klinisk farmakologi
verkningsmekanism
ibandronats verkan på benvävnad är baserad på dess affinitet för hydroxiapatit, som ingår i mineralmatrisen av ben. Ibandronat hämmar osteoklastaktiviteten och minskar benresorptionen och omsättningen. Hos postmenopausala kvinnor minskar den förhöjda benomsättningen, vilket i genomsnitt leder till en nettovinst i benmassa.,
farmakodynamik
osteoporos kännetecknas av minskad benmassa och ökad frakturrisk, oftast vid ryggrad, höft och handled. Diagnosen kan bekräftas genom ett fynd av låg benmassa, bevis på fraktur på röntgen, en historia av osteoporotisk fraktur, eller höjdförlust eller kyfos indikerar vertebral fraktur. Medan osteoporos förekommer hos både män och kvinnor är det vanligast bland kvinnor efter klimakteriet. Hos friska människor är benbildning och resorption nära kopplade; gammalt ben resorberas och ersätts av nybildat ben., Vid postmenopausal osteoporos överstiger benresorptionen benbildning, vilket leder till benförlust och ökad risk för fraktur. Efter klimakteriet ökar risken för frakturer i ryggraden och höften; cirka 40% av 50-åriga kvinnor kommer att uppleva en osteoporosrelaterad fraktur under deras återstående livstid.,
BONIVA producerade biokemiska förändringar som indikerar dosberoende hämning av benresorption, inklusive minskning av biokemiska markörer för nedbrytning av benkollagen (såsom deoxipyridinolin och tvärbunden C-telopeptid av typ i-kollagen) i det dagliga dosintervallet 0, 25 mg till 5 mg och en gång i månaden doser från 100 mg till 150 mg hos postmenopausala kvinnor.
behandling med 2.,5 mg BONIVA dagligen resulterade i minskningar i biokemiska markörer för benomsättning, inklusive C-terminal telopeptid i urinen av typ i-kollagen (uctx) och osteokalcin i serum, till nivåer liknande dem hos premenopausala kvinnor. Förändringar i markörer för benbildning observerades senare än förändringar i resorptionsmarkörer, som förväntat, på grund av den kopplade karaktären av benresorption och bildning. Behandling med 2, 5 mg BONIVA dagligen minskade nivåerna av uCTX inom 1 månad efter påbörjad behandling och minskade nivåer av osteokalcin inom 3 månader., Benomsättningsmarkörer nådde ett nadir på cirka 64% under utgångsvärdet med 6 månaders behandling och förblev stabila med fortsatt behandling i upp till 3 år. Efter avbrytande av behandlingen sker en återgång till utgångsvärdet för förbehandling av förhöjd benresorption i samband med postmenopausal osteoporos.
i en 1-årig studie som jämförde oral dosering en gång i månaden jämfört med oral dosering en gång dagligen, var medianminskningen från utgångsvärdet för CTX-värden i serum-76% för patienter som behandlades med 150 mg en gång i månaden och -67% för patienter som behandlades med 2, 5 mg dagligen., I en 1-årig preventionsstudie som jämförde BONIVA 150 mg en gång i månaden med placebo, var medianen placebo-subtraherad minskning av sCTX-värdet-49, 8%.
farmakokinetik
Absorption
absorptionen av oralt ibandronat uppträder i övre mag-tarmkanalen. Plasmakoncentrationerna ökar på ett doslinjärt sätt upp till 50 mg oralt intag och ökar ickelinjärt över denna dos.
Efter oral dosering varierade tiden till maximala observerade plasmakoncentrationer av ibandronat från 0, 5 till 2 timmar (median 1 timme) hos fastande friska postmenopausala kvinnor., Den genomsnittliga orala biotillgängligheten på 2, 5 mg ibandronat var ca 0, 6% jämfört med intravenös dosering. Absorptionsgraden försämras av mat eller dryck (annat än vanligt vatten). Den orala biotillgängligheten för ibandronat reduceras med cirka 90% när BONIVA ges samtidigt med en standardfrukost jämfört med biotillgängligheten hos fastande försökspersoner. Det finns ingen meningsfull minskning av biotillgängligheten när ibandronat tas minst 60 minuter före en måltid., Både biotillgänglighet och effekt på bentäthet (BMD) reduceras emellertid när mat eller dryck tas mindre än 60 minuter efter en ibandronatdos.
Distribution
efter absorption binds ibandronat antingen snabbt till ben eller utsöndras i urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 L och den dos som avlägsnas från cirkulationen via benet uppskattas till 40% till 50% av den cirkulerande dosen. Proteinbindningen in vitro i humant serum var 99, 5% till 90.,9% över ett ibandronatkoncentrationsintervall på 2 till 10 ng / mL i en studie och cirka 85, 7% över ett koncentrationsintervall på 0, 5 till 10 ng/mL i en annan studie.
Metabolism
ibandronat genomgår inte levermetabolism och hämmar inte det hepatiska cytokrom P450-systemet. Ibandronat elimineras genom renal utsöndring. Baserat på en råttstudie verkar ibandronat sekretoriska vägen inte inkludera kända sura eller grundläggande transportsystem som är involverade i utsöndring av andra läkemedel. Det finns inga tecken på att ibandronat metaboliseras hos människor.,
Elimination
den del av ibandronat som inte avlägsnas från cirkulationen via benabsorptionen elimineras oförändrad av njurarna (cirka 50% till 60% av den absorberade dosen). Unabsorberat ibandronat elimineras oförändrat i avföring.
plasmautsöndringen av ibandronat är multifasisk. Njurclearance och distribution till ben står för en snabb och tidig minskning av plasmakoncentrationerna och nådde 10% av Cmax inom 3 eller 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering., Detta följs av en långsammare clearance fas som ibandronat omfördelar tillbaka i blodet från Ben. Den observerade skenbara terminala halveringstiden för ibandronat är i allmänhet beroende av den studerade dosen och av analyskänsligheten. Den observerade skenbara terminala halveringstiden för 150 mg ibandronattabletten vid oral administrering till friska postmenopausala kvinnor varierar från 37 till 157 timmar.
total clearance av ibandronat är låg, med medelvärden i intervallet 84 till 160 mL / min., Njurclearance (ca 60 mL/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50% till 60% av total clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan de uppenbara totala och renala clearance återspeglar sannolikt benupptaget av läkemedlet.
specifika populationer
Pediatrik
ibandronats farmakokinetik har inte studerats hos patienter yngre än 18 år.,
geriatrisk eftersom ibandronat inte är känt att metaboliseras, förväntas den enda skillnaden i ibandronat elimination för geriatriska patienter jämfört med yngre patienter relatera till progressiva åldersrelaterade förändringar i njurfunktionen.
kön
ibandronats biotillgänglighet och farmakokinetik är likartade hos både män och kvinnor.
ras
farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte studerats.,
nedsatt njurfunktion
njurclearance av ibandronat hos patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion är linjärt relaterat till kreatininclearance (CLcr).
efter en engångsdos på 0, 5 mg ibandronat genom intravenös administrering hade patienter med CLcr 40 till 70 mL/min 55% högre exponering (AUC) än den exponering som observerades hos patienter med CLcr större än 90 mL/min. Patienter med CLcr mindre än 30 mL / min hade mer än en tvåfaldig ökning av exponeringen jämfört med exponeringen för friska försökspersoner (se dosering och administrering).,
nedsatt leverfunktion
inga studier har utförts för att bedöma ibandronats farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion eftersom ibandronat inte metaboliseras i human lever.
Läkemedelsinteraktionsstudier
produkter som innehåller kalcium och andra multivalenta katjoner (såsom aluminium, magnesium, järn), inklusive mjölk, mat och antacida, kommer sannolikt att störa absorptionen av ibandronat, vilket överensstämmer med resultaten i djurstudier.,
H2-blockerare
en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga visade att 75 mg ranitidin (25 mg injicerat intravenöst 90 och 15 minuter före och 30 minuter efter administrering av ibandronat) ökade den orala biotillgängligheten av 10 mg ibandronat med cirka 20%. Denna grad av ökning anses inte vara kliniskt relevant.
Djurfarmakologi
djurstudier har visat att ibandronat är en hämmare av osteoklastmedierad benresorption., I Schenk-analysen på växande råttor hämmade ibandronat benresorption och ökad benvolym, baserat på histologisk undersökning av tibiala metafyser. Det fanns inga tecken på försämrad mineralisering vid den högsta dosen av 5 mg / kg / dag (subkutant), vilket är 1000 gånger den lägsta antiresorptiva dosen av 0.005 mg/kg/dag i denna modell, och 5000 gånger den optimala antiresorptiva dosen av 0.001 mg/kg/dag i åldern ovariektomiserad råtta. Detta indikerar att BONIVA administrerat i terapeutiska doser sannolikt inte inducerar osteomalaki.,
långvarig daglig eller månatlig intermittent administrering av ibandronat till ovariektomiserade råttor eller apor var associerad med undertryckande av benomsättningen och ökning av benmassan. Hos både råttor och apor ökade bentätheten hos kotorna, den trabekulära densiteten och den biomekaniska styrkan dosberoende vid doser upp till 15 gånger den rekommenderade orala dosen för människa på 2, 5 mg eller kumulativa månatliga doser upp till 8 gånger (råtta) eller 6 gånger (apa) den rekommenderade orala dosen 150 mg en gång i månaden, baserat på kroppsyta (mg/m2) eller område under kurvan (AUC) jämförelse., Hos apor bibehöll ibandronat den positiva korrelationen mellan benmassa och styrka vid ulna och lårbenshalsen. Nytt ben bildat i närvaro av ibandronat hade normal histologisk struktur och visade inte mineraliseringsfel.,
kliniska studier
behandling av postmenopausal osteoporos
daglig dosering
BONIVAS effekt och säkerhet visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell studie (Behandlingsstudie) på 2946 kvinnor i åldern 55 till 80 år, vilka i genomsnitt var 21 år efter klimakteriet, som hade BMD 2 till 5 SD i ländryggen under premenopausala medelvärdet (T-poäng) hos minst en Kota , som var och som hade 1 till 4 vanliga vertebrala frakturer. BONIVA utvärderades vid orala doser på 2, 5 mg dagligen och 20 mg intermittent., Den viktigaste resultatmätningen var förekomsten av nya radiografiskt diagnostiserade ryggradsfrakturer efter 3 års behandling. Diagnosen av en incident vertebral fraktur baserades på både kvalitativ diagnos av radiologen och kvantitativt morfometriskt kriterium. Det morfometriska kriteriet krävde dubbel förekomst av 2 händelser: ett relativt höjdförhållande eller relativ höjdreduktion i en vertebral kropp på minst 20%, tillsammans med minst en 4 mm absolut minskning av höjden. Alla kvinnor fick 400 internationella enheter vitamin D och 500 mg kalciumtillskott per dag.,
effekt på Frakturincidensen
BONIVA 2, 5 mg dagligen minskade signifikant incidensen av ny vertebral (primär effektmått) och av nya och förvärrade vertebrala frakturer. Under den 3-åriga studien var risken för kotfraktur 9, 6% hos de placebobehandlade kvinnorna och 4, 7% hos de kvinnor som behandlades med BONIVA 2, 5 mg (p<0, 001) (se Tabell 3).,
tabell 3 Effekt av BONIVA på incidensen av kotfrakturer i den 3-åriga Benskörhetsbehandlingsstudien*
bentäthet (BMD)
BONIVA ökade signifikant BMD i ländryggen och höften jämfört med behandling med placebo. I den 3-åriga behandlingsstudien för osteoporos gav BONIVA 2, 5 mg dagligen en ökning av BMD i ländryggen som var progressiv under 3 års behandling och statistiskt signifikant jämfört med placebo vid 6 månader och vid alla senare tidpunkter. BMD i ländryggen ökade med 6,4% efter 3 års behandling med 2.,5 mg BONIVA dagligen jämfört med 1, 4% i placebogruppen. Tabell 4 visar den signifikanta ökningen av BMD i ländryggen, höft -, lårbenshalsen och trochanter jämfört med placebo.
tabell 4 Genomsnittlig procentuell förändring av BMD från Baseline till Endpoint hos patienter behandlade dagligen med BONIVA 2, 5 mg eller Placebo i den 3-åriga Benskörhetsbehandlingsstudien*
Benhistologi
effekterna av BONIVA 2, 5 mg dagligen på benhistologi utvärderades i iliac crest biopsier från 16 kvinnor efter 22 månaders behandling och 20 kvinnor efter 34 månaders behandling.,
den histologiska analysen av benbiopsier visade ben av normal kvalitet och ingen indikation på osteomalaci eller en mineraliseringsfel.
dosering en gång i månaden
effekten och säkerheten av BONIVA en gång i månaden visades i en randomiserad, dubbelblind, multinationell, noninferiority-studie på 1602 kvinnor i åldern 54 till 81 år, som i genomsnitt var 18 år efter klimakteriet och hade BMD T-poäng i ländryggen L2-L4 under-2, 5 SD vid baslinjen., Det huvudsakliga utfallsmåttet var jämförelsen av den procentuella förändringen från utgångsvärdet i BMD i ländryggen efter 1 års behandling med ibandronat en gång i månaden (100 mg, 150 mg) till dagligt ibandronat (2, 5 mg). Alla patienter fick 400 internationella enheter vitamin D och 500 mg kalciumtillskott per dag.
förebyggande av postmenopausal osteoporos
daglig dosering
BONIVA 2: s säkerhet och effekt.,5 mg dagligen för att förebygga postmenopausal osteoporos visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 2-årig studie (Prevention Study) på 653 postmenopausala kvinnor utan osteoporos vid studiens början. Kvinnor var i åldern 41 till 82 år, var i genomsnitt 8,5 år efter klimakteriet, och hade ländryggen BMD T-poäng större än -2,5. Kvinnor stratifierades efter tid efter menopaus (1 till 3 år, mer än 3 år) och BMD i ländryggen vid studiens början (T-poäng: högre än -1, -1 till -2,5). I studien jämfördes dagliga BONIVA vid tre dosnivåer (0, 5 mg,1, 0 mg, 2.,5 mg) med placebo. Alla kvinnor fick 500 mg extra kalcium per dag.
det primära effektmåttet var förändringen i BMD i ländryggen efter 2 års behandling. BONIVA2, 5 mg dagligen resulterade i en genomsnittlig ökning av BMD i ländryggen på 3, 1% jämfört med placebo efter 2 års behandling. Ökningar av BMD sågs vid 6 månader och vid alla senare tidpunkter. Oavsett tiden efter menopaus eller graden av befintlig benförlust, resulterade behandling med BONIVA i ett högre BMD-svar i ländryggen jämfört med placebo i alla fyra baslinjelagren .,
jämfört med placebo ökade behandling med BONIVA 2, 5 mg dagligen BMD i den totala höften med 1, 8%, lårbenshalsen med 2, 0% och trochanter med 2, 1%.
dosering en gång i månaden
säkerheten och effekten av BONIVA 150 mg en gång i månaden för att förebygga postmenopausal osteoporos visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 1-årsstudie (månadsvis förebyggande studie) på 160 postmenopausala kvinnor med låg benmassa vid studiens början (t-poäng på -1 till-2, 5). Kvinnor i åldern 46 till 60 år var i genomsnitt 5,4 år efter klimakteriet., Alla kvinnor fick 400 internationella enheter av vitamin D och 500 mg kalciumtillskott dagligen.
det primära effektmåttet var den relativa förändringen av BMD i ländryggen efter 1 års behandling. BONIVA 150 mg en gång i månaden resulterade i en genomsnittlig ökning av BMD i ländryggen på 4,12% (95% konfidensintervall 2, 96 – 5, 28) jämfört med placebo efter 1 års behandling (p<0, 0001), baserat på en 3, 73% respektive-0, 39% genomsnittlig förändring av BMD från baseline i behandlingsgrupperna 150 mg BONIVA en gång i månaden respektive placebo., BMD vid andra skelettställen ökade också i förhållande till utgångsvärdena.