Gabapentin dosering för neuropatisk smärta

Fråga experten December 2016

först måste vi överväga de olika neuropatiska smärttyperna. Neuropatisk smärta kan vara olika i naturen, som omfattar ett brett spektrum av smärttyper, inklusive postherpetisk neuralgi (PHN), smärtsam diabetisk perifer neuropati (DPN) och smärtsamma cancerrelaterade neuropatier.

Gabapentin har visat sig vara fördelaktigt vid behandling av flera typer av neuropatisk smärta; emellertid är verkningsmekanismen genom vilken gabapentin utövar sin analgetiska effekt fortfarande okänd.,1 Det föreslås att gabapentin kan blockera kalciumkanalen alfa(2)delta (A2D)-1 receptor i hjärnan. Denna proteinmodulerade receptor är involverad i excitatorisk synapsbildning. Därför kan de terapeutiska effekterna av gabapentin hänföras till förebyggande av nya synapsformationer.2

även med tillräckliga data som stöder användningen av gabapentin vid behandling av olika neuropatiska smärttillstånd, har gabapentin endast Food and Drug Administration (FDA) godkännande för PHN., Doseringsrekommendationer för off-label användning av gabapentin kan vara något tvetydig, om en rekommendation finns alls. Därför undersöker flera studier doseringsregimer som är specifika för andra neuropatiska smärtssyndrom.

Gabapentin doserings överväganden

tre gabapentin produkter är FDA godkänt för behandling av PHN. De olika formuleringarna kan inte bytas ut och var och en har sitt eget doseringsschema.,

• för gabapentin med omedelbar frisättning (Neurontin) kan dosering inledas med 300 mg dag 1, fördubblats dag 2 (300 mg två gånger dagligen) och tredubblats dag 3 (300 mg tre gånger dagligen). Dosen kan sedan titreras upp efter behov för smärtlindring till en maximal dos på 1 800 mg dagligen (uppdelad i 3 dagliga doser). Kliniska studier som refereras till i bipacksedeln anger att effekt för ett dosintervall från 1 800 mg/dag till 3 600 mg/dag observerades; det förelåg dock ingen ytterligare fördel med doser större än 1 800 mg / d.,1
• Gralise är en förlängd frisättning gabapentin formulering som också är FDA godkänt för PHN med ett titreringsschema som börjar med 300 mg På dag 1; 600 mg På dag 2; 900 mg På dagar 3 till 6; 1,200 mg På dagar 7 till 10; 1,500 mg På dagar 11 till 14; och 1,800 mg På dag 15 och därefter.2
• den tredje gabapentin-formuleringen för PHN-behandling är en annan produkt med förlängd frisättning, Horizant. Startdosen är 600 mg På morgonen i 3 dagar, ökad till 600 mg två gånger dagligen dag 4 och därefter., En daglig dos av Horizant större än 1,200 mg gav ingen ytterligare fördel på bekostnad av biverkningar.3

flera studier har utvärderat off-label användning av gabapentin vid behandling av andra neuropatiska smärttillstånd. I en randomiserad, dubbelblind studie jämfördes gabapentin med placebo hos 135 patienter med DPN under 8 veckor. Resultaten visade en statistisk fördel med gabapentin jämfört med placebo, vid alla slutpunkter, för smärt förbättring.,4 den dosering av gabapentin som användes i denna studie var 900 mg/d i Vecka 1; 1,800 mg/d i vecka 2; 2,400 mg/d i vecka 3; och 3,600 mg / d i Vecka 4. Alla patienter titrerades upp till en dos på 3 600 mg / d, oavsett effekt vid lägre doser. Patienter som inte kunde tolerera denna dos titrerades ner till den största tolerabla dosen.

av de 84 patienter som randomiserades till gabapentin-gruppen kunde 56 (67%) tolerera 3 600 mg/d.4 under den första veckan resulterade gabapentin i förbättring av sömnstörningar jämfört med placebo., Vid den andra veckan resulterade gabapentin i förbättring av alla smärtgraderingsskalor jämfört med placebo. Av de 84 patienterna i gabapentingruppen slutförde 70 studien och 7 patienter drog sig tillbaka på grund av biverkningar (ADEs). De flesta ADEs som rapporterades i gabapentingruppen var av mild eller måttlig intensitet, och de oftast rapporterade effekterna var yrsel (23, 8%), somnolens (22, 6%), huvudvärk (10, 7%), diarré (10, 7%), förvirring (8, 3%) och illamående (8, 3%).4

en dubbelblind crossover-studie (n=40) utvärderade gabapentin för behandling av DPN., Dosen av gabapentin som användes i denna studie var mycket lägre, med patienter titrerade upp varje
3 dagar till en maximal dos på 900 mg/ d.slutpunkterna som utvärderades i denna studie inkluderade smärtnivå på en visuell analog smärtskala (VAS) och poäng på nuvarande smärtintensitetsskala, McGill pain questionnaire (MPQ) och den globala bedömningen av smärtlindring. Statistisk förbättring mellan gabapentin och placebo noterades i endast 1 slutpunkt, MPQ-poängen, med en genomsnittlig minskning på 8, 9 poäng för gabapentin jämfört med 2, 2 poäng med placebo (p=0, 03)., Inga allvarliga ADEs noterades, och de vanligaste Adesna av gabapentin var sömnighet, trötthet och obalans. Resultaten av denna studie tyder på att gabapentin inte är effektivt eller endast är minimalt effektivt vid behandling av smärtsam DPN i en dos av 900 mg / d. 5

en sökning i Cochrane-databasen med systematiska recensioner genomfördes för att ytterligare undersöka doseringsregimer för neuropatisk smärta., I en genomgång som analyserade 37 studier för gabapentinbehandling vid kronisk neuropatisk smärta var huvudresultatet initiativ på metoder, mätning och smärtbedömning i kliniska prövningar (IMMPACT) definitioner för måttlig och väsentlig fördel i kroniska smärtstudier.,Dessa definierades enligt följande:

• 30% minskning av smärta över baslinjen (måttlig)
• 50% minskning av smärta över baslinjen (väsentlig)
• mycket eller mycket mycket förbättrad på patientens globala intryck av förändring (pgic) (måttlig)
• mycket mycket förbättrad på PGIC (väsentlig)
• Gabapentin visades vara bättre än placebo i alla studier för IMMPACT-resultat. Översynen koncentrerades på gabapentin-doser på 1 200 mg / d eller mer och rapporterade att doser vid eller över denna tröskel var rimligt effektiva för behandling av olika neuropatiska smärttyper., Den övre tröskeln för maximala effektiva gabapentindoser varierade från 2 400 mg / d till 3 600 mg / d i de flesta studier som granskades.6 Tabell 1, på sidan 16, ger en mer detaljerad beskrivning av de maximala gabapentindoserna utvärderade för olika neuropatiska smärttyper.

ADEs och uttagsfrekvensen för patienter som tog gabapentin doser på 1200 mg / d eller mer jämfördes med de för patienter som fick placebo i 20 studier med 4 125 deltagare. Vanliga ADEs var somnolens, dåsighet och sedering., Dessa förekom hos 14% av deltagarna i gabapentingruppen jämfört med 5% av dem som fick placebo. Data visade också att gabapentin var associerad med en högre incidens av yrsel (19% vs 5%), perifert ödem (7% vs 2,2%) och ataxi eller gångstörningar (8, 8% vs 1,1%). Frekvensen av allvarliga händelser var likartad mellan gabapentin och placebogrupperna. Tjugotvå studier med 4 448 patienter rapporterade om deltagaruttag på grund av ADEs, vilket inträffade hos 11% av patienterna som tog gabapentin jämfört med 7, 9% av dem som tog placebo.,6

efter marknadsföring missbruk

efter marknadsföring rapporter har beskrivit symptom på agitation, förvirring och desorientering vid abrupt utsättning av gabapentin. Fall involverar vanligtvis andra potentierande faktorer, såsom användning av högre än rekommenderade doser för ej godkända indikationer, en historia av polysubstansmissbruk eller användning av gabapentin för att lindra symtom på tillbakadragande från andra ämnen.1 i en studie av postmortem toxikologi inkluderades fall som testades positivt för gabapentin eller pregabalin för att avgöra om missbruk av dessa läkemedel bidrog till dödsfallen., Av de 13 766 undersökta fallen var 0,31% positiva för gabapentin. Av gabapentin-Fallen betraktades 18,6% som missbruk och 4,7% var förgiftningar. En överväldigande majoritet av missbruksfall (87,5%) involverade också opioidförgiftning och 100% involverade alkohol och/eller opioider. Dessutom betecknades ett större antal pregabalinfall som missbruksfall än gabapentinfall(48,1% respektive 18,6%).7

slutsats

Gabapentin har tillräckliga bevis för dess effekt och säkerhet vid behandling av neuropatisk smärta., Effektiva behandlingsdoser av gabapentin för neuropatisk smärta tenderar att vara högre jämfört med effektiva behandlingsdoser för andra tillstånd. Gabapentin är en relativt säker medicinering. De vanligaste effekterna är dåsighet, somnolens och sedering. Det är nödvändigt att börja vid lägre doser gabapentin och titrera upp till en terapeutisk dos. Ataxi och somnolens verkar uppvisa ett positivt dosresponsförhållande; därför kan en titrering av dosen av gabapentin hjälpa till att hantera eventuella ADEs.,