allmän farmakologi
renal hantering av natrium och vatten
för att förstå verkan av diuretika är det först nödvändigt att granska hur njurarna filtrerar vätska och bildar urin. Följande diskussion och medföljande illustration ger en enkel översikt över hur njuren hanterar vatten och elektrolyter. För mer detaljerad förklaring, särskilt relaterad till jon och vätskerörelse över de renala tubulära cellerna, bör läsaren konsultera en fysiologi lärobok.,
när blodet flyter genom njuren passerar det in i glomerulära kapillärer belägna inom cortex (yttre zonen i njuren). Dessa glomerulära kapillärer är mycket permeabla för vatten och elektrolyter. Glomerulär kapillär hydrostatiskt tryck Driver (filter) vatten och elektrolyter i Bowmans utrymme och in i den proximala invecklande tubulen (pct). Cirka 20% av plasman som kommer in i glomerulära kapillärer filtreras (kallas filtreringsfraktion)., PCT , som ligger inom cortex, är platsen för natrium -, vatten-och bikarbonattransport från filtratet (urin), över tubulväggen och in i cortexens interstitium. Ca 65-70% av det filtrerade natrium avlägsnas från urinen som finns i PCT (detta kallas natrium reabsorption). Detta natrium reabsorberas isosmotiskt, vilket innebär att varje molekyl natrium som reabsorberas åtföljs av en molekyl vatten., När tubulen dyker in i medulla, eller mittzonen i njuren, blir tubulen smalare och bildar en slinga (slinga av Henle) som återkommer cortex som den tjocka stigande lemmen (TAL) som reser tillbaka till nära glomerulus. Eftersom medullas interstitium är mycket hyperosmotisk och Henles slinga är permeabel till vatten, reabsorberas vatten från Henles slinga och in i medullär interstitium. Denna förlust av vatten koncentrerar urinen i Henles slinga.,
TAL, som är ogenomträngligt för vatten, har ett cotransportsystem som reabsorberar natrium, kalium och klorid i ett förhållande av 1:1:2. Cirka 25% av natriumbelastningen av det ursprungliga filtratet reabsorberas vid TAL. Från TAL strömmar urinen in i den distala konvolutionsröret (DCT), vilket är en annan plats för natriumtransport (~5% via en natriumkloridkotransportör) i det kortikala interstitiumet (DCT är också ogenomträngligt för vatten)., Slutligen dyker tubulen tillbaka in i medulla som uppsamlingskanalen och sedan in i njurbäckenet där den förenas med andra uppsamlingskanaler för att lämna njuren som urinledaren. Det distala segmentet av DCT och den övre uppsamlingskanalen har en transportör som reabsorberar natrium (ca 1-2% av filtrerad belastning) i utbyte mot kalium-och vätejon, som utsöndras i urinen. Det är viktigt att notera två saker om denna transportör., För det första är dess aktivitet beroende av den tubulära koncentrationen av natrium, så att när natrium är högt, reabsorberas mer natrium och mer kalium-och vätejon utsöndras. För det andra regleras denna transportör av aldosteron, vilket är ett mineralokortikoidhormon som utsöndras av binjurskortet. Ökad aldosteron stimulerar reabsorptionen av natrium, vilket också ökar förlusten av kalium och vätejon till urinen. Slutligen reabsorberas vatten i den uppsamlade kanalen genom speciella porer som regleras av antidiuretiskt hormon, vilket frigörs av den bakre hypofysen., ADH ökar permeabiliteten hos uppsamlingskanalen till vatten, vilket leder till ökad vattenreabsorption, en mer koncentrerad urin och minskat urinutflöde (antidiuresis). Nästan allt natrium som ursprungligen filtrerades reabsorberas av njurarna, så att mindre än 1% av ursprungligen filtrerat natrium förblir i den slutliga urinen.
mekanismer för diuretika
diuretika ökar urinproduktionen genom njurarna (dvs främja diurese). Detta åstadkoms genom att ändra hur njuren hanterar natrium., Om njuren utsöndrar mer natrium, kommer vattenutskiljningen också att öka. De flesta diuretika producerar diurese genom att hämma reabsorptionen av natrium vid olika segment av njurtubulära systemet. Ibland ges en kombination av två diuretika eftersom detta kan vara betydligt effektivare än antingen förening ensamt (synergistisk effekt). Anledningen till detta är att ett nefronsegment kan kompensera för förändrad natriumreabsorption vid ett annat nefronsegment; därför ökar blockeringen av flera nefronställen signifikant effekten.,
loopdiuretika hämmar natrium-kaliumkloridkotransportören i den tjocka stigande lemmen (se ovanstående figur). Denna transportör reabsorberar normalt ca 25% av natriumbelastningen; därför kan hämning av denna pump leda till en signifikant ökning av den distala rörformiga koncentrationen av natrium, minskad hypertonicitet hos det omgivande interstitiumet och mindre vattenreabsorption i uppsamlingskanalen. Denna förändrade hantering av natrium och vatten leder till både diures (ökad vattenförlust) och natriures (ökad natriumförlust)., Genom att verka på den tjocka stigande lemmen, som hanterar en signifikant fraktion av natriumreabsorption, är loopdiuretika mycket kraftfulla diuretika. Dessa läkemedel inducerar också njursyntes av prostaglandiner, vilket bidrar till deras renal verkan inklusive ökningen av renalt blodflöde och omfördelning av njurkortikalt blodflöde.
tiaziddiuretika, som är det vanligaste diuretikumet, hämmar natriumkloridtransportören i den distala tubulen., Eftersom denna transportör normalt endast reabsorberar ca 5% av filtrerat natrium, är dessa diuretika mindre effektiva än loopdiuretika vid framställning av diurese och natriures. Ändå är de tillräckligt kraftfulla för att tillgodose många terapeutiska behov som kräver ett diuretikum. Deras mekanism beror på renal prostaglandinproduktion.,
eftersom loop och tiaziddiuretika ökar natriumtillförseln till det distala segmentet av den distala tubulen, ökar detta kaliumförlusten (potentiellt orsakar hypokalemi) eftersom ökningen av distal tubulär natriumkoncentration stimulerar den aldosteronkänsliga natriumpumpen för att öka natriumreabsorptionen i utbyte mot kalium-och vätejon, som förloras i urinen. Den ökade vätejonförlusten kan leda till metabolisk alkalos., En del av förlusten av kalium – och vätejon genom slinga och tiaziddiuretika resulterar från aktivering av renin-angiotensin – aldosteronsystemet som uppstår på grund av minskad blodvolym och arteriellt tryck. Ökad aldosteron stimulerar natriumreabsorption och ökar kalium-och vätejonutsöndringen i urinen.
det finns en tredje klass av diuretikum som kallas kaliumsparande diuretika. Till skillnad från loop och tiaziddiuretika verkar vissa av dessa läkemedel inte direkt på natriumtransport., Vissa läkemedel i denna klass antagoniserar verkan av aldosteron (aldosteronreceptorantagonister) vid det distala segmentet av den distala tubulen. Detta orsakar mer natrium (och vatten) att passera in i uppsamlingskanalen och utsöndras i urinen. De kallas K + – sparsamma diuretika eftersom de inte producerar hypokalemi som slingan och tiaziddiuretika. Anledningen till detta är att genom att hämma aldosteronkänslig natriumreabsorption byts mindre kalium-och vätejon ut mot natrium av denna transportör och därför förloras mindre kalium och väte i urinen., Andra kaliumsparande diuretika hämmar direkt natriumkanaler associerade med den aldosteronkänsliga natriumpumpen och har därför liknande effekter på kalium-och vätejon som aldosteronantagonisterna. Deras mekanism beror på renal prostaglandinproduktion. Eftersom denna klass av diuretikum har relativt svaga effekter på den totala natriumbalansen, används de ofta i samband med tiazid eller loopdiuretika för att förhindra hypokalemi.,
karbanhydrashämmare hämmar transporten av bikarbonat ur den proximala invecklade tubulen i interstitium, vilket leder till mindre natriumreabsorption på denna plats och därmed större natrium, bikarbonat och vattenförlust i urinen. Dessa är de svagaste av diuretika och används sällan i hjärt-kärlsjukdom. Deras huvudsakliga användning är vid behandling av glaukom.