med Marilyn Monroe i Bus Stop (1956)
Don Murrays roll som Beauregard ”Beau” Decker i Bus Stop (1956) markerade sin filmdebut. Han spelade tillsammans med Marilyn Monroe, som spelade Cherie, föremålet för hans önskan. Hans prestation som oskyldig cowboy som är fast besluten att få Cherie var väl mottagen, och han nominerades till en BAFTA för mest lovande nykomling och till Oscar för bästa stödjande skådespelare.,
1957 spelade han som reserverad, gift bokhållare Charlie Sampson i svensexa. Samma år spelade han i en av hans mest framgångsrika roller, den av Johnny Pope i dramat a Hatful of Rain. Trots regissören Fred Zinnemanns avsikt att skrivakast skådespelaren som den komiska bror Polo, Murray insisterade på att spela huvudrollen. Således porträtterade han Johnny Pope, en morfinberoende Koreansk krigsveteran. Filmen var en av de första som visar effekterna av drogmissbruk på beroende och de omkring honom.,han spelade in en utpressad amerikansk senator i advisory & Consent (1961), en filmversion av en Pulitzer prisbelönt roman av Allen Drury. Filmen var regisserad av Otto Preminger och kastade Murray mittemot Henry Fonda och Charles Laughton. Han är också co-starred med Steve McQueen i filmen Baby Regnet Måste Falla (1965) och spelade apa-hata Guvernör Breck i Erövringen av Apornas Planet (1972).
1976 spelade Murray i filmen Deadly Hero., Förutom att agera, Murray regisserat en film baserad på boken Korset och Switchblade (1970) med Pat Boone och Erik Estrada.
med Eva Marie Saint in a Hatful of Rain (1957)
Murray spelade med Otis Young i den banbrytande ABC western TV-serien The Outcasts (1968-1969) med ett interracial bounty hunter-lag i det Postamerikanska inbördeskriget West.
I 1979 spelade han som Sid Fairgate på den långvariga prime-time soap opera Knots Landing., Han skrev också två avsnitt av programmet 1980. 1981 bestämde sig Murray för att lämna serien efter två årstider för att koncentrera sig på andra projekt, men vissa källor säger att han lämnade över en lönekonflikt. Karaktärens död var anmärkningsvärd vid den tiden, eftersom det ansågs sällsynt att döda av en stjärnkaraktär. I andra avsnittet av säsong tre, efter säsong tvås cliffhanger där SIDS bil careened off a cliff., För att få tittarna att tvivla på att karaktären faktiskt hade dött, var Murray listad i kreditsekvensen för säsong tre; i själva verket avslöjade säsong tre att Fairgate hade överlevt steget utanför klippan (vilket tillfälligt försäkrade tittarna), men dog strax efteråt på sjukhus. Även om han effektivt distanserade sig från serien efter det, bidrog Murray senare till ett intervjusegment för Knots Landing: tillsammans igen gjorde en reunion special 2005.