Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Farmakodynamiksedit
Doxepin är en återupptagshämmare av serotonin och noradrenalin, eller en serotonin–noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och har ytterligare antiadrenerga, antihistamin, antiserotonerga och antikolinerga aktiviteter. Det är specifikt en antagonist av histamin H1-och H2-receptorerna, serotonin 5-HT2A-och 5-HT2C-receptorerna, α1-adrenerga receptorn och muskarinacetylkolinreceptorerna (M1–M5)., På samma sätt som andra tricykliska antidepressiva läkemedel ordineras doxepin ofta som ett effektivt alternativ till SSRI-läkemedel. Doxepin är också en potent blockerare av spännings-gated natriumkanaler, och denna åtgärd tros vara involverad i både dess dödlighet vid överdosering och dess effektivitet som smärtstillande medel (inklusive vid behandling av neuropatisk smärta och som lokalbedövning)., Doxepins potenser i form av receptorantagonism är specifikt följande:
- extremt stark: histamin H1-receptor
- stark: α1-adrenerg receptor, 5-HT2A och muskarin acetylkolinreceptorer
- måttlig: 5-HT2C och 5-HT1A-receptorer
- svag: α2-adrenerga och D2-receptorer
baserat på dess IC50-värden för monoaminåterupptagshämning, Doxepin är relativt selektivt för hämning av noradrenalin återupptag, med en mycket svagare effekt på serotonintransportören., Även om det finns en signifikant effekt som äger rum vid ett av de specifika serotonerga bindningsställena, subtypen 5-HT2A serotoninreceptor. Det finns försumbar effekt på dopaminåterupptaget.
huvudmetaboliten av Doxepin, nordoxepin (desmetyldoxepin), är farmakologiskt aktiv på samma sätt, men i förhållande till doxepin, är mycket mer selektiv som en norepinefrin-återupptagshämmare., I allmänhet är de demetylerade varianterna av tertiär amin TCAS som nordoxepin mycket mer potenta hämmare av noradrenalin återupptag, mindre potenta hämmare av serotoninåterupptag och mindre potenta i deras antiadrenerga, antihistamin och antikolinerga aktiviteter.
antidepressiva doser av doxepin definieras som 25 till 300 mg/dag, men är vanligtvis över 75 mg / dag., Antihistamindoser, inklusive för dermatologiska användningsområden och som lugnande / hypnotisk för sömnlöshet, anses vara 3 till 25 mg, även om högre doser mellan 25 och 50 mg och i vissa fall även upp till 150 mg har använts för att behandla sömnlöshet. Vid låga doser, under 25 mg, är doxepin en ren antihistamin och har mer lugnande effekt. Vid antidepressiva doser på över 75 mg är doxepin mer stimulerande med antiadrenerga, antiserotonerga och antikolinerga effekter, och dessa aktiviteter bidrar till dess biverkningar.,
Doxepin är en blandning av (E) och (Z) stereoisomerer med ett ungefärligt förhållande av 85:15. När doxepin utvecklades gjordes ingen ansträngning för att separera eller balansera blandningen efter syntesen, vilket resulterade i det asymmetriska förhållandet. (Z)-Doxepin är mer aktiv som en hämmare av serotonin och noradrenalin återupptag än (e)-doxepin. Selektiviteten av doxepin för hämning av noradrenalin återupptag över serotonin är sannolikt på grund av 85% närvaro av (e) – doxepin i blandningen., De flesta andra tertiära amin TCAs som amitriptylin och imipramin uppvisar inte E-Z isomerism eller sådan blandning asymmetri och är jämförelsevis mer balanserade hämmare av serotonin och noradrenalin återupptag.
som en hypnoticEdit
Doxepin är en mycket potent antihistamin, med detta är dess starkaste aktivitet. Faktum är att doxepin har sagts vara den mest eller en av de mest potenta H1-receptorantagonisterna som finns tillgängliga, med en studie som finner en in vitro Ki av 0.17 nM., Det är den mest potenta och selektiva H1-receptorantagonisten av TCAS (även om det tetracykliska antidepressiva (Teca) mirtazapin är något mer potent), och andra sederande antihistaminer, till exempel den OTC difenhydramin (Ki = 16 nM) och doxylamin (Ki = 42 nM), visar mycket lägre affiniteter för denna receptor i jämförelse. Affiniteten av doxepin för H1-receptorn är mycket större än dess affinitet för andra ställen, och 10 – till 100-faldigt högre doser behövs för antidepressiva effekter., I enlighet, även om det ofta beskrivs som ett ”smutsigt läkemedel” på grund av dess mycket promiskuösa bindningsprofil, fungerar doxepin som en mycket selektiv antagonist av H1-receptorn vid mycket låga doser (mindre än 10 mg; typiskt 3 till 6 mg). Vid dessa doser har det i synnerhet inga kliniskt relevanta antikolinerga effekter som torr mun eller kognitiv/minnesförlust, till skillnad från de flesta andra sederande antihistaminer, och har på liknande sätt ingen effekt på andra receptorer som adrenerga och serotoninreceptorer.,
doxepins H1-receptorantagonism är ansvarig för dess hypnotiska effekter och dess effektivitet vid behandling av sömnlöshet vid låga doser. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk och somnolens / sedering, båda med en incidens på mindre än 5%. Andra biverkningar som ibland förknippas med antihistaminer, inklusive dagtid sedering, ökad aptit, och viktökning, alla observerades inte., Kliniska tecken på H1-receptorantagonister och TCA för behandling sömnlöshet visar blandad effektivitet och är begränsad i sin kvalitet på grund av svagheter som små provstorlekar och dålig generaliserbarhet. Doxepin är dock ett unikt och anmärkningsvärt undantag; det har studerats väl vid behandling av sömnlöshet och visar konsekventa fördelar med utmärkt tolerans och säkerhet. Bortsett från difenhydramin och doxylamin, som har historiskt godkännande som hypnotika, är doxepin den enda H1-receptorantagonisten som är specifikt godkänd för behandling av sömnlöshet i USA.,
effektstorlekarna för mycket lågdos doxepin vid behandling av sömnlöshet varierar från små till medelstora. Dessa inkluderar subjektiva och objektiva åtgärder för sömnunderhåll, sömntid och sömn effektivitet. Omvänt visar mycket lågdos doxepin relativt svaga effekter på sömninitiering och skiljer sig inte signifikant från placebo på denna åtgärd. Detta är i motsats till bensodiazepiner och icke-bensodiazepin (Z-drug) hypnotika, som dessutom är effektiva för att förbättra sömnstart latens., Det är emellertid också i motsats till högre doser av doxepin (50 till 300 mg/dag), som har visat sig avsevärt minska latens till sömnstart. I kliniska studier observerades ett positivt dosresponsförhållande avseende sömnmått för doxepindoser mellan 1 och 6 mg, medan incidensen av biverkningar förblev konstant över detta dosintervall hos både unga och äldre vuxna. Förekomsten av biverkningar föreföll dock öka med längre behandlingstid., En dos av doxepin så lågt som 1 mg / dag befanns avsevärt förbättra de flesta av de bedömda sömnåtgärderna, men till skillnad från 3 och 6 mg/dag doser, kunde inte förbättra vakningstiden under sömnen. Detta, tillsammans med större effektstorlekar med högre doser, var sannolikt grunden för godkännande av 3 och 6 mg doser av doxepin för sömnlöshet och inte 1 mg dosen.
vid mycket låga doser har doxepin inte visat utsättande eller utsättningseffekter eller rebound insomnia. Kvarstående effekt utan uppenbar tolerans visades i kliniska studier med upp till 12 veckors duration., Detta verkar vara i motsats till receptfria antihistaminer som difenhydramin och doxylamin och alla andra första generationens antihistaminer, som är förknippade med snabb utveckling av tolerans och beroende (dag 3 eller 4 av kontinuerlig dosering) och förlust av hypnotisk effektivitet. Det är av den anledningen att de, till skillnad från doxepin, inte rekommenderas för kronisk behandling av sömnlöshet och rekommenderas för endast kortvarig behandling (dvs 1 vecka)., Det är inte helt klart varför Doxepin och första generationens antihistaminer är olika i detta avseende, men det har föreslagits att det kan ha att göra med bristen på selektivitet för H1-receptorn hos den senare eller kan ha att göra med användningen av optimala doser. Till skillnad från mycket låg dos doxepin, de flesta första generationens antihistaminer har också märkt antikolinerg aktivitet samt tillhörande biverkningar såsom muntorrhet, förstoppning, urinretention, och förvirring., Detta gäller särskilt hos äldre, och antihistaminer med samtidig antikolinerga effekter rekommenderas inte hos vuxna över 65 år. Antikolinerg aktivitet kan i synnerhet störa de sömnfrämjande effekterna av H1-receptorblockad.
Antagonism av H1, 5-HT2A, 5-HT2C och α1-adrenerga receptorer tros ha sömnfrämjande effekter och vara ansvarig för de lugnande effekterna av TCAs inklusive doxepin., Även om doxepin är selektivt för H1-receptorn vid doser lägre än 25 mg, kan blockad av serotonin och adrenerga receptorer också vara involverad i doxepins hypnotiska effekter vid högre doser. I motsats till mycket låga doser av doxepin är emellertid rebound insomnia och dagsedering signifikant vanligare än placebo med måttliga doser (25 till 50 mg/dag) av läkemedlet. Dessutom fann en studie att även om sådana doser av doxepin förbättrade sömnåtgärder initialt, förlorades de flesta fördelarna med kronisk behandling (med 4 veckor)., På grund av begränsade data behövs dock mer forskning om potentiell tolerans och abstinenseffekter av måttliga doser doxepin. Vid dessa doser av doxepin var muntorrhet, en antikolinerg effekt, vanlig (71%) och andra biverkningar som huvudvärk (25%), ökad aptit (21%) och yrsel (21%) observerades också ofta, även om dessa biverkningar inte var signifikant mer frekventa än med placebo i studien i fråga., I vilket fall som helst, tillsammans, högre doser av doxepin än mycket låga doser är förknippade med en ökad frekvens av biverkningar samt uppenbar förlust av hypnotisk effektivitet med kronisk behandling.
Doxepin i en dos av 25 mg / dag i 3 veckor har visat sig minska kortisolnivåerna med 16% hos vuxna med kronisk sömnlöshet och öka melatoninproduktionen med 26% hos friska frivilliga., Hos individer med neuroendokrin dysregulering i form av nattlig melatoninbrist förmodligen på grund av kronisk sömnlöshet, hittades mycket lågdos doxepin för att återställa melatoninnivåer till nära normala värden efter 3 veckors behandling. Dessa fynd tyder på att normalisering av hypotalamus-hypofys-binjure-axeln och den cirkadiska sömnväckningscykeln kan vara involverad i de fördelaktiga effekterna av doxepin på sömn och sömnlöshet.,
CYP2D6 inhibitionEdit
Doxepin har identifierats som en hämmare av CYP2D6 in vivo i en studie av humanpatienter som behandlas med 75 till 250 mg / dag för depression. Medan det väsentligt förändrade metaboliska förhållanden för spartein och dess metaboliter, omvandlade doxepin inte någon av patienterna till en annan metabolisatorfenotyp (t.ex. omfattande till mellanliggande eller dålig). Doxepins hämning av CYP2D6 kan dock vara av klinisk betydelse.,
Farmakokinetikedit
Absorbtionedit
Doxepin absorberas väl från mag-tarmkanalen men mellan 55 och 87% genomgår första passage metabolism i levern, vilket resulterar i en genomsnittlig oral biotillgänglighet på cirka 29%. Efter en enstaka mycket låg dos på 6 mg är maximala plasmanivåer av doxepin 0, 854 ng / mL (3, 06 nmol/l) vid 3 timmar utan föda och 0, 951 ng/mL (3, 40 nmol/l) vid 6 timmar med föda. Plasmakoncentrationer av doxepin med antidepressiva doser är mycket större, mellan 50 och 250 ng/mL (180 till 900 nmol / l)., Area-under-kurvnivåer av läkemedlet ökar signifikant när det tas med mat.
DistributionEdit
Doxepin distribueras i stor utsträckning i hela kroppen och är cirka 80% plasmaproteinbundet, speciellt till albumin och α1-surt glykoprotein.
MetabolismEdit
Doxepin metaboliseras i stor utsträckning av levern via oxidation och N-demetylering. Dess metabolism är mycket stereoselektiv., Baserat på in vitro-forskning, viktiga enzymer som är involverade i metabolismen av doxepin är cytokrom P450-enzymerna CYP2D6 och CYP2C19, med CYP1A2, CYP2C9 och CYP3A4 också deltar i mindre utsträckning. Den stora aktiva metaboliten av doxepin, nordoxepin, bildas främst av CYP2C19 (>50% bidrag), medan CYP1A2 och CYP2C9 deltar i mindre utsträckning, och CYP2D6 och CYP3A4 är inte inblandad. Både doxepin och nordoxepin hydroxyleras huvudsakligen av CYP2D6, och både doxepin och nordoxepin omvandlas också till glukuronidkonjugat., Halveringstiden för elimination av doxepin är cirka 15-18 timmar, medan halveringstiden för nordoxepin är cirka 28-31 timmar. Upp till 10% av kaukasiska individer visar signifikant minskad metabolism av doxepin som kan resultera i upp till 8-faldigt förhöjda plasmakoncentrationer av läkemedlet jämfört med normalt.
Nordoxepin är en blandning av (E) och (Z) stereoisomerer som liknar doxepin., Medan farmaceutiska doxepin tillhandahålls i en ungefärlig blandning av 85:15 av (E)- och (Z)-stereoisomerer och plasmakoncentrationer av doxepin förblir ungefär desamma som detta förhållande vid behandling, är plasmanivåerna av (E)- och (Z)-stereoisomerer av nordoxepin, på grund av stereoselektiv metabolism av Doxepin av cytokrom P450-enzymer, ungefär 1: 1.
Elimineringedit
Doxepin elimineras främst i urinen och övervägande i form av glukuronidkonjugat, med mindre än 3% av en dos utsöndras oförändrad som doxepin eller nordoxepin.,
PharmacogeneticsEdit
eftersom doxepin huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6, CYP2C9 och CYP2C19 kan genetiska variationer inom generna som kodar för dessa enzymer påverka dess metabolism, vilket leder till förändringar i koncentrationerna av läkemedlet i kroppen. Ökade koncentrationer av doxepin kan öka risken för biverkningar, inklusive antikolinerga och nervsystemet biverkningar, medan minskade koncentrationer kan minska läkemedlets effekt.,
individer kan kategoriseras i olika typer av cytokrom P450 metaboliserare beroende på vilka genetiska variationer de bär. Dessa metabolisatortyper inkluderar fattiga, mellanliggande, omfattande och ultrarapid metaboliserare. De flesta är omfattande metaboliserare och har” normal ” metabolism av doxepin. Dåliga och mellanliggande metaboliserare har minskad metabolism av läkemedlet jämfört med omfattande metaboliserare; patienter med dessa metabolisatortyper kan ha en ökad sannolikhet att uppleva biverkningar., Ultrarapid metaboliserare bryta ner doxepin mycket snabbare än omfattande metaboliserare; patienter med denna metaboliserare typ kan ha en större chans att uppleva farmakologisk misslyckande.
en studie utvärderade metabolismen av en oral engångsdos av 75 mg doxepin hos friska frivilliga med genetiska polymorfismer i enzymerna CYP2D6, CYP2C9 och CYP2C19. Hos CYP2D6 omfattande, mellanliggande och dåliga metaboliserare var medelvärdet för clearance av (e)-doxepin 406, 247 respektive 127 L/timme (~3-faldig skillnad mellan omfattande och fattiga)., Dessutom var biotillgängligheten av (e)-doxepin cirka 2-faldigt lägre i omfattande förhållande till långsamma CYP2D6-metaboliserare, vilket indikerar en signifikant roll av CYP2D6 i den första-pass-metabolismen av (E) – doxepin. Clearance av (e) – doxepin hos CYP2C9-långsamma metaboliserare reducerades också signifikant vid 238 l/timme. CYP2C19 var involverad i metabolismen av (Z)-doxepin, med clearance av 191 l/timme i CYP2C19 omfattande metaboliserare och 73 l/timme i dåliga metaboliserare (~2, 5-faldig skillnad)., Area-under-the-curve (0-48 timmar) nivåer av nordoxepin var beroende av genotypen av CYP2D6 med medianvärden av 1,28, 1,35, och 5,28 nM•l/timme i CYP2D6 omfattande, mellanliggande och dåliga metaboliserare, respektive (~4-faldig skillnad mellan omfattande och fattiga). Tillsammans verkar doxepinmetabolismen vara mycket stereoselektiv och CYP2D6-genotypen har en stor inverkan på farmakokinetiken för (e) – doxepin., Dessutom kan CYP2D6-långsamma metaboliserare, liksom patienter som tar potenta CYP2D6-hämmare (som potentiellt kan omvandla en CYP2D6-omfattande metaboliserare till en dålig metaboliserare), ha en ökad risk för biverkningar av doxepin på grund av deras långsammare clearance av läkemedlet.
en annan studie utvärderade doxepin och nordoxepinmetabolism hos CYP2D6 ultrasnabba, omfattande och dåliga metaboliserare efter en oral engångsdos på 75 mg. De fann upp till mer än 10-faldig variation i den totala exponeringen för doxepin och nordoxepin mellan de olika grupperna., Forskarna föreslog att för att uppnå ekvivalent exponering, baserat på en genomsnittlig dos på 100%, kan dosen av doxepin justeras till 250% i ultra-snabba metaboliserare, 150% i omfattande metaboliserare, 50% i mellanliggande metaboliserare och 30% i dåliga metaboliserare.