Abstrakt
dysfunktion i höger kammare (RV) är den främsta dödsorsaken vid pulmonell arteriell hypertension (PAH). Vår förståelse av patofysiologi av RV dysfunktion är begränsad men förbättras. Metoder för att bättre diagnostisera RV dysfunktion tidigare och behandlingar som är speciellt utformade för att minimera eller vända ombyggnadsprocessen kommer sannolikt att förbättra resultaten., Vi granskar den nuvarande förståelsen av RV-dysfunktion vid kronisk trycköverbelastning och introducerar några nya insikter baserade på nya undersökningar av patofysiologi, diagnos och behandling.
1. Inledning
dysfunktion i höger kammare (RV) kan förekomma i ett antal kliniska scenarier, inklusive trycköverbelastning, kardiomyopatier, ischemisk, medfödd eller valvulär hjärtsjukdom, arytmier och sepsis. Trycköverbelastning kan uppstå i en akut eller kronisk miljö., Diagnos görs på sammanställning av data från historia och fysisk undersökning, elektrokardiogram, lungröntgen, ekkokardiogram och invasiv hemodynamik. RV misslyckande är associerad nästan universellt med dålig prognos. Tidigt erkännande är viktigt för att förbättra resultaten. Även om trycköverbelastning kan uppstå med lungvalvulär stenos, är den vanligaste orsaken till trycköverbelastning pulmonell arteriell hypertension (PAH)., De senaste framstegen, särskilt i PAH management, har belyst vikten av RV-funktion och stimulerat förnyat intresse för att bättre förstå dess anpassning till trycköverbelastning. Detta är särskilt tydligt under det senaste året, där RV-funktionen har granskats flera gånger, liksom ekokardiografiska metoder för avbildning av RV, rv-funktionen i hjärt-och thoraxkirurgi, mekanismerna bakom RV-fel i PH och behandling av akut höger hjärtsvikt .
2., Kronisk RV-Trycköverbelastning
PAH definieras som ett medelvärde för lungartärtrycket >25 mm Hg med lungkapillärkiltryck, vänster atriellt tryck eller vänster ventrikulärt slutdiastoliskt tryck ≤15 mm Hg . Historiskt sett har långsiktiga resultat varit ganska dålig på grund av gradvis ökande hypertoni resulterar i svår RV misslyckande. Men kliniska resultat har förbättrats avsevärt med den senaste tillkomsten av flera lungspecifika vasodilatorer, såsom prostanoider, endotelinreceptorantagonister och fosfodiesteras 5A (pde5a) hämmare., Medianöverlevnad för patienter med PAH utan behandling är 2, 8 år med 1 -, 3-och 5-års överlevnad på 68%, 48% respektive 34%. Med kontinuerlig prostanoid behandling har överlevnaden förbättrats 87-88%, 63-71% respektive 56%. Liknande resultat har setts med den orala endotelinreceptorantagonisten bosentan (82-96% överlevnad vid 1 år; 67-89% 2-års överlevnad) . RV-funktionen är en kritisk faktor för patientresultat i PAH och har nyligen erkänts som en viktig väg för vidare forskning ., RV misslyckande är slutresultatet av PAH och orsaken till minst 70% av alla PAH dödsfall . Tyvärr, identifiera vilka patienter kommer att utvecklas till RV misslyckande och vid vilken tidpunkt i sjukdomsförloppet har varit svårt.
3. Patofysiologi av RV-anpassning till kronisk Trycköverbelastning
en av de viktigaste funktionerna för RV-anpassning till kronisk trycköverbelastning är hypertrofi. Generellt sett känns detta att bero på ökad väggspänning på grund av ökat tryck (Laplaces lag). Myocytstorleken ökar via syntesen av ytterligare sarkomerer ., Extracellulär matris ökar också, med resulterande ökad fibros. Vid något tillfälle är anpassningen otillräcklig mot bakgrund av trycköverbelastningen, vilket resulterar i dilatation, minskad systolisk och diastolisk funktion och frank RV-misslyckande. Tyvärr är denna sekvens av händelser inte förstås väl i RV. Det finns en minskning av α-subtyp myosin tung kedja i förhållande till β-subtyp som är inblandad i minskad systolisk funktion . Aktinuttryck förändras också i PAH, som kan vara troponinkomplexet ., Trycköverbelastning orsakar förändringar i β-adrenoreceptor och angiotensin typ 1-receptordensiteter. Som vid LV-fel är RV-fel associerat med uppreglering av renin-angiotensinsystemet. RV ischemi har också dokumenterats i PAH indikerar att syretillförsel-efterfrågan obalans sannolikt är inblandad i utvecklingen av RV hypertrofi och misslyckande som kan bero på minskad mikrovaskulatur rekrytering eller minskad kärlvidgande kapacitet . Upregulering av myocytapoptos i den trycköverbelastade RV bidrar också sannolikt till progressiv RV-dysfunktion ., Mitokondriellt kväveoxidsyntas (mtNOS) är uppreglerat i det hypertrophied RV-myokardiet och är delvis omvänd genom behandling med pde5a-hämmaren, sildenafil . Dessa fynd överensstämmer med tidigare studier som visar ökningar av PDE5-uttryck, mitokondriell membranpotential och glukosupptag i RV-vävnad hos patienter med PAH och kan utgöra ett nytt mål för RV-specifik terapeutisk intervention .
Regional heterogenitet av RV remodeling och dysfunktion har observerats hos patienter med PAH ., Hypertrofi är störst i RV-utflödet och sämre hos patienter med dekompenserad RV-funktion (Figur 1). Regional väggförtjockning, som ett mått på regional funktion, minskas signifikant i utflödeskanalen (infundibulum) hos patienter oavsett RV funktionell status, med motsvarande ökad väggspänning i denna region., Inledande rapporter från vår grupp har föreslagit att förändringar i regional RV struktur och funktion, särskilt i utflödeskanalen, föregår öppen hemodynamisk RV dekompensation, i att patienter med mindre allvarlig RV misslyckande har selektiv utflödeskanalen hypertrofi, medan patienter med svår RV misslyckande har en generaliserad RV hypertrofi., Dessa resultat måste bekräftas prospektivt i patientkohorter i vilka sjukdomsprogressionen kan följas över tid och behandlingar, men detta asymmetriska hypertrofiska svar överensstämmer med en tidigare studie som fann större fiberförkortning i utflödeskanalen jämfört med RV-sinusregionen och en sekventiell tidpunkt för sammandragning i de två regionerna ., Hypertrofi och dysfunktion i utflödeskanalen kan vara ett tidigt tecken på RV förestående RV misslyckande och föreslår att en bättre förståelse för RV remodeling på regional nivå kan kraftigt öka vår kunskap om RV svar på sjukdom.
(a)
(b)
(a)
(b)
4., Identifiera RV Dysfunktion
att Identifiera RV dysfunktion vid mindre allvarliga stadier, vilket skulle möjliggöra ett tidigare ingripande och potentiellt bättre resultat på lång sikt har varit begränsad till stor del på grund av komplexa RV tre-dimensionell geometri som trotsar antagandet av en enkel ellipsoid, komplexa LV/septum interaktioner, och brist på accepterade metoder för att bedöma regionala och orgel-nivå RV funktion. Nuvarande markörer för RV-fel som har associerats med dåliga resultat känner bara igen slutstadiet sjukdom. Det har funnits flera senaste metoder för att bättre identifiera RV dysfunktion.,
den kliniskt accepterade guldstandarden för att identifiera RV-dysfunktion och förstå fysiologi i det trycköverbelastade tillståndet förblir invasiv hemodynamik . Höger atriellt tryck, hjärtminutvolym och medelvärde av pulmonellt arteriellt tryck har alla varit prognostiska för utfall i PAH . Mätning av hemodynamik med motion kan ytterligare identifiera PAH inte uppenbart i vila, skilja från LV diastolisk dysfunktion, och stöd i prognosen (underlåtenhet att öka hjärtminutvolym med motion) ., Tryckvolymslingor av RV-funktion i kronisk PAH kan ge ytterligare information utöver standard hemodynamik. Till exempel har prostacyklin visat sig förbättra ventrikulär-vaskulär koppling (förhållandet mellan kontraktilitet som definieras av det End-systoliska trycket-volymförhållandet, Ees, till afterload enligt definitionen av pulmonell arteriell elastan, som i sig är förhållandet mellan end-systoliskt tryck och strokevolym; Figur 2) ., Denna metod har använts för att visa ökad kontraktilitet (end-systolic tryck-volym relation, Ees) trots lägre hjärtminutvolym och ventrikulär-vaskulär frikoppling (lägre förhållande av Ees till pulmonell arteriell elastan, Ea) i PAH. Åtgärder av hemodynamik som tar hänsyn till pulsatiliteten i lungblodflödet erbjuder ytterligare en möjlighet att bättre förstå den hydrauliska belastningen som RV möter. Ökad vaskulaturstyvhet resulterar i ökade vätskevågreflektioner och en ökad RV pump arbetsbelastning., Medan pulmonell vaskulär resistens (transpulmonell gradient dividerat med hjärtminutvolym) är den kliniska standardmätningen av pulmonell vaskulär belastning, ger detta endast information om den statiska belastningen. 1/3-1/2 av lungbelastningen (hydraulisk kraft) beror emellertid på blodflödet pulserande natur . Belastning i ett pulserande flödessystem kännetecknas bättre av ingångsimpedans. En nyligen genomförd studie av pulmonell vaskulär ingångsimpedans hos 49 pediatriska patienter med PAH förutspådde kliniska resultat vid ett år bättre än pulmonell vaskulär resistens ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Systoliska delar av RV-tryckvolymskurvorna som visar end-systolic elastance (Ees) och arterial elastance (Ea) linjer. Ventrikulär-vaskulär koppling (Ees/Ea) förbättras med prostacyklin på grund av en minskning av arteriell elastan (Ea) hos en hund med akut RV-misslyckande inducerad av övergående lungartärkonstriktion. a) före infusion av prostacyklin. b) efter infusion av prostacyklin. C) Kammarkärlkopplingseffektivitet (Ees/Ea) vid baslinjen under förträngning av lungartären (förträngning.,), efter lungartärfrisättning, och under prostacyklininfusion vid 2 doser (=7; värden är medel + standardfel). # <0,05 jämfört med baslinjen; §<0,05 jämfört med release, anpassad från .
ekkokardiografi är en standard klinisk metod för att bedöma RV i PAH. Den har, som sin stora fördel, sin icke-invasiva natur möjliggör sekventiella studier över tiden och god visualisering av de stora RV strukturer och funktioner på ett dynamiskt sätt., Även om ekkokardiografisk bedömning av lungartärtrycket kan göras från tricuspid regurgitant jet, måste behandlingsbeslut baserade på PAH-hemodynamik bekräftas invasivt. Dessutom är förmågan att uppskatta lungartärtrycket från tricuspid regurgitant-strålen ganska användbar, men för behandlingsbeslut i PAH-hemodynamik måste bekräftas invasivt., Fractional area change (FAC), som en surrogat av ejektionsfraktion, beräknas genom att analysera skillnaden i tvärsnittsarean av RV i systole och diastole och har prognostiskt värde i små studier, liksom RV utvidgning, tricuspid uppstötningar, perikardiell utgjutning, och Tei (myokardiell prestanda) index . Nyare tekniker inkluderar tissue Doppler imaging (TDI) och speckle tracking. Maximal systolisk stam av RV – fria väggen med TDI reduceras hos PH-patienter, och denna åtgärd korrelerar med transpulmonell gradient, pulmonell vaskulär resistens och hjärtindex ., RV free wall peak systolisk stam har visat sig minska med PH och minskar ytterligare med RV dekompensation . TDI av RV har också visat god korrelation med hjärtmagnetisk resonans (CMR) härledd RV ejektionsfraktion . Speckle tracking har också använts för att kvantifiera RV-myokardiell stam och kan vara en värdefull metod för att upptäcka preklinisk sjukdom eftersom den upptäcker mindre förändringar som inte lätt kvantifieras av TDI., Till exempel har speckle tracking RV-myokardiala stammönster identifierat onormal RV-sammandragning hos systemiska sklerospatienter med normalt lungtryck, även när andra markörer som tricuspid ringformig plan systolisk utflykt var oförändrad från normal . En tillförlitlig metod för att identifiera preklinisk RV dysfunktion skulle vara ett viktigt framsteg i RV imaging. Tredimensionell ekkokardiografi har validerats som en metod för att bedöma RV-volymer och har använts för att utvärdera RV-funktionen ., Begränsningar av ekkokardiografi inkluderar begränsade akustiska fönster för avbildning av RV: s komplexa tredimensionella struktur.
CMR har varit användbart för anatomisk bedömning av RV och mer nyligen funktionell bedömning också. Två senaste recensioner av CMR i PAH har nyligen publicerats . RV volym, massa och stroke index mäter av CMR förutspådde 1 års överlevnad hos 64 PAH-patienter ., Mått på pa styvhet genom CMR (pulsatilitet, överensstämmelse, kapacitans, distensibility, elastisk modul och tryckoberoende styvhetsindex) har rapporterats vara ett känsligt mått på tidig PAH . Blodflödesavbildning av CMR har använts för att detektera virvlar av blodflödet i huvudlungartären hos patienter med PAH . Men många, om inte de flesta, mått på RV-funktion av CMR är ännu inte standardiserade.,
datortomografi (CT) kan också vara användbart för att bedöma RV-struktur och funktion på grund av dess höga rumsliga upplösning, tillgänglighet och snabba skanningstider, även om den begränsas av strålning och kontrast exponering . CT har använts för att identifiera regionalt heterogena RV remodeling och dysfunktion i pulmonell hypertension . Detta överensstämmer med resultaten av en studie av CMR och ekkokardiografi som fann större fiberförkortning i utflödeskanalen jämfört med RV sinusregionen .
5., Behandling av Trycköverbelastningsinducerad RV-dysfunktion
kliniska prövningar data är fortfarande ganska begränsade på effekten av PAH-specifik behandling på RV-funktion liksom data om någon specifik behandling för RV-dysfunktion. Regression av RV hypertrofi har setts efter 1 års behandling med högdos kalciumkanalblockerare . Prostacyklinbehandling har associerats med blygsam RV omvänd ombyggnad, specifikt vända viss dilatation och sfäricitet, samt förbättrad RV stroke volym ., I en liten retrospektiv studie resulterade endotelinreceptorantagonisten bosentan i förbättringar av invasiv hemodynamik, funktionell status och en trend i förbättring av RV-strokevolymen, men ingen signifikant förändring av RV-volym eller ejektionsfraktion . Pde5a-hämmaren sildenafil ökar RV-kontraktiliteten i isolerade råtthjärtpreparat och enskilda kardiomyocyter . En minst en pågående multicenter PAH-behandlingsstudie (med bosentan) utvärderar för närvarande RV-svar på behandling med seriell HJÄRTMRI med resultat som förhoppningsvis ska rapporteras inom nästa år .,
det finns några unika terapier i tidiga studier som har rapporterats specifikt för att förbättra RV-funktionen i det trycköverbelastade tillståndet. Ett växtextrakt förbättrad RV funktion i en råtta modell av PAH med svår RV misslyckande . En vävnadstekniska skelett myoblast ark bättre RV diastolisk funktion, minimeras fibros och ökad kapillär densitet i en råtta modell av PAH . Det har funnits en föreslagen roll för RV pacing som hjärt resynkronisering terapi i PAH som RV dyssynkron sammandragning har observerats att korrelera med sjukdomens svårighetsgrad .
6., Slutsats
även om vår kunskap om RV dysfunktion vid kronisk trycköverbelastning fortskrider, finns det fortfarande mycket som behöver förstås. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt PAH: s inverkan på ventrikulära-vaskulära interaktioner och hur patofysiologiska derangemang resulterar i organdysfunktion. Regionala bedömningar av RV kan ge en väg för bättre förståelse mekanismer för RV dysfunktion och tidigare diagnos eftersom nonhomogenous RV anpassning verkar vara en tidig markör för förestående RV fel i PAH., Viktigt är att nya terapier för att specifikt förbättra RV remodeling och dysfunktion vid kronisk trycköverbelastning är mycket nödvändiga.
upplysningar
Dr.M. A. Simon rapporterar att han får konsultavgifter eller tjänstgör på betalda rådgivande nämnder för Gilead och får föreläsningsavgifter från United Therapeutics och Gilead. Dr M. R. Pinsky har ingen intressekonflikt.
godkännande
NHLBI beviljar KL2 RR024154, HL073198 och HL67181. Dess innehåll är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis den officiella uppfattningen av ncrr eller NIH., Information om NCRR finns på http://www.ncrr.nih.gov/. Information om ombyggnad det kliniska forskningsföretaget kan erhållas från http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.