Dexmedetomidin
Dexmedetomidin (Precedex), den Dextro optiska isomeren av medetomidin, är en farmakologiskt selektiv α2–agonist med lugnande, anxiolytiska och analgetiska egenskaper som har studerats i stor utsträckning hos vuxna i olika inställningar1377-1383 men hos barn endast i begränsad utsträckning.600,1384-1389 Dexmedetomidin är medlem i samma klass av sedativa / anxiolytiska / analgetika som klonidin men skiljer sig från klonidin genom att dess affinitet för α2 jämfört med α1-receptorer är åttafaldigt större., I anestesi och intensivvård utvecklas detta medel för närvarande som ett IV-lugnande medel för procedursedering och som ett anestetiskt tillägg under operationen. Att utnyttja dexmedetomidins större selektivitet för α2-receptorer erbjuder en ny och intressant ny medicin för vårt farmakologiska armamentarium.
Dexmedetomidin utövar sina effekter på många organsystem via α-adrenoceptorer. Dessa sympatiska adrenoceptorer kategoriseras som antingen α1-och α2-receptorer, baserat på receptor selektivitet.,1390 de senare är vidare indelade i tre undertyper: A2A, A2B och A2C adrenoceptorer enligt ligandbindning. Α2-agonisterna som dexmedetomidin binder alla tre receptorsubtyperna, även om receptorsubtypbindningen kan variera med dosen av dexmedetomidin. Α2-adrenoceptorerna utlöser svar genom att aktivera g-proteiner. Den vanliga vägen för effektor-svaret på dexmedetomidin är sympatolys eller undertryckande av det sympatiska nervsystemet., Beroende på den specifika receptorn som aktiveras kan α2-agonister orsaka hypotension, bradykardi, sedering, analgesi, dämpning av skakningar och ett antal andra fysiologiska svar.
α2-adrenoceptorerna finns överallt i hela kroppen. I CNS ligger de främst i locus ceruleus, ryggmärgen och autonoma nerver. CNS-manifestationer av α2-agonister innefattar sedering och anxiolys, vilka båda medieras genom locus ceruleus. Sedering kan också förmedlas genom α2-agonist-hämning av de stigande norepinefrinvägarna., Smärtlindring förmedlas främst via ryggmärgen, även om det finns bevis för att supraspinal och perifera nerver kan bidra till denna effekt också. Kardiovaskulära manifestationer av α2-adrenoceptorer innefattar åtgärder på hjärtat och på perifer vaskulatur.1390 den primära effekten av α2-adrenoceptorer på hjärtat är en kronotrop effekt där hjärtfrekvensen saktar genom att blockera de cardioaccelerator nerverna såväl som genom att förstärka vagal aktivitet. Den α2-agonistiska verkan på de autonoma ganglierna innefattar minskande sympatiskt utflöde, vilket leder till hypotension och bradykardi., Åtgärder på den perifera vaskulaturen beror på dosen av dexmedetomidin: vasodilatation är resultatet av sympatolys, som uppträder vid låga doser, och vasokonstriktion är resultatet av direkt verkan på glatta muskler vid höga doser. I det perifera nervsystemet finns α2-adrenoceptorer vid både presynaptiska och postsynaptiska korsningar.1390 de presynaptiska och postsynaptiska effekterna av α2-agonister minskar noradrenalinfrisättningen och hämmar sympatisk aktivitet., Andra manifestationer av α2 adrenoceptorer inkluderar hämning av frossa samt främja diures, även om de mekanismer genom vilka dessa sker förblir svårfångade.1390,1391
den föredragna administreringsvägen för dexmedetomidin är IV-vägen, även om andra har studerats. Hos barn gav farmakokinetiken för en 10-minuters IV-infusion av dexmed-etomidin, 0, 33, 0, 66 eller 1 µg/kg,1389 en snabb omfördelning (α-fas) halveringstid på 9 minuter och en långsam (β-fas) elimineringsfas med en halveringstid på 2 timmar, liknande vuxna.,1378,1381,1383,1391-1393 det verkar inte finnas någon dosberoende kinetik hos barn. Dexmedetomidin är 93% proteinbundet till barn,1389,1391 bindning till albumin och α1-surt glykoprotein. Farmakokinetiken för dexmedetomidin har också studerats efter parenteral (IM), buckal och oral administrering.1394 Parenteral leverans gett liknande kinetik IV, buckal gav en 82% biotillgänglighet, och orogastric gav endast 16% biotillgänglighet. Data från vuxna indikerar begränsade effekter av njursvikt på kinetiken för dexmedetomidin.,1395 Dexmedetomidin metaboliseras i stor utsträckning i levern, med 40% metaboliseras av CYP450 2D6 isozyme.Efter metabolism till metyl-och glukuronidkonjugat elimineras 95% av dexmedetomidin via njurarna.1396 Det tycks inte finnas några bevis för att dexmedetomidin stör farmakokinetik av andra läkemedel som är substrat för CYP450 2D6 ämnesomsättning.1396
dexmedetomidin formuleras som en koncentrerad lösning i en 2 mL dos., Efter utspädning med normal saltlösning, lakterad Ringers lösning eller D5W till en lämplig koncentration kan dexmedetomidin levereras med sprutpump. Nuvarande doseringsrekommendationer för dexmedetomidin börjar med en laddningsdos följt av en infusion, 1386, 1387, 1389 även om vissa hoppar över laddningsdosen under generell anestesi och administrerar endast en konstant infusion. Den rekommenderade laddningsdosen är 1 µg/kg dexmedetomidin infunderat under 10 minuter, även om laddningsdoser mellan 0, 5 och 2, 5 µg/kg har rapporterats.,600,1386-1388,1397 syftet med att infusera laddningsdosen under 10 minuter (i motsats till en snabb IV bolus) är att dämpa svårighetsgraden av hypertoni som kan uppstå med bolusadministration. Efter avslutad laddningsdos ska dexmedetomidin infunderas vid 0, 5 till 1 µg/kg/timme.,600,1386–1388,1397 (Obs: dexmedetomidin är ingjutna i mikrogram per kilogram per timme, inte mikrogram per kg per minut)1203-1206,1214 I Usa, dexmedetomidin är godkänt endast för infusion upp till 24 timmar, även om data finns som visar att hemodynamisk stabilitet även efter infusioner av större varaktighet.1398
farmakodynamiska effekter av Dexmedetomidin har studerats noggrant hos vuxna, medan initiala publikationer hos barn var anekdotiska i form av fallrapporter.,1384-1387 mer nyligen har undersökningar hos barn beskrivit farmakokinetiken såväl som ett antal farmakodynamiska effekter i randomiserade, kontrollerade studier.600,1388,1389 jämfört med propofol för sedering under MRT ger dexmedetomidin tillräcklig sedering under skanningen men har en långsammare återhämtningsprofil.1398,1399 en av de stora fördelarna med dexmedetomidin jämfört med andra lugnande medel är dess respiratoriska effekter, som är minimala hos vuxna och barn.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 även om DEXMED-etomidin bluntar CO2-responskurvan, leder 1401 inte till extrem hypoxi eller hyperkapni. Faktum är att andningsfrekvens, CO2-spänning och syremättnad i allmänhet upprätthålls under dexmedetomidinsedering hos barn.600,1388,1389
däremot ger de kardiovaskulära effekterna av dexmedetomidin viss oro. Dexmedetomidin minskar hjärtfrekvensen på ett dosberoende sätt hos barn.1382,1383,1387,1389 denna effekt tillskrivs ett centralt medierat sympatiskt tillbakadragande, vilket resulterar i oreglerad kolinerg aktivitet., Bradykardi har rapporterats hos spädbarn som behandlats med dexmed-etomidin, med den långsammaste hjärtfrekvensen rapporterad hos ett spädbarn som också fått digoxin.1402 minskning av dosen av dexmedetomidin återställer hjärtfrekvensen till normala värden. Administrering av antikolinergika eller andra läkemedel för att öka hjärtfrekvensen under dexmedetomidininducerad bradykardi har vanligtvis inte krävts. Andra arytmier än bradykardi och sinusarytmi har inte rapporterats med dexmed-etomidin hos barn.,
Dexmedetomidin ökar det systoliska blodtrycket vid stora doser hos vuxna och minskar sedan det systoliska blodtrycket när dosen avtar; båda svaren uppträder på ett dosberoende sätt.1377,1380,1382,1383 hos barn har övergående blodtrycksstegringar inte rapporterats, även om dosberoende sänkningar av systoliskt blodtryck har rapporterats i stor utsträckning.1389 minskning av dosen av dexmedetomidin och administrering av en bolus av balanserad saltlösning återställer blodtrycket till normala värden hos barn; behovet av vasopressorer har inte rapporterats.,
kvantifiering av DEXMEDETOMIDINS Mac-sparsamma effekt har visat sig vara svår. Tre studier har uppskattat MAC av isofluran eller sevofluran hos vuxna vid två doser av dexmedetomidin; hög (0, 6-0, 7 ng/mL) och låg (0, 36-0, 3 ng/mL) dos.1383,1403,1404 den Mac-sparsamma effekten av högdos dexmedetomidin varierade från 17% till 50% och lågdos dexmedetomidin från 0% till 35%. Följaktligen är det svårt att förutsäga den exakta MAC-reducerande effekten av dexmedetomidin på sevofluran och isofluran hos vuxna. Liknande data hos barn har inte kommit fram.,
Dexmedetomidin ger en intressant kvalitet på sedering som tillåter upphetsning med mild stimulering.1389 bristen på andningsdepression skiljer detta lugnande medel från opioider, bensodiazepiner och andra sedativa. Det har studerats för sedering hos barn för ett antal olika ändamål, inklusive radiologiska förfaranden som Mr.600,1386-1388
Dexmedetomidin ger en blygsam grad av analgesi, vilket minskar behovet av men inte helt ersätter opioider och andra analgetika. Flera studier visade att det sparar opioidkrav under operationen.,1381,1391,1405
CNS-effekterna av DEXMEDETOMIDIN har behandlats på djur och delvis på människor.1406 data tyder på att dexmedetomidin minskar cerebralt blodflöde genom att direkt vasokonstricera den glatta muskulaturen i cerebrala blodkärl och indirekt via en neural väg effekt på kärlen. Hos människor minskar dexmedetomidin cerebralt blodflöde 30% som bestäms av positron emissionstomografi samt Doppler mätningar av den mellersta hjärnartären., Intressant, med hjälp av Doppler mätningar av cerebrala blodkärl hos vuxna frivilliga, bevarades både CO2-svaret och autoregulering av cerebralt blodflöde. När dexmedetomidin infunderades innan en inhalationsanestetik infördes, dämpade dexmedetomidin cerebral vasodilatation inducerad av inhalationsanestetiken.
interaktionen mellan dexmedetomidin och framkallade potentialer har studerats i endast begränsad mening hittills. Dexmedetomidin hämmar sensoriska framkallade potentialer, men för det mesta är potentialerna tillräckliga för utvärderingar.,1407 på samma sätt reduceras motor framkallade potentialer på ett dosberoende sätt under dexmedetomidinfusion men är mätbara ändå.1408 ytterligare studier krävs för att helt belysa effekterna av dexmedetomidin på framkallade potentialer hos barn.
Emergence delirium har visat sig vara en intressant sequela efter sevofluran och desflurananestesi hos barn.1409 ett antal läkemedel har visat sig dämpa incidensen av delirium efter anestesi inklusive dexmedetomidin.,1410 dexmedetomidin minskar förekomsten av agitation efter sevoflurananestesi: efter en infusion av dexmedetomidin (0,2 µg/kg/timme) återhämtning förlängdes inte1411 medan efter en enstaka dos av 0,5 µg/kg 5 minuter före operationens slut förlängdes uppkomsten.1412 ytterligare studier krävs för att bedöma kostnads-nyttoförhållandet för denna indikation.
interaktionen mellan dexmedetomidin och neuromuskulär blockad har studerats under balanserad anestesi med propofol och alfentanil.,1413 hos vuxna minskade dexmedetomidin twitch-svaret (T1) efter rokuronium 7%, även om detta inte ansågs vara kliniskt viktigt. Nuvarande bevis underbygger inte någon kliniskt signifikant interaktion mellan dexmedetomidin och neuromuskulär blockad.