på mindre än 135 mekv/L) uppträder vanligtvis vid högt vattenintag, särskilt om det är förknippat med nedsatt vattenutsöndring som hos äldre patienter och patienter med njursjukdomar.

hypokalemi

loopdiuretika orsakar kaliumutarmning med följande mekanismer:

ökad distal leverans av natrium till uppsamlingskanalen resulterar i en ökad tubulär utbyte av natrium för kalium med därefter ökad utsöndring av kalium vilket resulterar i hypokalemi.

Diuretikainducerad volymförlust stimulerar mineralokortikoider (aldosteron) frisättning från binjuren., Aldosteron ökar graden av kaliumsekretion genom att:

1. stimulera aktiviteten av Na/K ATPas i det basolaterala membranet, vilket resulterar i ökad intracellulär kaliumkoncentration, som sedan utsöndras i den tubulära lumen.
2. öka direkt permeabiliteten hos luminalmembranet mot kalium.

hypokalemi kan undvikas genom att:

• använder kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton).
• kosttillskott av kalium.,

hypokalcemi och hypomagnesemi

det mesta av det reabsorberade kaliumet från den stigande delen av Henles slinga via Na-k-2Cl-cotransportrar återvinns igen tillbaka till den rörformiga lumen för att driva vidare absorption av NaCl. De reabsorberade kloridjonerna rör sig också tillbaka in i tubulär lumen via kloridkanaler. Katjoniska kalium – och kloridjoner genererar en nettopositiv spänningsgradient som möjliggör passiv absorption av katjoner: natrium, kalcium och magnesium, via den paracellulära vägen mellan celler.,

loopdiuretika inhiberar Na reabsorption, och därmed minska graden av kaliumläckage i den tubulära lumen och generering av denna positiva spänningsgradient, och därmed minska hastigheten för absorption av kalcium och magnesium och öka hastigheten för deras utsöndring.,

loopdiuretika mnemonics: Loop all (loop diuretika loop de flesta elektrolyterna)

hyperurikemi

loopdiuretika kan leda till hyperurikemi och giktartrit med två mekanismer:

loopdiuretika ökar urinsyranivån i plasma genom att konkurrera med samma organiska anjontransportör(både urinsyra och loopdiuretika utsöndras av samma transportör på proximal tubulär av nefron).

både slinga och tiaziddiuretika minskar urinsyrautsöndringen genom att öka reabsorptionsprocessen av urinsyra.,

hyperurikemi: urinsyranivå i plasma högre än 6, 8 mg/dL vid normal kroppstemperatur.

syra-bas-störning (metabolisk alkalos)

loopdiuretika kan leda till metabolisk alkalos (förhöjning av serumbikarbonat) med olika mekanismer:

Diuretikainducerad volymutarmning resulterar i reduktion av den extracellulära vätskan (ECF) vilket resulterar i att bikarbonatet (HCO3) koncentreras i plasma. Denna milda ökning av HCO3 buffras av frisättningen av H-joner från celler och upptaget av HCO3 i benet, vilket gör denna mekanism mindre effektiv.,

aldosteron frigörs som ett resultat av minskad extracellulär vätska, ökar den distala h-jonsekretionen vilket resulterar i ökad syrautsöndring (försurning) i distala nefroner, vilket ökar den nya ingången av HCO3 genom njurar i det venösa blodet.

minskad effektiv arteriell blodvolym (EABV) minskar renal perfusion och därmed glomerulär filtreringshastighet (GFR) vilket leder till minskad filtrering av HCO3 och dess utsöndring via njurarna.,

överkänslighet

loopdiuretika är sulfapreparat som kan leda till överkänslighetsreaktion, allt från utslag till akut interstitiell nefrit (sällsynt).

ototoxicitet

loopdiuretika (särskilt etakrynsyra och furosemid) kan påverka hörseln tillfälligt eller permanent baserat på dos, varaktighet och administreringsväg. Etakrynsyra är det mest ototoxiska läkemedlet i loopdiuretika. Det orsakar hörselnedsättning av:

1. morfologiska förändringar i snäckan och förlust av yttre hårceller.,
2. störningar i endolymfkaliumkoncentration.
3. Decease i cochleas elektriska potentialer.

loopdiuretika och andra ototoxiska läkemedel, såsom aminoglykosider, bör användas försiktigt tillsammans.

osteoporos

ökar risken för osteoporos och incidensen av frakturer på grund av diuretika-inducerad hypokalcemi.

kontraindikationer

• överkänslighet mot sulfaläkemedel.
• Anuriska patienter.
• patienter med leverkoma.,
• patienter med svår elektrolytförlust.
• etakrynsyra är kontraindicerat hos spädbarn.

försiktighetsåtgärder och läkemedelsinteraktioner

• patienter med gikt: loopdiuretika orsakar hyperurikemi.
• patienter med långvarigt Q-T-intervall: eftersom diuretikainducerad hypokalemi kan öka risken för Torsades de-poäng hos patienter med långvarigt Q-T-intervall.
• kroniska leverpatienter med cirros: nedsatt volym och elektrolytstörningar kan utlösa leverkoma.,
• patienter med signifikant njursjukdom: patienter kan behöva justera doserna.
• NSAID intag: NSAID minska urindrivande verkan av loopdiuretika på grund av hämning av PG (prostaglandiner) syntes. PGE2 och PGI2 reglerar GFR och ökar NA, K och vattenutsöndringen.
• Digoxin och litiumintag: diuretika-inducerad hypokalemi kan fälla ut digoxin och litiumtoxicitet.,