patienter med metastaserande melanom till hjärnan har ansetts ha en extremt dålig prognos med en kort median total överlevnad, och i en stor majoritet av fallen, dödsfall som observerats beror på sjukdomsprogression i hjärnan. Sampson m. fl., visade att hjärnmetastas var ansvarig för död hos 94,5% av patienterna i sin retrospektiva analys av patienter med melanom hjärnmetastas . Även om vår databas inte har detaljerad information om neurologiska symptom vid tidpunkten för döden, tror vi att de flesta av våra patienter har dött av hjärnmetastas, liknande de historiska data. I vår studie rapporterar vi en längre överlevnad hos patienter med hjärnmetastas i en tid präglad av nya checkpoint-hämmare och BRAF-inhibitorbaserade riktade terapier., Medianen för total överlevnad bland alla 79 analyserade patienter var längre än 1 år. Specifikt, bland dem som behandlades med anti-PD-1 antikropp, var medianöverlevnaden nästan 3 år.
det mesta av den tillgängliga litteraturen om överlevnad av melanompatienter med hjärnmetastas publicerades före 2011, då BRAF-inhibitorbaserade terapier och checkpoint-hämmare blev tillgängliga som standardterapier för avancerat melanom., Före 2011 behandlades de flesta patienter med stereotaktisk strålkirurgi för metastaserande lesioner, hel hjärnstrålning och / eller cytotoxisk kemoterapi med eller utan cytokiner, såsom interferon-alfa och interleukin-2. Som våra data visar behandlades en stor majoritet av patienterna som diagnostiserades med hjärnmetastas sedan 2011 med BRAF (och/eller MEK)-riktade kinashämmare och/eller checkpoint-hämmare. Därför är den långvariga övergripande överlevnaden hos patienterna i vår analys sannolikt på grund av den kliniska nyttan av dessa nya riktade och/eller immunoterapeutiska läkemedel., Specifikt hade patienter som också behandlades med anti-PD-1 antikroppsterapi signifikant längre överlevnad jämfört med dem som inte hade det. Eftersom de flesta patienter som diagnostiserats med hjärnmetastas på eller efter 2013, när anti-PD-1-antikroppar godkändes av FDA, fick antingen nivolumab eller pembrolizumab, är den längre överlevnadstiden sannolikt på grund av anti-PD-1-antikroppens anticanceraktivitet snarare än förspänt patientval för behandlingen, även vid inställning av hjärnmetastas.,
man kan undra om förändringen i mönstret för terapeutisk modalitet än checkpoint-hämmare och BRAF-inhibitorbaserade riktade terapier bidrog till patienternas längre överlevnad under de senaste åren. Davies och kollegor visade att det inte fanns någon signifikant skillnad i medianöverlevnadsdurationen mellan melanompatienter med hjärnmetastas som diagnostiserats före 1996 och de som diagnostiserats mellan 1996 och 2004 ., Även om en stereotaktisk strålkirurgi sannolikt användes oftare under den senare tidsperioden, var det ingen signifikant överlevnadsförbättring hos de övergripande patienterna. I sin studie var medianöverlevnadstiden för patienter som ursprungligen behandlades med stereotaktisk strålkirurgi 7, 69 månader, medan medianöverlevnaden var 15, 4 månader efter stereotaktisk strålkirurgi i vår studie., Därför tror vi att utvecklingen i mönstret av terapeutisk modalitet för hjärnmetastas har en minimal inverkan på den totala överlevnaden hos denna patientpopulation tills tillgången på checkpoint-hämmare och riktade terapidroger.
våra resultat visade ett förbättrat resultat i denna patientpopulation jämfört med en nyligen genomförd metaanalys utförd av Spagnolo et al.,, som analyserade 22 kliniska studier (inklusive 8 fas I-II-studier och 14 ”real world” utvidgade åtkomstprogramstudier), som inkluderade 2153 melanompatienter med hjärnmetastas i en tid präglad av MAP-kinashämmare och checkpoint-hämmare . I sin analys var medianöverlevnaden för alla analyserade patienter 7,9 månader och 7,7 månader för fas I-II-studierna respektive ”verkliga” studier., Även om författarna hade för avsikt att rapportera överlevnaden i en” verklig ” situation, representerar deras resultat inte nödvändigtvis alla patienter med hjärnmetastas eftersom deras resultat är baserade på patienter som kunde anmäla sig till de kliniska studierna, oavsett om de är utökade åtkomstprogramstudier. Det är troligt att endast en delmängd av patienter med hjärnmetastas skulle uppfylla behörighetskriterierna för varje studie., Dessutom mättes den totala överlevnadsdurationen i analysen från tidpunkten för initieringen av den nya systemiska terapin, inte från tidpunkten för initial hjärnmetastas. därför inkluderades inte patienter med hjärnmetastas som endast behandlades med lokal terapi, såsom kraniotomi, stereotaktisk radiokirurgi eller hel hjärnstrålning, utan den nya systemiska terapin, i analysen. Slutligen behandlades de flesta patienterna med riktade terapier och / eller ipilimumab, och endast 18 av 2153 patienter i sin analys fick anti-PD-1 antikroppsterapi., Eftersom anti-PD-1-antikroppsterapier har visat sig vara överlägsen ipilimumab, är deras fynd sannolikt inte att representera det sanna kliniska resultatet i den nuvarande eran, där anti-PD-1-antikroppsterapi har ersatt ipilimumab ensam som första linjens standardbehandling hos patienter med avancerat melanom.
våra resultat tyder på att riktade och checkpoint-hämmare läkemedel har meningsfull klinisk fördel hos patienter med hjärnmetastaser., Detta fenomen observerades initialt i fas II-studier av ipilimumab och BRAF-hämmare, där signifikant regression av aktiva metastatiska hjärnskador inträffade efter behandling med dessa läkemedel . På senare tid har ett antal prospektiva fas II kliniska studier visat att dessa nya läkemedel har signifikant klinisk aktivitet hos melanompatienter med aktiv hjärnmetastas . Svarsfrekvensen för en kombination av nivolumab och ipilimumab var 42-55% i två av studierna och en kombination av dabrafenib och trametininb hade en objektiv svarsfrekvens på 58%., Tyvärr kunde ett kliniskt svar på en specifik behandling inte utvärderas på lämpligt sätt i vår studie eftersom de flesta patienter behandlades med en multimodalitetsbehandling, såsom en lokal hjärnterapi (kraniotomi, stereotaktisk strålkirurgi och/eller hel hjärnstrålning) administrerad antingen samtidigt med eller kort följt av en systemisk terapi. Vi tror att vårt behandlingsmönster hos patienter med aktiv hjärnmetastas är typiskt för de flesta onkologiska metoder i samhället, inklusive patienter som behandlas utanför en klinisk studie.,
våra resultat tyder på att den totala överlevnaden är särskilt dålig hos patienter med cerebellär metastasering eller hos patienter med samtidig adrenal metastasering. Den kortare överlevnadstiden för patienter med cerebellär inblandning i vår analys överensstämmer med tidigare rapporterade data . Vår upptäckt av dålig prognos hos dem med samtidig hjärna och binjuremetastas är intressant och har inte tidigare rapporterats. På grund av det lilla antalet patienter med detta resultat förtjänar det dock bekräftelse i en separat kohort av patienter., På samma sätt kan våra resultat av ingen signifikant prognostisk inverkan av närvaron av leptomeningeal involvering bero på att ett litet antal sådana patienter inkluderas i vår analys.
vår studie är den första som visar effekterna av nya riktade läkemedel och immunotherapies på den totala överlevnaden hos patienter med hjärnmetastas. Specifikt är vår studie den första som visar en signifikant förbättrad överlevnad hos patienter som får anti-PD-1-terapi efter utvecklingen av hjärnmetastas., Det är särskilt intressant att medianöverlevnadstiden var nästan 3 år hos de patienter som behandlades med anti-PD-1 antikroppsterapi. Även om vår studie inkluderade ett relativt litet antal patienter vid ett tertiärt hänvisningscenter, är våra resultat mycket uppmuntrande och visar en förändrad naturhistoria av melanom hjärnmetastas, vilket förtjänar bekräftelse i ytterligare, större kohorter av melanompatienter.