Centrosome (Svenska)

centrosome är den viktigaste microtubule organisera center (MTOC) i de mänskliga cellerna, och har i stor utsträckning studerats ända sedan Theodor Boveri första namn och beskrivs det i 1888. Även om centrosom är en liten organell är den av stor betydelse för grundläggande cellulära funktioner. Beläget intill kärnan är centrosomens huvudsakliga roll att reglera den intracellulära organisationen av mikrotubuli., Under celldelning är centrosomen den viktigaste ansvariga organellen för korrekt bildning och orientering av den mitotiska spindeln, vilket säkerställer korrekt segregering av systerkromatider till var och en av dottercellerna (Nigg EA et al. (2011)).

i Cellatlasen har 548 gener (3% av alla proteinkodande mänskliga gener) visat sig koda proteiner som lokaliserar till centrosom eller centriolära satelliter. I bilder där det har varit möjligt att skilja centriolerna har proteiner blivit annoterade med platsen ”centrosome”., I bilder där centriolerna inte har upptäckts, men proteinet lokaliseras till mitten av mikrotubulerna, har proteiner annoterats med platsen ”centriolar satellite” (figur 1-2). Funktionell anrikning analys av centrosomproteomen visar anrikning av termer för biologiska processer relaterade till intracellulär organisation och transport, organisation av mikrotubuli, cellcykelprogression och celldelning.

Rab11fip5 – a-431
PCNT – U-251 MG
MKKS – U-2 OS

Figur 1. Exempel på proteiner lokaliserade till centrosom och centriolära satelliter., RAB11FIP5 är involverad i intracellulär transport och har tidigare inte visat sig lokalisera till centrosomer. Genom att använda oberoende antikroppar lokaliseras RAB11FIP5 till centriolära satelliter (detekteras i A-431 celler). PCNT är en väl karaktäriserad proteinkomponent i centrosomens filamentösa matris med viktiga roller i både mitos och meios (detekterad i U-251-celler). MKKS är ett centrosom-shuttlingprotein som lokaliserar till en rörliknande struktur runt centriolerna i pericentriolärmaterialet (PCM) och är viktigt för celldelning (detekterad i U-2 OS-celler)., Normalt, MKKS transfer mellan centrosome och cytosolen under cellcykeln men när muterade det inte går att lokalisera till centrosome, vilket leder till McKusick Kaufman syndrom, en sjukdom som yttrar sig med försämrad utveckling, särskilt i händer och fötter, samt hjärta och genital fel.

Figur 2., 3% av alla humana proteinkodande gener kodar proteiner lokaliserade till centrosom eller centriolära satelliter. Varje stapel är klickbar och ger ett sökresultat av proteiner som tillhör den valda kategorin.

centrosomets struktur

understrukturer

• Centriolar satellit: 171
• centrosom: 377

centrosom är en liten icke-membranbunden organell som upptar cirka 1-2 µm3 av den cytoplasmiska volymen (Doxsey s. (2001))., Den består av två fat formade centrioler, var och en består av nio mikrotubul trillingar, hålls samman i en vinkelrät vinkel genom sammankopplande fibrer. Centriolerna är omgivna av en amorf matris av proteiner, vanligen kallad pericentriolärmaterialet (PCM), som innehåller proteiner som är involverade i nukleering och förankring av mikrotubuli, liksom viktiga cellcykelregulatorer och andra signalmolekyler. Pericentrin (Figur 1), gamma-tubulin, ninein, centriolin och aurora kinaser är några exempel (Doxsey S&tidsperiod; (2001)).,Γ-tubulinproteinkomplexet är ett mycket konserverat komplex som bildar en öppen ringstruktur, runt 25 nm i diameter, och spelar en nyckelroll i kärnbildning av mikrotubuler. Som en nyckelregulator för mitos är centrosomens struktur och sammansättning mycket dynamisk och genomgår dramatiska organisatoriska förändringar under hela cellcykeln (Bornens m. (2002); ledning PT et al. (2015)).

centrosomerna, liksom den basala kroppen av cilia, är nära omgiven av cytoplasmiska granuler, känd som centriolar satelliter (Tollenaere MA et al., (2015); Prosser SL et al. (2020)). Centriolära satelliter färdas längs microtubules genom association med motorproteiner och är kända för att innehålla ett antal proteiner som också finns i centrosomer och cilia. Centriolära satelliter kan observeras i de flesta celltyper, men deras sammansättning, storlek, antal och plats varierar. Centriolära satelliter demontera vid inträde i mitos, bur återkommer efter avslutad cytokinesi.

ett urval av proteiner som är lämpliga som markörer för centrosome-och centriolärsatelliterna finns i Tabell 1., En lista över starkt uttryckta proteiner som lokaliseras till centrosomer och centriolära satelliter sammanfattas i Tabell 2.

tabell 1. Val av proteiner som är lämpliga som markörer för centrosom och centriolära satelliter.,v id=”02794f7097″>

MKKS McKusick-Kaufman syndrome Centrosome ODF2 Outer dense fiber of sperm tails 2 Centrosome CEP97 Centrosomal protein 97 Centriolar satellite
Cytosol KIF5B Kinesin family member 5B Centriolar satellite
Cytosol PIBF1 Progesterone immunomodulatory binding factor 1 Centriolar satellite

Table 2., Starkt uttryckt centrosom och centriolära satellitmarkörproteiner, i olika cellinjer., oncogene partner

14 CEP250 Centrosomal protein 250 13 CCDC14 Coiled-coil domain containing 14 12 MKKS McKusick-Kaufman syndrome 11 CEP350 Centrosomal protein 350 11

See the morphology of centrosomes in human induced stem cells in the Allen Cell Explorer.,

funktionen hos centrosomen

centrosomens huvudsakliga funktion är organisation av mikrotubuli i cellen, varigenom cellulär form, polaritet, proliferation, rörlighet och celldelning kontrolleras. Under S-fasen replikeras centrosomet på ett halvkonservativt sätt, vilket resulterar i bildandet av en dotter centriole bredvid var och en av föräldrarnas centrioler. När cellen närmar sig mitos, flyttar de två centrosomerna, som var och en innehåller en föräldracentriole och en mognande procentriole, till motsatta ändar av cellen., Samtidigt ökar mängden omgivande PCM-proteiner, vilket möjliggör kärnbildning av fler mikrotubuli. När kärnmembranet bryts ner kan mikrotubuli som härrör från var och en av centrosomerna interagera med kinetochores på de replikerade systerkromatiderna och bilda den karakteristiska mitotiska spindeln. Den invecklade spindelapparaten förmedlar separation av systerkromatider till motsatta ändar av cellen, och vid cytokinesi är var och en av dottercellerna försedd med en uppsättning kromosomer och en centrosom. Föräldra centriole, dvs, den äldre av de två i centriole-paret har också en central roll i bildandet av cilia och flagella. Dessutom har allt fler bevis tyder på en mer mångsidig funktion av centrosome, särskilt pekar på dess förmåga att samordna en myriad av cellulära funktioner genom att fungera som en kompakt nav där cytoplasmatiska proteiner som kan interagera med höga koncentrationer (Doxsey S&tidsperiod; (2001); Rieder CL et al. (2001)).,

Centriolära satelliter har länge ansetts vara fordon för proteinhandel till och från centrosome och cilia, vilket spelar en roll i dynamisk reglering av proteinsammansättning i dessa organeller (Tollenaere MA et al. (2015); Prosser SL et al. (2020)). Faktum är att flera proteiner som lokaliserar till centriolära satelliter har varit inblandade i centrosomreplikation, mognad och separation., Men i de senaste studierna har centriolära satelliter också uppstått som regulatorer av flera andra cellulära processer, såsom proteinnedbrytning och autofagi, varav några är oberoende av centrosomer och cilia. På samma sätt är centrosomer och cilia inte helt beroende av centriolära satelliter.,

som nyckelregulatorer för kromosomsegregering och cellcykelprogression, avvikelser i antal, storlek och morfologi av centrosom, och mutationer i gener som kodar för protein som lokaliserar till centrosomer, observeras vanligen i celler som genomgår tumorigenes, men också i vissa andra sjukdomar (Badano JL et al. (2005)).

Gene ontologi (GO)-baserad analys av gener som kodar för proteiner som lokaliserar till centrosomer eller centriolära satelliter visar anrikning av termer som beskriver funktioner som är väl i linje med befintlig litteratur., De mest berikade termerna för GO-domänens biologiska Process är relaterade till mitos och cytokinesi, cellcykelprogression, endocytos, organisation av microtubule cytoskeleton och organisation av organeller (figur 3a). Anrikning analys av GO-domänen Molekylär funktion avslöjar anrikning av termer som beskriver bindning till mikrotubuli och motorproteiner, samt motorisk aktivitet (figur 3b).

figur 3a. Gen ontologibaserad anrikningsanalys för centrosomproteomen som visar de signifikant berikade villkoren för GO-domänens biologiska Process., Varje stapel är klickbar och ger ett sökresultat av proteiner som tillhör den valda kategorin.

figur 3b. Gene ontologi-baserad anrikning analys för centrosome proteome visar signifikant berikade termer för GO domän Molekylär funktion. Varje stapel är klickbar och ger ett sökresultat av proteiner som tillhör den valda kategorin.

Centrosomproteiner med flera platser

cirka 78% (n=428) av centrosom-och centriolära satellitproteiner som detekteras i Cellatlasen lokaliseras också till andra cellulära fack (Figur 4)., Nätverksplanen visar att de vanligaste platserna som delas med centrosome-och centriolärsatelliterna är cytoplasman, kärnan och vesiklarna. Dubbla lokaliseringar med nukleoplasma och cytosol är överrepresenterade, medan dubbla lokaliseringar med Golgi-apparaten och nukleolerna är underrepresenterade.

Figur 4. Interaktivt nätverk plot av mikrotubulproteiner med flera lokaliseringar. Siffrorna i anslutningsnoderna visar de proteiner som är lokaliserade till centrosom och till en eller flera ytterligare platser., Endast anslutningsnoder som innehåller mer än ett protein och minst 0,5% proteiner i centrosomproteomen visas. Cirkelstorlekarna är relaterade till antalet proteiner. De cyanfärgade noderna visar kombinationer som är signifikant överrepresenterade, medan magenta färgade noder visar kombinationer som är signifikant underrepresenterade jämfört med sannolikheten att observera den kombinationen baserat på frekvensen för varje anteckning och ett hypergeometriskt test (p≤0,05). Observera att denna beräkning endast görs för proteiner med dubbla lokaliseringar., Varje nod är klickbar och resulterar i en lista över alla proteiner som finns i de anslutna organellerna.

Uttrycksnivåer av centrosomproteiner i vävnad

transkriptomanalys och klassificering av gener i vävnadsfördelningskategorier (figur 8) visar att centrosom och centriolära satellitproteiner inte är mer benägna att visa någon särskild typ av vävnadsfördelning jämfört med alla gener som presenteras i Cellatlasen.

Figur 5., Bar plot visar andelen gener i olika vävnadsfördelningskategorier för gener som kodar för proteiner som lokaliserar till centrosome eller centriolar satelliter, jämfört med alla gener i Cellatlasen. Asterisk markerar en statistiskt signifikant avvikelse (p≤0,05) i antalet gener i en kategori baserad på ett binomialt statistiskt test. Varje stapel är klickbar och ger ett sökresultat av proteiner som tillhör den valda kategorin.

relevanta länkar och publikationer

Bovery T. 1900. Zellen-Studien. Verlag von Gustav Fischer.