CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Amlodipinkomponenten i Azor hämmar transmembraninflödet av kalciumjoner till den glatta muskulaturen och hjärtmuskeln, och olmesartan medoxomilkomponenten i Azor blockerar angiotensin II: s vasokonstriktiva effekter.
amlodipin
experimentella data tyder på att amlodipin binder till både dihydropyridin-och icke-hydropyridinbindningsställen. Kontraktila processer av hjärtmuskeln och vaskulär glatt muskulatur är beroende av förflyttning av extracellulära kalciumjoner in i dessa celler genom specifika jonkanaler., Amlodipin hämmar kalciumjoninflödet över cellmembran selektivt, med en större effekt på vaskulära glatta muskelceller än på hjärtmuskelceller. Negativa inotropa effekter kan detekteras in vitro men sådana effekter har inte observerats hos intakta djur vid terapeutiska doser. Serumkalciumkoncentrationen påverkas inte av amlodipin. Inom det fysiologiska pH-området är amlodipin en joniserad förening (PKA=8.,6), och dess kinetiska interaktion med kalciumkanalreceptorn kännetecknas av en gradvis grad av association och dissociation med receptorbindningsstället, vilket resulterar i en gradvis insättande effekt.
amlodipin är en perifer arteriell vasodilator som verkar direkt på vaskulär glatt muskulatur för att orsaka en minskning av perifert vaskulärt motstånd och sänkning av blodtrycket.
Olmesartan medoxomil
Angiotensin II bildas från angiotensin I i en reaktion som katalyseras av angiotensinomvandlande enzym (ACE, kininas II)., Angiotensin II är renin-angiotensinsystemets främsta pressor, med effekter som inkluderar vasokonstriktion, stimulering av syntes och frisättning av aldosteron, hjärtstimulering och renal reabsorption av natrium. Olmesartan blockerar de vasokonstriktiva effekterna av angiotensin II genom att selektivt blockera bindningen av angiotensin II till AT1-receptorn i vaskulär glatt muskulatur. Dess verkan är därför oberoende av vägarna för angiotensin II-syntes.,
en AT2-receptor finns också i många vävnader, men denna receptor är inte känd för att vara associerad med kardiovaskulär homeostas. Olmesartan har mer än 12 500 gånger större affinitet för AT1-receptorn än för AT2-receptorn.
blockad av renin-angiotensinsystemet med ACE-hämmare, som hämmar biosyntesen av angiotensin II från angiotensin I, är en mekanism för många läkemedel som används för att behandla högt blodtryck. ACE-hämmare hämmar också nedbrytningen av bradykinin, en reaktion som också katalyseras av ACE., Eftersom olmesartan inte hämmar ACE (kininas II) påverkar det inte svaret på bradykinin. Huruvida denna skillnad har klinisk relevans är ännu inte känd.
blockad av angiotensin II-receptorn hämmar den negativa regulatoriska återkopplingen av angiotensin II på reninsekretion, men den resulterande ökade plasmareninaktiviteten och cirkulerande angiotensin II-nivåer övervinner inte effekten av olmesartan på blodtrycket.,
farmakodynamik
amlodipin
efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni, producerar amlodipin vasodilation vilket resulterar i en minskning av blodtrycket i liggande och stående position. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av någon signifikant förändring av hjärtfrekvensen eller katekolaminnivåerna i plasma vid kronisk dosering.
vid kronisk oral administrering en gång dagligen bibehålls antihypertensiv effekt i minst 24 timmar. Plasmakoncentrationer korrelerar med effekt hos både unga och äldre patienter., Således hade individer med måttlig hypertoni (diastoliskt tryck 105-114 mmHg) ett 50% större svar än patienter med mild hypertoni (diastoliskt tryck 90-104 mmHg). Normotensiva försökspersoner upplevde ingen kliniskt signifikant förändring av blodtrycket (+1/ – 2 mmHg).,
hos hypertoniker med normal njurfunktion resulterade terapeutiska doser av amlodipin i minskad renal vaskulär resistens och en ökning av glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde utan förändring av filtreringsfraktion eller proteinuri.,
i likhet med andra kalciumantagonister har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen i vila och under träning (eller pacing) hos patienter med normal ventrikulär funktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtminutvolym utan signifikant påverkan på dP / dt eller på slutdiastoliskt vänsterkammartryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte associerats med en negativ inotrop effekt vid administrering i det terapeutiska dosintervallet till intakta djur och människor, även vid samtidig administrering med betablockerare till människa., Liknande fynd har emellertid observerats hos normaler eller välkompenserade patienter med hjärtsvikt med medel som har signifikanta negativa inotropa effekter.
amlodipin förändrar inte sinoatriell nodalfunktion eller atrioventrikulär överledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på elektrokardiografiska parametrar.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomildoser på 2.,5 mg till 40 mg hämmar pressor effekterna av angiotensin i infusion. Varaktigheten av den hämmande effekten var relaterad till DOS, med doser av olmesartan medoxomil >40 mg som gav> 90% hämning vid 24 timmar.
plasmakoncentrationer av angiotensin I och angiotensin II och plasmakoncentrationer av renin (pra) ökar efter enkel och upprepad administrering av olmesartan medoxomil till friska försökspersoner och hypertoniker., Upprepad administrering av upp till 80 mg olmesartan medoxomil hade minimal påverkan på aldosteronnivåerna och ingen effekt på serumkalium.farmakokinetiken för amlodipin och olmesartan medoxomil från Azor motsvarar farmakokinetiken för amlodipin och olmesartan medoxomil vid separat administrering. Biotillgängligheten för båda komponenterna är långt under 100%, men ingen komponent påverkas av mat., Den effektiva halveringstiden för amlodipin (45±11 timmar) och olmesartan (7±1 timmar) resulterar i en 2 – till 3 – faldig ackumulering av amlodipin och försumbar ackumulering av olmesartan med dosering en gång dagligen.
amlodipin
efter peroral administrering av terapeutiska doser av amlodipin ger absorptionen maximala plasmakoncentrationer mellan 6 och 12 timmar. Den absoluta biotillgängligheten uppskattas till mellan 64% och 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil bioaktiveras snabbt och fullständigt genom esterhydrolys till olmesartan under absorption från mag-tarmkanalen. Den absoluta biotillgängligheten för olmesartan medoxomil är cirka 26%. Efter oral administrering uppnås den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) av olmesartan efter 1 till 2 timmar. Mat påverkar inte biotillgängligheten av olmesartan medoxomil.,
Distribution
amlodipin
ex vivo studier har visat att cirka 93% av det cirkulerande läkemedlet är bundet till plasmaproteiner hos hypertoniker. Plasmanivåerna av amlodipin vid Steady-state uppnås efter 7-8 dagar efter daglig dosering.
Olmesartan medoxomil
distributionsvolymen av olmesartan är cirka 17 L. Olmesartan är starkt bundet till plasmaproteiner (99%) och tränger inte in i röda blodkroppar. Proteinbindningen är konstant vid plasmakoncentrationer av olmesartan långt över det intervall som uppnås med rekommenderade doser.,
hos råttor korsade olmesartan blod-hjärnbarriären dåligt, om alls. Olmesartan passerade placentabarriären hos råttor och distribuerades till fostret. Olmesartan delades ut till mjölk på låga nivåer hos råtta.
Metabolism och utsöndring
amlodipin
amlodipin omvandlas i stor utsträckning (cirka 90%) till inaktiva metaboliter via levermetabolism. Eliminationen från plasma är bifasisk med en terminal halveringstid på 30-50 timmar. Tio procent av modersubstansen och 60% av metaboliterna utsöndras i urinen.,
Olmesartan medoxomil
efter en snabb och fullständig omvandling av olmesartan medoxomil till olmesartan under absorption sker praktiskt taget ingen ytterligare metabolism avolmesartan. Totalt plasmaclearance av olmesartan är 1,3 L/timme, med ett renalt clearance på0, 6 L / timme.cirka 35% till 50% av den absorberade dosen återvinns i urinen medan resten elimineras i avföring via gallan.
Olmesartan verkar elimineras bifasiskt med en terminal halveringstid på cirka 13 timmar., Olmesartan uppvisar linjär farmakokinetik efter perorala engångsdoser på upp till 320 mg och multipla perorala doser på upp till 80 mg. Steady state-nivåerna av olmesartan uppnås inom 3-5 dagar och ingen ackumulering av plasma sker vid dosering en gång dagligen.
geriatrisk
de farmakokinetiska egenskaperna hos Azor hos äldre är likartade med egenskaperna hos de enskilda komponenterna.
amlodipin
äldre patienter har minskat clearance av amlodipin med en resulterande ökning av AUC på cirka 40% till 60%, och en lägre initialdos kan krävas.,olmesartan medoxomil
farmakokinetiken för olmesartan medoxomil studerades hos äldre (≥65 år). Totalt sett var de maximala plasmakoncentrationerna av olmesartan likartade hos unga vuxna och äldre. Aucss, τ var 33% högre hos äldre patienter, vilket motsvarar en cirka 30% reduktion av CLR.
pediatrisk
amlodipin
sextio-två hypertonipatienter i åldern 6 till 17 år fick doser amlodipin mellan 1, 25 mg och 20 mg., Viktjusterat clearance och distributionsvolym var jämförbara med värden hos vuxna.
Olmesartan medoxomil
farmakokinetiken för olmesartan medoxomil har inte undersökts hos patienter < 18 år.
kön
Populationsfarmakokinetisk analys visade att kvinnliga patienter hade cirka 15% mindre clearance av olmesartan än manliga patienter. Kön hade ingen effekt på clearance av amlodipin.,
Olmesartan medoxomil
mindre skillnader observerades i farmakokinetiken för olmesartan medoxomil hos kvinnor jämfört med män. AUC och Cmax var 10% till 15% högre hos kvinnor än hos män.
njurinsufficiens
amlodipin
farmakokinetiken för amlodipin påverkas inte signifikant av nedsatt njurfunktion. Patienter med njursvikt kan därför få den vanliga startdosen.
Olmesartan medoxomil
hos patienter med nedsatt njurfunktion var serumkoncentrationerna av olmesartan förhöjda jämfört med patienter med normal njurfunktion., Efter upprepad dosering tredubblades AUC ungefär hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <20 mL/min). Farmakokinetiken för olmesartan medoxomil hos patienter som genomgår hemodialys har inte studerats. Ingen initial dosjustering rekommenderas för patienter med måttligt till markerat nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <40 mL/min).,
leverinsufficiens
amlodipin
patienter med leverinsufficiens har minskat clearance av amlodipin med en resulterande ökning av AUC på cirka 40% till 60%.
Olmesartan medoxomil
ökningar av AUC0-och Cmax observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med dem i matchade kontroller, med en ökning av AUC på ca 60%.
hjärtsvikt
amlodipin
patienter med hjärtsvikt har minskat clearance av amlodipin med en resulterande ökning av AUC på cirka 40% till 60%.,
läkemedelsinteraktion
Gallsyrabindande medel Kolesevelam.
Samtidig administrering av 40 mg olmesartan medoxomil och 3750 mg colesevelam hydroklorid i friska frivilliga resulterade i en minskning med 28% av Cmax och 39% minskning av AUC för olmesartan. Mindre effekter, 4% respektive 15% minskning av Cmax respektive AUC, observerades när olmesartan medoxomil administrerades 4 timmar före kolesevelamhydroklorid .,
kliniska studier
Azor
en 8-veckors multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallell grupp factorial studie på patienter med mild till svår hypertoni genomfördes för att avgöra om behandling med Azor var associerad med kliniskt signifikant sänkning av blodtrycket jämfört med respektive monoterapier., Studien randomiserade 1940 patienter lika med en av följande 12 behandlingsarmar: placebo, monoterapibehandling med amlodipin 5 mg eller 10 mg, monoterapibehandling med olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg eller 40 mg, eller kombinationsbehandling med amlodipin/ olmesartan medoxomil vid doser på 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg och 10/40 mg. Patienterna avbröt sin tidigare antihypertensiva behandling. Det genomsnittliga baslinjeblodtrycket i studiepopulationen var 164 / 102 mmHg. Av den totala kohorten behandlades 970 patienter med kombinationen som initial behandling.,
behandling med Azor resulterade i statistiskt signifikant större sänkning av diastoliskt och systoliskt blodtryck jämfört med respektive monoterapikomponenter.
Följande tabell visar resultat för genomsnittlig sänkning av sittande systoliskt och diastoliskt blodtryck efter 8 veckors behandling med Azor. Den placebokorrigerade sänkningen av blodtrycket från baseline var gradvis större med ökningar av dosen av både amlodipin och Olmesartan medoxomilkomponenter i Azor.
sänkning av sittande systoliskt / diastoliskt blodtryck (mmHg): kombinationsbehandling vs, Monoterapikomponenter (dubbelblind behandlingsperiod)
den antihypertensiva effekten av Azor var likartad hos patienter med och utan tidigare antihypertensiv medicinering, hos patienter med och utan diabetes, hos patienter ≥65 år och<65 år och hos kvinnor och män. Det finns begränsade data för patienter ≥75 år.
Azor var effektivt vid behandling av svarta patienter (vanligtvis en låg-reninpopulation), och blodtryckssänkningen hos svarta patienter närmade sig den som observerades för icke-svarta patienter., Denna effekt hos svarta patienter har setts med ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare och betablockerare.
den blodtryckssänkande effekten kvarstod under hela 24-timmarsperioden med Azor en gång dagligen, med dal-till-topp-förhållanden för systoliskt och diastoliskt svar mellan 71% och 82%.
Efter avslutad 8-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad studie gick 1684 patienter in i en 44-veckors öppen förlängning och fick kombinationsbehandling med amlodipin 5 mg Plus olmesartan medoxomil 40 mg., Under den öppna förlängningen titrerades patienter vars blodtryck inte kontrollerades tillräckligt (dvs. uppnådde inte ett blodtrycksmål på <140/90 mmHg, eller <130/80 mmHg för patienter med diabetes) på amlodipin/olmesartan medoxomil 5/40 mg till amlodipin /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Patienter vars blodtryck fortfarande inte kontrollerades tillräckligt erbjöds ytterligare hydroklortiazid 12, 5 mg och därefter 25 mg efter behov för att uppnå tillräckligt blodtrycksmål.,
det finns inga studier av Azor som visar minskningar av kardiovaskulär risk hos patienter med högt blodtryck, men minst ett farmakologiskt liknande läkemedel har visat sådana fördelar.
amlodipin
den antihypertensiva effekten av amlodipin har visats i totalt 15 dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade studier på 800 patienter med amlodipin och 538 patienter med placebo., En gång dagligen gav en statistiskt signifikant placebokorrigerad minskning av blodtrycket i ryggläge och stående efter 24 timmar efter dosen, i genomsnitt cirka 12 / 6 mmHg i stående position och 13 / 7 mmHg i liggande läge hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Upprätthållande av blodtryckseffekten under doseringsintervallet 24 timmar observerades, med liten skillnad i maximal effekt och dal effekt.olmesartan medoxomil
de antihypertensiva effekterna av olmesartan medoxomil har visats i sju placebokontrollerade studier vid doser från 2.,5 mg till 80 mg i 6 till 12 veckor, vilka var och en uppvisar statistiskt signifikanta sänkningar av topp-och dal blodtryck. Totalt 2693 patienter (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) med essentiell hypertoni har studerats. Den blodtryckssänkande effekten bibehölls under hela 24-timmarsperioden med olmesartan medoxomil en gång dagligen, med dal-till-topp-förhållanden för systoliskt och diastoliskt svar mellan 60% och 80%.